Das Harnblasenkarzinom

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1 -Epidemiologie Das Harnblasenkarzinom M. D. Sachs -Ätiologische Faktoren -Klinik -Prognostische Faktoren -Diagnostik (Marker, Zytologie, Zystoskopie, Fluoreszenz, Radiologie) Klinik für Urologie, Charité Campus Mitte, Berlin -Stadienabhängige Therapie Epidemiologie Inzidenz /Jahr (Deutschland) 7. häufigster Tumor insgesamt 2. Häufigster urologischer Tumor männl. : weibl. = 3 : 1 Ätiologische Faktoren Rauchen Bilharziose Aromatische Amine (Gummi-Industrie) Naphthylamine (Textilfärberei) Benzidine (Farbstoffindustrie) Phenacetin, Arsen, Cyclophosphamid 90 % Urothelkarzinome Pathologie Klinisches Verhalten Cis Ta T1 T2a T2b T3 T4 Urothel Basalmembran Lamina propria % sind primär superfizell - Rezidivhäufigkeit ca. 75% Muskel (oberflächlich/tief) Fettgewebe - in ca. 20% Tumorprogression (Muskelinvasion oder Metastasierung)

2 Prognostische Faktoren T-Stadium, Cis, Multifokalität, Differenzierungsgrad, molekulare Marker (p53, Rb, CD44, etc.) EORTC Risk Tables 3-Jahresrate Rezidivierung Progression Ta 50% <10% T1 >70% >30% gut diff % <10% schlecht diff. 80% >50% Lamm et al 2000 Aus: Sylvester et al, Eur Urol 2006;49: Leitsymptom Schmerzlose Makrohämaturie (akut, rezidivierend, anamnestisch) absolute Indikation zur Zystoskopie Diagnostik - Urinzytologie - Neue Urintests / -marker -Radiologie -Zystoskopie - Fluoreszenszystoskopie (ALA) - Optische Kohärenztomographie (OCT) URINZYTOLOGIE Standard zur Detektion und Nachsorge Diagnostik morphologischer Abnormalitäten: Form, Größe, Chromatintextur, prominente Nucloeli Mitoseformationen Kern-Plasma-Relation Sensitivität 20%-80% Spezifität 90% NMP22 (Nukleäres Matrix-Protein 22) -Nukleäre Matrix = Netzwerk aus RNA und Protein, Teil der Zellstruktur und Ort der Gen- Expressionsregulation -Test erkennt ein Protein aus diesem Netzwerk, das an der Chromosomenaufteilung während der Zellteilung beteiligt ist Sensitivität: 72% Spezifität: 73%

3 BTA (Blasen-Tumor-Antigen) Test Während der Zellvermehrung produziert der Tumor Enzyme, die die basale Schicht des Urothels spalten. Dadurch werden Abbauprodukte dieser Schicht (=Blasentumor-Antigene) in den Urin freigesetzt und können dort gemessen werden. Sensitivität: 28-70% Spezifität: 82-96% Zusammenfassung Tm-Marker: Sensitivität 60-90%, Spezifität ca. 70 % Kein Test hat derzeit eine ausreichende Sensitivität und Spezifität, um die Zystoskopie zu ersetzen Ausblick: Kombination mehrerer Tumormarker Radiologische Diagnostik Zystoskopie CT Kamerakopf Licht Quelle (Xenon) Blase Zystoskop Sono Ausscheidungsurogramm, AUG Farb- CCD Kamera

4 ALA-FLUORESZENZZYSTOSKOPIE Intravesikale Instillation einer 3% ALA-Lösung (50ml) 2-3 Stunden vor Zystoskopie oder TURB Anstieg von Protoporphyrin IX (PPIX) vorzugsweise in neoplastischen Zellen. Anregung mit blauem Licht (max. 400 nm) erzeugt rote PPIX-Fluoreszenz (max. 635 nm) Sensitivität: 97 %, Spezifität: 67 % ALA-Fluoreszenzzystoskopie Kleiner oberflächlicher Tumor Kamerakopf Licht Quelle (Xenon) Filter für blaues oder weißes Licht Fußpedal Blase Blaulichtfilter Zystoskop Farb- CCD Kamera Kleiner papillärer Tumor (TaG1) Blasentumor mit kleinen Satelliten- Tumoren

5 Blasentumor mit kleinen Satelliten- Tumoren Carcinoma in situ (Cis) Carcinoma in situ (Cis) ERGEBNISSE Charité (5Jahre) Weißlicht Fluoreszenz p-wert n= Median follow-up (Monate) Median time to first recurrence (Monate) Rezidive gesamt (u-test) n=82 n= Bei Nachresektion Nach 12 Monaten Nach 36 Monaten Nach 60 Monaten 41% 61% 73% 75% 16% 43% 59% 59% Progression 9 4 Intravesikale Chemo Mitomycin Doxorubicin BCG Cystectomy SCHLUSSFOLGERUNG sichere und simple Methode hohe Sensitivität verbesserte Diagnostik (bis 30%) Alternative zu Randombiopsien Optische Kohärenztomographie (OCT) - Prinzip der Reflexion von kurzkohärentem Licht - in vivo bildliche Darstellung (Querschnitt) von oberflächlichen Gewebestrukturen - bis zu einer Tiefe von 4 mm - mit einer lateralen Auflösung von 4-20 µm

6 Normale Schleimhaut der Blase Blasenkarzinom pt2g3 Therapie des Blasenkarzinoms (Zusammenfassung) Low risk: follow up THERAPIE DES OBERFLÄCHLICHEN BLASENKARZINOMS (TA-T1, CIS) Oberflächlicher TM TURB Intermediate risk: Nachresektion, dann intravesikale Instillation: Mitomycin C, Doxorubicin High risk: intravesikale Instillation: BCG Muskelinvasiv, M0: radikale Zystektomie, (partielle Zystektomie), (Radio/Chemo) => in Abhängigkeit vom Rezidiv- und Progressionsrisiko: 1. Low risk: TaG1, unifokal 2. Intermediate risk: Ta-1 G2, TaG1 multifokal 3. High risk: alle G3, cis M1: systemische Chemo: z.b. Gemcitabine/Cisplatin 5-JAHRES-ÜBERLEBENSRATE KLINISCHE PROBLEME Oberflächlicher TM 95% Muskel-invasiver TM 60-80% Metastasierter TM 5% Rezidivrate von bis zu 85% Seeding von Tumorzellen durch TURB Understaging in bis zu 30% Invasivität von Biopsien und TURB

7 Polychronotropismus multiple Rezidive, räumlich und zeitlich Rezidiventstehung: theoretischer Mechanismus 1. monoklonale Tumorzellaussaat: ausgehend von einem Zellklon 2. Field defect karzinogene Schädigung des gesamten Urothels Intravesikale Frühinstillation: unmittelbar post-operative intravesikale Gabe eines Chemotherapeutikums (Mitomycin C, Doxorubicin) verhindert Tumorzellimplantation, Residualtumoren Intravesikale Chemotherapie: Nebenwirkungen Chemozystitis 6-41% Dysurie 25.9% Pollakisurie 19.5% Pyurie 13.6% Hämaturie 10.7% Allergische Reaktion 8.7% Hautausschlag, Dermatitis, generalisiertes Exanthem etc.) Lokale NW (z.b. Schmerzen) 4.7% Systemische NW 4.1% (z.b. Fieber, Unwohlsein, grippeähnliche Symptome) BCG (Bacillus Calmette Guerin) Wirkmechanismus: - T-Zell vermittelte Immunreaktion - Apoptose -?direkte zytotoxische Wirkung BCG (Bacillus Calmette Guerin) Rezidiv-Prophylaxe bei Hoch-Risiko Patienten (T1G3, Cis) signifikante Nebenwirkungen (lokal, systemisch) noch kein Nachweis einer Verbesserung des Gesamtüberlebens

8 THERAPIE DES MUSKELINVASIVEN BLASENKARZINOMS (T2-T4 M0) RADIKALE ZYSTEKTOMIE MIT HARNABLEITUNG 3 Optionen für Blasenrekonstruktionen in Verbindung mit der Zystektomie: Conduit-Ableitung Kontinente-Ableitung (Pouch) Blasenersatz (Neoblase) Ileum-Neoblase Ileum-conduit Aus: Miller, Jocham Praxis der Urologie Aus: Miller, Jocham Praxis der Urologie Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-conduit Mainz-pouch II (Ureterosigmoidostomie mit Sigma-Rektum-pouch) Aus: Miller, Jocham Praxis der Urologie

9 Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase Methoden IV Ileum Neoblase nach Studer Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase Laparoskopische radikale Zystektomie und Mainz-pouch II Anus Anus Head Specimen in lap sack Head Laparoskopische radikale Zystektomie und Mainz-pouch II Anus Anus Head Head

10 Spätkomplikationen nach Harnableitung unter Verwendung von Darmsegmenten aszendierende Pyelonephritis Anastomosenstrikturen Steinbildung metabolische Azidose (Ammoniak) Ileum: hypochlorämisch Colon: hyperchlorämisch Malabsorptionssyndrom Gallensäuren (chologene Diarrhoe, Gallensteine, Harnsteine) Vitamin B12 (nach 3 Jahren klinische Mangelerscheinungen) Osteomalazie (Demineralisation durch Azidose) Osteoklastenaktivität, Ca++ und Vit. B-Resorption Karzinomrisiko Ureterosigmoidostomie, Mainz II: ca. 20% nach 20 Jahren ALTERNATIVE ZUR ZYSTEKTOMIE Radiotherapie Kombinierte Radio/Chemotherapie mit Blasenerhalt wird derzeit in Studien untersucht - Ergebnisse von einzelnen Zentren zeigen gute Überlebensraten - Hohe Nebenwirkungsrate und Kosten - Kann derzeit (noch) nicht als Primärtherapie empfohlen werden - Alternative in Einzelfällen und im Rahmen von Studien PALLIATIVE THERAPIE DES METASTASIERTEN BLASENKARZINOMS (TXM1) MVAC-Schema - hohe Toxizität - Ansprechraten bis 70% - medianes Überleben Monate NEUE STANDARDTHERAPIE: Gemcitabine/Cisplatin

11 Therapie des Blasenkarzinoms (Zusammenfassung) Low risk: follow up Oberflächlicher TM Intermediate risk: Nachresektion, dann intravesikale Instillation: Mitomycin C, Doxorubicin High risk: intravesikale Instillation: BCG TURB Muskelinvasiv, M0: radikale Zystektomie, (partielle Zystektomie), (Radio/Chemo) M1: systemische Chemo: z.b. Gemcitabine/Cisplatin Take Home Messages 1. Die meisten Blasentumore sind oberflächliche Urothelkarzinome. 2. Hohe Rezidivrate, das gesamte Urothel ist betroffen. 3. Leitsymptom: Schmerzlose Makrohämaturie 4. Diagnostik: Urinzytologie, Zystoskopie (ALA), neue Urinmarker, Ausscheidungsurogramm (AUG), Staging-CT bei Muskelinvasion Take Home Messages 5. Therapie ist abhängig vom Tumorstadium: - oberflächlich: TURB, Frühinstillation, intravesikale Chemo oder Immuntherapie (BCG) - muskelinvasiv: radikale Zystektomie + Harnableitung (Ileum Conduit, Neoblase, Sigmapouch), Radio-Chemo - M1: systemische Chemo (Gemcitabine / Cisplatin) Vielen Dank!