Interstitielle Lungenerkrankungen mit Schwerpunkt Idiopathische Lungenfibrose

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1 Interstitielle Lungenerkrankungen mit Schwerpunkt Idiopathische Lungenfibrose Viele gute Therapieansätze, aber wenige starke Empfehlungen für die Praxis Kolloquium Pneumologie auf dem See Luzern Peter Bonzel - Krefeld

2 Diffuse Lungenparenchymerkrankungen (DPLD) DPLD bekannter Ätiologie (z.b. Medikamente, EAA, Kollagenosen) Idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP) Granulomatöse DPLDs (z.b. Sarkoidose) Andere Formen der DPLD (z.b. eosinophile Pneumonie, LAM, HX etc.) ATS/ERS Consensus Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonia 2002 Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF/UIP) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) Andere IIP als idiopathische pulmonale Fibrose Respiratorische Bronchiolitis/interstitielle Lungenkrankheit (RBILD) Kryptogene organisierende Pneumonle (COP) Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) Chronisch fibrosierend Tabakrauchassoziert Akut/subakut 2013

3 UIP UIP Muster Fibroblastäre Foci 2002 noch Goldstandard

4 Cellular NSIP

5 Fibrotic NSIP

6 Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) Erhaltene Architektur, variable Fibrose und Zellreichtum Wenige fibroblastic foci Homogenes Muster Gleichmässige Verteilung

7 Desquamative Interstitial Pneumonia Intraalveoläre Rauchermakrophagen Keine fibroblastic foci Uniformes Muster Diffuse Verteilung

8 UIP NSIP DIP COP BOOP

9 HRCT Confident CT diagnosis of IPF with consistent clinical features Atypical clinical or CT features for IPF TBBx or BAL? Features diagnostic of another DPLD e.g. HX If non-diagnostic Suspected other DPLD TBBx, BAL or other relevant test Surgical lung biopsy UIP NSIP RB DIP DAD OP LIP non-iip confirmed

10 Sarkoidose

11 Exogen-allergische Alveolitis

12 Histiocytosis X

13 Lymphangioleiomyomatose (LAM)

14 IPF

15 CT-Charakteristika Charakteristika der IPF Muster Retikulär (intralobulär) 96% Honigwaben 24-90% Septallinien (Kerley B) 15% Milchglas 80-90% Verteilung Peripher u. subpleural betont 94% Dorsal und basal betont 0-60%

16 DIP

17 NSIP

18 Klinische Befunde bei IPF Alter: 66 Jahre (40-70), 2 Drittel > 60 Jahre Belastungsdyspnoe > 6 Monate 95% Husten 90% Knisterrasseln 90% Trommelschlegelfinger 60-70% Gewichtsverlust, Unwohlsein 30-50% Müdigkeit Fieber selten

19 Rolle der BAL bei IPF BAL kann Hinweise auf andere spezifische Diagnosen liefern: Malignom, Infektion, eosinophile Pneumonie, Histiocytosis X, Alveolarproteinose BAL-Neutrophilie +/- Eosinoph. (in 90% bei IPF) spricht für Lungenfibrose (UIP-Muster): IPF, Kollagenose, Asbestose Alleinige und deutliche Lymphozytose (>30%) ist ungewöhnlich, DD: Sarkoidose, EAA, BOOP, NSIP, LIP

20 Chirurgische Lungenbiopsie bei V. a. IPF Indiziert bei: Patienten < 50 Jahre Patienten mit untypischem HR-CT- oder BAL- Befund geringem Op-Risiko

21 Chirurgische Lungenbiopsie -Diskordante Muster in den chirurgischen Lungenbiopsaten aus verschiedenen Lungensegmenten -Diskordante UIP: Muster UIP + fibrotische NSIP -Keine Biopsie aus Gebieten mit nur Honigwaben -Bei Patienten mit schweren Lungenfunktionseinschränkungen können die Risiken der Lungenbiopsie die Vorteile der gesicherten IPF Diagnose überwiegen

22 Prognostische Faktoren

23 Radiology vs Histology in IPF and NSIP 3 I NSIP UIP 2 1 HRCT 1 = CT & path UIP 2 = CT NSIP or I; path UIP 3 = CT NSIP or I; path NSIP

24 CT: NSIP? Histo: UIP

25 Überleben für f r UIP vs NSIP / Andere ILD NSIP 80 Alive (%) Alive (%) Others NSIP 20 UIP 20 UIP Years Years Daniil ZD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160: Bjoraker JA, et al. Am J Respir Crit Care Med.1998;157:

26 FVC change at 6-months (Flaherty 2003) 10% increase in FVC 10% decrease in FVC

27 Stepwise UIP/IPF Progression Recurrent clinical episodes of deterioration Respiratory function/symptoms Acute Exacerbation Years

28 UIP: PROGRESSION DER FIBROSE IM CT Früh: Retikulär Lead Time Bias? Mittelschwer: Subpleural Honeycombing Spät: Ausgeprägt Honeycombing

29 Honeycomb Lung

30 Therapieprinzipien Lungenfibrosen Lungenfibrosen bekannter Ätiologie: auslösendes Agens vermeiden (Beispiel EAA, Medikamente (MTX, Amiodaron), anorganische Stäube) Prävention der irreversiblem Organfibrose durch regelmäßige Kontrollen (Beispiel Sarkoidose) Idiopathische interstitielle Pneumonien: antiinflammatorisch (etabliert, wenig effektiv bei IPF/UIP) antifibrotisch

31 Idiopathische Lungenfibrose: Gibt es eine starke Therapieempfehlung? INT005-SlideKit

32 Standard Therapy of IPF 2002 Antiinflammatory Approach

33 Pathogenesis of IPF Old Concept Cellular Inflammation (Alveolitis/DIP) New Concept Epithelial-Fibroblast Pathway (Fibroblastic foci) Fibroblast Proliferation ± Interstitial Inflammation Fibrosis (Collagen) Fibrosis (Collagen)

34 IPF- Standardtherapie Kombinationstherapie aus Corticosteroid + Azathioprin oder Cyclophosphamid Corticosteroid (Prednison) 0,5mg/kg/die 4 Wochen 0,25mg/kg/die 8 Wochen 0,125mg/kg/die Erhaltungsdosis Azathioprin 2-3 mg/kg/die, maximal 150mg/die oder Cyclophosphamid 2mg/kg/die, maximal 150mg/die Beginn mit 50mg, wöch. Steigerung um 25mg (ATS/ERS Statement on IPF; AJRCCM 2000)

35 N Engl J Med 2005;353:

36 IFIGENIA: Study design R Prednisone (0.5 mg/kg 10 mg/day) + azathioprine (2 mg/kg) plus N-acetylcysteine 1800 mg/day plus placebo Prednisone (0.5 mg/kg 10 mg/day) + azathioprine (2 mg/kg) 0 Months 12

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38 Pathogenesis of IPF: Oxidative Stress Lung cell injury Inflammation ANTIOXIDANT GSH depletion OXIDANTS Excess of Oxidants Oxidative stress FIBROSIS

39 PANTHER Studie (USA) 1. Arm: GCS + AZA + ACC 2. Arm: ACC Mono + Plazebo 3. Arm: Plazebo alleine Abbruch von Arm 1 wegen: -erhöhter Mortalität -gehäufter Hospitalisationen -ausbleibendem Effekt auf Lungenfunktionswerte Andere Arme laufen weiter

40 IFN-γ: GIPF-007 Study (INSPIRE trial) Randomized, double-blind, blind, placebo-controlled controlled Multi-national at approx. 70 sites (North America & Europe) 800 patients enrolled by May 2006 Primary endpoint survival Randomized to IFN-γ 1b 200 µg tiw versus placebo»2:1 randomization Targeting patients with FVC 55% and DLCO 35% Study duration 2 years after enrollment of 600 pat. Stopped after 2 nd interim analysis on 5 Mar 2007 because of lack of efficacy

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42 Progression der Lungenfibrose Schädigung Alveoläre Epithelzellen Epithel-Mesenchym-Transformation durch Zytokine und oxidativen Stress Fibroblasten Kollagen

43 Pirfenidone Trial, Study Design (Azuma et al, AJRCCM 2005) Randomized, double-blind, blind, placebo-controlled controlled 25 sites in Japan 107 patients randomized Primary endpoint: change from baseline in desaturation during a 6 min exercise test Randomized to pirfenidone 600mg tid versus placebo for 12 months»2:1 randomization Data at 6 and 9 months could be evaluated 27 of 107 pats. were not able to complete the 6- min-test at 6 months

44 Current Pirfenidone Study (CAPACITY 1 and 2 Trials) Sponsor Sponsor Intermune Randomized, double-blind, blind, placebo-controlled controlled Phase 3, multi-national at approx. 55 sites (North America & Europe) > 500 patients will be enrolled Primary endpoint: change in FVC at week 60 Randomized to pirfenidone 2400 mg per day or placebo (Capacity 1) Targeting patients with FVC 50% and DLCO 35%, diagnosis of IPF within 4 years Results expected Nov 2008

45 Signifikanter Behandlungseffekt nach 72 Wochen für f die Abnahme der FVC für f r Pirfenidon (Esbriet ) Mittlere Änderung zum Ausgangswert (in % vom FVC-Sollwert) Pirfenidon 2403 mg/die (n=345) Die gepoolte Analyse der Daten aus Studie 004 und 006 zeigte einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt, der ab Woche 12 sichtbar wurde und bis Woche 72 anhielt Placebo (n=347) * Wochen Die Abnahme der FVC (in % vom Sollwert) über die Zeit in der gepooltne Analyse der Studien 004 und 006 Exploratorische Analyse Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Lancet. 2011;377: Zugelassen im Frühjahr 2011 für die milde bis moderate IPF InterMune Proprietary DE/ESB/ /

46 Empfehlungen für f r die Therapie der IPF Kortikosteroid Mono: Stark negativ Interferon-y1b: Stark negativ Bosentan: Stark negativ AZA+GCS+ACC: Stark negativ OAK: Stark negativ Invasive Beatmung: Schwach negativ ACC Monotherapie: Schwach negativ Pirfenidon: Schwach positiv Pulmonale Rehabilitation Schwach positiv Lungentransplantation Stark positiv Sauerstofftherapie Stark positiv

47 Differentialtherapie der interstitiellen Pneumonien Indikation Medik. Therapiedauer IPF immer? Pirfenidon Unbegrenzt BOOP (PDN/AZA/NAC) fast immer Prednison 1 Jahr Relaps 10-15% NSIP fast immer? Prednison? (AZA/CYC) RBILD relativ Prednison 1-2 Jahre? (Nikotinstop) DIP immer Prednison lebenslang? (Nikotinstop) (+ AZA/CYC?) AIP immer Prednison pulse? (+ Cycloph. Pulse)

48 Vielen Dank