ECCO update was hat klinische Relevanz?

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1 ECCO update was hat klinische Relevanz? CED compact 2012 Magdeburg März 2012 Bernd Bokemeyer,

2 Allgemeine CED- Probleme

3 P274: Close monitoring of CRP and fecal calprotectin levels to predict relapse in Crohn s disease patients. A sub-analysis of the STORI study 2012 Bei 113 CD-Patienten mit IFX seit über 1 Jahr und einer Remission ohne Steroide seit > 6 Monaten wurde in der STORI Studie IFX abgesetzt. 51 (45%) hatten einen Relapse innerhalb von 10 Monaten CRP (3,9 vs. 2,8 mg/l) und Calprotectin (151 vs. 52 µg/g) waren bei den Relapsern höher Nach dem Absetzen von Infliximab sind erhöhte CRP/Calprotectin Werte mit einem erhöhten Relapse-Risiko verbunden! De Suray N, Lous E, Lille, France

4 Mo Sa1300: Calprotectin bei CED: DD, Verlauf, Prognose, Mucosal Healing Calprotectin korreliert gut mit entzündlicher Aktivität bei CU und MC. Eventuell korreliert der Colon-Befall etwas besser als der Ileum-Befall (Lewis, Gastroenterology 05/2011). Mo1975-Jensen, Dänemark: 83 Pat. mit MC-Verdacht wurden mit Ileo-Koloskopie und Kapsel-Endoskopie untersucht. Bei 40 MC-Patienten waren die Calprotectin Werte deutlich erhöht (normal < 50 mg/kg): 13x Dünndarm- (1221 mg/kg) 16x Colon- (1186 mg/kg) und 11x Ileo-Coecal-Befall (1019 mg/kg). Calprotectin ist gleich sensitiv bei Colon und Dünndarm-Befall! Sa1300-De Vos, Belgien: 53 aktive UC-Patienten wurden mit Infliximab behandelt. Remissionen in 58%. Calprotectin sank von 1767 mg/kg auf 72,5 mg/kg. Klinischer Mayo Score und Calprotectin zeigten eine sehr gute Korrelation mit endoskopischer Remission ( mucosal Healing ) Calprotectin ist im Kommen! DDW, 2011

5 P341: A trial with mercaptopurine following azathioprine intolerance is a safe treatment strategy for the majority of patients with IBD 2012 Retrospektive Studie mit 137 Azathioprinintoleranten IBD-Patienten Alle erhielten nach Aza 6- Mercaptopurin (Puri-Nethol ) 58 % der Aza-intoleranten CED-Patienten vertrugen 6-Mercaptopurin! Rhatigan E, Edinburgh, UK

6 Biocrohn Registry 2012 Patient s and Disease s Characteristics at Baseline Group 1 (anti TNF biologics) Group 2 (early disease) Patients year monitoring 37.4 % 35.3 % male 41,7 % 44,9 % Age (years) Disease duration (y) Remission (HBI < 5) 59.2 % 75.6 % in paid work 63 % 65 % depressed 34.3 % 30.3 % currently smoking 31.3 % 32.7 % Surgery (bowel resection) 33,3 % 13,1 % Bokemeyer, ECCO 2012

7 Biocrohn Registry: Therapieoptionen bei early Disease CD-Patienten (n: 459) im Verlauf , ,3 59, , ,3 Glukortikoide Azathioprin TNF-alpha AK ,7 23,6 28,3 28,9 27,1 25,6 Budesonid 5-ASA ,6 5,9 3,7 2,3 Basisvisite 6 Monate 12 Monate 18 Monate 24 Monate Bokemeyer, ECCO 2012

8 2012 Biocrohn Registry: Anteil der Therapie bei bestehender leitliniengerechter Indikation mit Immunsuppressiva/TNF-alpha bei komplexem Verlauf in der early disease CD-Gruppe (n: 459) Bokemeyer, ECCO 2012

9 P406: A European Crohn s and ulcerative colitis patient life IMPACT survey 2012 Umfrage der EFCCA bei 4990 CED-Patienten in 27 Ländern 52% gebrauchten Steroide im letzten Jahr Müdigkeit auch in Remission in 83%! 26% der IBD-Patienten waren über 25 Tage AU! 64 % benötigten vor der Diagnosenstellung der Erkrankung eine Notfallbehandlung! Die hohe Rate von Notfalleingriffen dokumentiert die Notwendigkeit der frühen Anbindung an CED-Zentren! Wilson B; Leuven, Belgien

10 Variables Ulcerative colitis (UC, n = 519) Crohn's disease (CD, n = 511) Total cohort (N = 1,032) Statistic * Significance (p) Patients characteristics proportion of males n (%) 253 (48.7) 191 (37.4) 441 (42.9) chi².001 age (years) M (SD) 45.0 (14.9) 40.3 (13.1) 42.7 (14.2) t <.001 Anamnesis (proportion of patients with ) disease duration (years) M (SD) 9.0 (8.0) 11.0 (9.0) 10.1 (8.5) t <.001 tobacco smoking n (%) 64 (12.5) 209 (41.4) 275 (26.9) chi² <.001 at least one bowel resection n (%) 19 (3.7) 171 (33.5) 190 (18.4) chi² <.010 Disease Activity Activity Scores CAI > 4 n (%) 140 (27.1) CDAI 150 n (%) 231(45.2) CDAI 300 n (%) 56 (11.0) Medication aminosalicylates n (%) 363 (69.9) 238 (46.6) 603 (58.4) chi² <.001 budesonide n (%) 17 (3.3) 117 (22.9) 134 (13.0) chi² <.001 corticosteroids n (%) 84 (16.2) 117 (22.9) 201 (19.5) chi².008 topical medication n (%) 153 (29.5) 21 (4.1) 174 (16.9) chi² <.001 immunosuppressants n (%) 133 (25.6) 241 (47.2) 375 (36.3) chi² <.001 TNF-alpha n (%) 13 (2.5) 42 (8.2) 55 (5.3) chi² <.001 Psychosocial impairments (proportions of patients with ) fair or poor subjective n (%) 73 (14.3) 114 (22.8) general Gastroenterologische health Gemeinschaftspraxis 187 (18.1) chi².001 Bokemeyer, JCC 2012, in press

11 Prozent Prozent IMET und SF-36 bei CED-Patienten 1 basale Aktivitäten des täglichen Lebens 14,40% 2 Ehe 17,10% 3 Sexualität 21,10% 4 familiäre und häusliche Verpflichtungen 21,70% 5 Erledigungen außerhalb des Hauses 22,80% 6 tägliche Aufgaben und Verpflichtungen 27,10% 7 soziale Aktivitäten 27,90% 8 Erholung und Freizeit 28,80% 9 Ernährung 33,40% Remission akut/chron. aktiv SF-36: Vitalität psych. Wohlbefinden Remission akut/chron. Aktiv Conrad, Bokemeyer: Abstract DGVS 2008

12 CED-Register: psychologische Belastungen CED-Register in Deutschland (n=1.032) als Querschnittsuntersuchung Bokemeyer, JCC 2012, in press

13 Mittlere Änderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36) unter Certolizumab RAPID 1 Körperliche Funktionsfähigkeit 100 Psychisches Wohlbefinden Emotionale Rollenfunktion Körperliche Rollenfunktion Körperliche Schmerzen Soziale Funktionsfähigkeit Vitalität Allgemeine Gesundheitswahrnehmung A/G Populations Normwerte Baseline Woche 12 Woche 100 Mit freundlicher Genehmigung: Spydergram Vibeke Strand MD, FACP, FACR. Patienten, die die Studien abgeschlossen haben (200mg CZP), Mittelwerte (LOCF) Strand et al., Poster-Präsentation 975, ACR 2008

14 Colitis ulcerosa

15 Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing Bokemeyer, JCC 2012 in press

16 P : Budesonid-MMX zur Induktion einer Remission bei Colitis ulcerosa * Ergebnisse eher enttäuschend! Therapieziel in der Remission bleibt: off-steroids Sandborn, USA; Travis, UK; 2011

17 P13+835: Infliximab, Azathioprin oder IFX+AZA bei moderater-schwerer Colitis ulcerosa (UC Success Trial) Randomisierte, Placebokontrollierte Studie über 16 Wochen bei 231 TNF-naïven CU- Patienten, die nicht auf Steroide ansprachen (Aza naïv oder 3 Monate abgesetzt). AZA Non- Responder konnten in Woche 8 IFX erhalten. Primärer Endpunkt: steroidfreie Remission bei Woche 16 (Mayo Score 2). Woche 16: Klinische Remission IFX+AZA 40% (P<0,05 zu AZA und IFX), IFX 22% und AZA 24%. IFX+AZA ist effektiver als IFX oder AZA alleine bei der Induktion einer steroidfreien Remission bei Colitis ulcerosa! Panaccione R, Canada, 2011

18 874t+7: Adalimumab zur Induktion einer Remission bei Colitis ulcerosa mit mässiggradiger schwerer Aktivität (2010) (Ultra 1) * ADA160/80 war in der klinischen Remissions- Einleitung bei mäßiggradiger-schwerer CU effektiv. Reinisch W, Austria; Gut 2011

19 % Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150) ACCENT I - Klinische Remission in Woche 54 Responder zu Woche 2 50% P < % P = ,4% 30% 28,3% 20% 13,6% 10% 0% Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg Infliximab 10mg/kg N = Gastroenterologische 110 Gemeinschaftspraxis N = 113 N = 112

20 P230: Adalimumab in active ulcerative colitis: A real life observational study CU-Patienten wurden in einer real life Beobachtung mit Adalimumab behandelt. 79% erhielten vorher Infliximab. 30% benötigten im Verlauf eine Dosiserhöhung von Adalimumab. Die real life CU-Remissionsrate unter Adalimumab steigt kontinuierlich an (40% nach einem Jahr)! Grund: Eskalierung der Ada-Dosis? Armuzzi A, Rome, Italy

21 Morbus Crohn

22 Darmschädigung Fortschreiten der Darmschädigung bei anhaltender Entzündungsaktivität bei M. Crohn Darstellung d. Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei einem fiktiven Patienten mit M. Crohn Striktur Fisteln / Abszesse Operation Striktur Entzündungsaktivität (CDAI, CDEIS, CRP) Krankheitsbeginn Diagnose Frühe Erkrankungsphase Präklinisch klinisch Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(6):

23 Einfluss von Immunsuppressiva: Endpunkt - Operation Cosnes et al., Gut 2005; 54:237

24 P243: Subgroup analysis of the placebo-controlled CHARM trial: Increased remission rates for adatreated patients with early Crohn s disease 2012 Die Remissionsraten nach 1 Jahr waren bei kürzerem Krankheitsverlauf höher! Schreiber, S; Kiel, Germany

25 P291: IFX vs. Ada in CD in daily clinical practice. A prospective single center experience 2012 Kein signifikanter Unterschied in der Response-Rate für IFX und ADA Bossa, F; Florence, Italy

26 P342: Adalimumab prevents postoperative CD recurrence (POCER study) 2012 Post Operative Crohn s Endoscopic Recurrence (POCER) study mit high-risk CD-Patienten (high risk=smoker, perforating disease, 2 operations) unter Azathioprin oder Adalimumab, wenn Aza intolerant. Zwischenanalyse bei 6 Mon. 28/45 (62%) unter Aza und 15/16 (94%) endoskopisch in Remission (Rutgeerts i0-i1) (p=0,024). In high-risk CD-Patienten ist Adalimumab einer Therapie mit Azathioprin überlegen. De Cruz, P, Melbourne, Australia

27 Biologika im Überblick HUMIRA Enbrel Remicade Cimzia Simponi Orencia Mabthera RoActemra Adalimumab Etanercept Infliximab Certolizumab Golimumab Abatacept Rituximab Tocilizumab Firma Pfizer MSD MSD Struktur Molekül Vollhumaner Monoklonaler Antikörper Vollhumanes Fusionsprotein Chimärer Monoklonaler Antikörper Humanisiertes PEGyliertes Fab- Fragment Vollhumaner Monoklonaler Antikörper Vollhumanes Fusionsprotein Chimärer Monoklonaler Antikörper Humanisierter Monoklonaler Antikörper Target TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α T Zelle B Zelle IL-6R Dosierung 40 mg a2w 50 mg 1/W or 25 mg 2/W Bolus: 3mg in Woche 0,2, mg/kg alle 6-8 Wochen Bolus: 400mg in Woche 0,2,4 200 mg a2w 50 mg Monatlich Bolus: wks 0,2,4 10mg/kg Monatlich 1000mg a2w Insfusionen erfolgen bei Bedarf 8mg/kg Monatlich Darreichung SC (FeSpr, PEN) SC (FeSpr, Pen) 120 min Infusion SC (FeSpr) SC (FeSpr, Pen) 30 min Infusion min Infusion 60 min Infusion Zulassung 09/ / /1999 (CD) 10/ / / / /2009

28 Therapiealgorithmus für die rheumatoide Arthritis Wollenhaupt, J; Z Rheumatol 2012

29 JAKinase Inhibitors for IBD JAKinase-Hemmer: CU-Remission (%) Remission (%) Placebo JAK Hemmer 0,5 mg BID JAK Hemmer 3 mg BID JAk Hemmer 10 mg BID JAK Hemmer 15 mb BID Oraler JAKinasen Inhibitor Tofaticinib (Pfizer) mit guten Phase 2 Ergebnissen bei CU und (MC) (DDW 2011) (allerdings auch schwere SAEs in Verum-Gruppe): Jetzt folgen Phase 2b bei MC und Phase 3 bei CU! Sandborn WJ, DDW 2011 Abstract 594 and 745

30 Problembereiche

31 P256: Outcome after discontinuation of infliximab in IBD in clinical Remision CD- und 97 UC-Patienten unter IFX. IFX wurde abgesetzt bei 53 (24%) CD- und 28 (30%) UC- Pat. in steroidfreier Remission unter Aza Komedikation von 87% (CD), bzw. 86% (UC). Keine speziellen Marker für Relapse. Nur längerer CD- Verlauf als Risiko! Guter Response bei Re- Treatment mit IFX: erneutes Ansprechen von 96% (CD) und 71% (UC) Hohe Relapse Raten nach Absetzen von IFX (Sonic out Strategie) Molazahi A, Copenhagen, Denmark

32 2012 P340: Has the risk of developing colorectal cancer in patients with ulcerative colitis been overstated? A meta-analysis Metaanalyse von 67 Studien mit UC- Patienten. Kumulative Inzidenz: 18,8/1000 Patienten Overall incidence 1,67/1000 py Extensive colitis: 3,7/1000 py Inzidenz in Decaden: 1,01/1000 py (1. Decade) 3,75/1000 py (2. Decade) 5,85/1000 py (3. Decade) Die CRC-Inzidenz scheint in den letzten Jahrzehnten abzunehmen. Therapieeffekt? Castano-Milla C, Madrid, Spain

33 ECCO UC-Guideline 2011/2012: Surveillance-Colonoscopy bei PSC immer jährlich Kontroll-Koloskopie 6-8 Jahre nach Symptomen Individuelles Risiko-Profil: Ausdehnung, Ausprägung der Entzündung, Pseudopolypen, KRK-Vorgeschichte Überwachungs-Koloskopie alle 1-2 Jahre (high-risk) oder alle 3-4 Jahre (low risk) ab 8. Erkrankungsjahr Chromoendoskopie (mit Methylenblau oder Indigocarmin) oder als 2. Option Biopsien!

34 ECCO: UC-Surveillance 6-8 Jahre nach ersten Symptomen: Kontroll-Koloskopie ab dem 8. Erkrankungsjahr: Überwachungs-Koloskopie Risikofaktoren: Ausdehnung, endoskopische/histologische Aktivität, Pseudopolypen, PSC, familiäres KRK-Risiko high-risk: alle 1-2 Jahre (bei PSC jährlich ab Diagnosenstellung!) low-risk: alle 3-4 Jahre Läsionen mit Dysplasie flat Dysplasia Raised Lesions with Dysplasia (RLD) (endoskopisch nicht sichtbar) (endoskopisch in) high-grade low-grade adenoma-like non-adenoma-like (DALM) Kolektomie individuell Polypektomie Kolektomie

35 ECCO update 2012 B. Bokemeyer Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis

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