DMP-Trainer: Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms

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1 DMP-Trainer: Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms Lehrtext

2 Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Bayerns Elsenheimerstraße München Autor: Dr. med. Rainer Eulenburg Redaktion, Grafik und Layout: CoC DMP, Stabsstelle Kommunikation Bilder: Getty Images/ (Seite 6), istockphoto.com (Titelseite, Seite 5, 11, 13, 17) Hinweis: Wenn aus Gründen der Lesbarkeit die männliche Form eines Wortes genutzt wird ( der Arzt ), ist selbstverständlich auch die weibliche Form ( die Ärztin ) gemeint. Stand: November

3 Inhalt 1. Einleitung 4 2. Disease Management Programm 5 3. Diagnostik 6 4. Praeinvasive Läsionen 7 5. Operative Therapie Brusterhaltende operative Therapie Modifiziert radikale Mastektomie Operative Therapie der Lymphabflusswege Pathohistologische Untersuchung und Beurteilung Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms Radiotherapie nach BET Radiotherapie nach Mastektomie Bestrahlung der Axilla sowie der supra- und infraklavikulären Lymphabflusswege Bestrahlung bei fortgeschrittenen Tumoren Systemische adjuvante Therapie Endokrine Therapie Chemotherapie Neoadjuvante Chemotherapie Neoadjuvante endokrine Therapie Antikörpertherapie 18 3

4 1. Einleitung Das Mammakarzinom ist in der Bundesrepublik Deutschland die häufigste Krebserkrankung der Frau sowie die häufigste Todesursache der durch Malignome hervorgerufenen Erkrankungen. Es müssen jährlich etwa Neuerkrankungen und Todesfälle festgestellt werden. Die Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken liegt etwa bei zwölf Prozent. Da es sich um eine systemische, interdisziplinär zu betreuende Erkrankung handelt, wurde 1990 die Deutsche Gesellschaft für Senologie gegründet. Weiterhin wurden zertifizierte Brustzentren, das Mammographiescreening, Selbsthilfegruppen sowie das Disease Management Programm (DMP) Brustkrebs etabliert, um die Versorgung von Brustkrebspatientinnen in Deutschland zu verbessern. der primärsystemischen Therapie erreicht. Insbesondere bei rezeptornegativen Tumoren wurde durch den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie die Möglichkeit geschaffen, primär inoperable Mammakarzinome einer operativen Therapie zuzuführen. In vielen Fällen kann hierdurch eine brusterhaltende Therapie ermöglicht werden. Durch den Einsatz der postoperativen Strahlentherapie kann sowohl das Risiko eines lokalen Rezidivs verringert werden, als auch zu einer Senkung der Sterblichkeit beigetragen werden. Diese positiven Effekte, die unabhängig vom Lebensalter sind, gelten sowohl für Bestrahlung nach brusterhaltender Therapie als auch nach Mastektomie. Eine Verbesserung der Prognose durch Bestrahlung der regionalen Lymphabflusswege wird diskutiert, ist aber nicht abschließend geklärt. In der bildgebenden Diagnostik konnten sowohl in der Mammographie (Raster, digitale Mammographie ) sowie in der Sonographie (hoch auflösende Sonden) bedeutende technische Fortschritte erzielt werden. Bei speziellen Indikationen steht die Magnetresonanztomographie zur Verfügung. Erweitert werden diese Untersuchungsmethoden durch den Einsatz der (sonographisch gesteuerten) Stanzbiopsie sowie der (radiologisch gesteuerten) Vakuumstanzbiopsie. Beim operativen Vorgehen konnte die Brustamputation in den meisten Fällen durch die brusterhaltende Therapie sowie die Axilladissektion durch die Sentinellymphknoten-Entfernung (SLNE) ersetzt werden. Weitere Verbesserungen wurden durch den Einsatz Die adjuvante endokrine Therapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorenpositiven Tumoren wurde durch den Einsatz von Aromatasehemmern erweitert und verbessert. Nach den erfreulichen Studienergebnissen bei HER-2-positiven Mammakarzinomen hat auch die Antikörpertherapie als neue Therapieoption ihren festen Platz im Gesamtkonzept erhalten. Sowohl im Rahmen der Diagnostik als auch in der Therapie konnten somit in den letzten Jahren beachtliche Verbesserungen erreicht werden. Um eine optimale Behandlung der Frauen zu gewährleisten und Unter- oder Übertherapien zu vermeiden wurden das gesamte diagnostische sowie therapeutische Procedere in den S3-Leitlinien verankert. 4

5 2. Disease Management Programm Um diese in den S3-Leitlinien beschriebenen Erkenntnisse zu manifestieren und flächendeckend umzusetzen, wurde 2004 ein strukturiertes Behandlungsprogramm für das Mammakarzinom eingeführt. Ein weiteres Ziel ist dabei die aktive Einbindung der Patientinnen, um durch umfangreiche Informationen das eigene Krankheitsbild besser zu verstehen und somit Ängste abzubauen. Eine enge Zusammenarbeit aller beteiligten ambulanten und stationären Einrichtungen muss gewährleistet sein. Ebenso ist eine geregelte Nachsorge zu garantieren, um Nebenwirkungen, lokoregionale sowie generalisierte Ereignisse oder psychische Alterationen frühzeitig zu erkennen. Alle anerkannt wirksamen Maßnahmen sollen somit auch tatsächlich möglichst allen Betroffenen zugute kommen. Die Einschreibung der Patientin erfolgt nach der pathohistologisch gesicherten Diagnose eines Mammakarzinoms. Hierzu zählen alle invasiv wachsenden Karzinome sowie das ductale Carcinoma in situ (DCIS), weiterhin alle Rezidive sowie das Vorliegen von Fernmetastasen bei bekannter Brustkrebserkrankung, unabhängig vom Zeitpunkt der Erst- oder Rezidivdiagnose. Das Vorliegen eines Carcinoma lobulare in situ (CLIS) berechtigt nicht zur Einschreibung in das DMP, da es heute als Risikoveränderung, nicht aber als Vorstadium eines Karzinoms gewertet wird. 5

6 3. Diagnostik Neben der Inspektion (Vorwölbung, Einziehung, Hautveränderungen, blutige Sekretion) sowie der Palpation (Resistenz, Mamillenexprimat) der Brust und der Lymphabflussgebiete stehen mehrere sehr effiziente Untersuchungsmethoden zur Verfügung. Die in den letzten Jahren durch technische Innovationen immer weiter verbesserte Mammographie gilt hierbei als bestes Instrument zur Detektion von Brustkrebserkrankungen sowie deren Vorstufen. Bei hoher Gewebsdichte des Drüsenkörpers ist die radiologische Diagnostik allerdings eingeschränkt. In diesen Fällen, insbesondere bei jungen Frauen, ist die Mammasonographie als Methode der ersten Wahl anzusehen. Eine optimale Diagnostik ergibt sich aus der Kombination beider Methoden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust ist zurzeit auf wenige Indikationen beschränkt (Verdacht auf Multizentrizität, erschwerte Diagnostik bei Mammaimplantaten, Verdacht auf Narbenrezidiv, Hochrisikopatientin bei familiärer Belastung, BRCA1 und BRCA2 Mutationsträgerin). Eine histologische Abklärung suspekter Befunde (BI- RADS IV, BI-RADS V) sollte durch Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie erfolgen. Bei klinisch und sonographisch nicht fassbaren Befunden sowie bei mammographisch suspekten Mikrokalzifikationen muss eine stereotaktisch gesteuerte Vakuumstanzbiopsie durchgeführt werden. Bei der Abklärung suspekter Mikrokalzifikationen wird die richtige Entnahme durch eine anschließende Präparatradiographie bestätigt. Eine offene Biopsie zur weiteren Diagnostik eines suspekten, klinisch nicht tastbaren Befundes sollte nur in Ausnahmefällen nach vorheriger Drahtmarkierung durchgeführt werden. Eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung sollte nur dann durchgeführt werden, wenn der Tumor eine ausreichende Größe (größer als zehn Millimeter) hat und gut tastbar ist. Nach der histologisch gesicherten Diagnose soll ein Staging sowie eine klinische Klassifikation nach dem TNM-Schema durchgeführt werden, da das weitere therapeutische Vorgehen hiervon abhängig ist. Zum Staging gehören Skelettszintigraphie, Lebersonographie, Röntgen-Thorax-Untersuchung sowie Blutbilduntersuchungen. Die Bestimmung von Tumormarkern gehört wegen ihrer begrenzten Aussagekraft nicht zum Staging. 6

7 TNM-Einteilung T = klinisch beurteilter Primärtumor pt = histopathologisch beurteilter Primärtumor N = klinisch beurteilter Lymphknoten pn = histopathologisch beurteilter Lymphknoten M = Metastasen T N M T0 / pt 0 kein Tumor nachweisbar pn0 keine regionären Lymphknotenmetastasen (LK) M0 keine Fernmetastasen ptis Carcinoma in situ ptis (DCIS) ptis (LCIS) ptis (Paget) pn1 Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären LK M1 Fernmetastasen nachweisbar T1 / pt1 < 2 cm pn2 T2 / pt2 > 2 cm bis 5 cm pn3 T3 / pt3 > 5 cm pnx Metastasen in Achsel-LK untereinander oder an andere Strukturen fixiert oder in klinisch erkennbaren ipsilateralen LK entlang der A. mammaria interna in Abwesenheit klinisch erkennbarer axillärer LK Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären LK mit oder ohne Beteiligung der axillären LK oder in klinisch erkennbaren ipsilateralen LK entlang der A. mammaria interna in Anwesenheit klinisch erkennbarer axillärer LK oder Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären LK mit oder ohne Beteiligung der axillären LK oder der LK entlang der A. mammaria interna regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden T4 / pt4 TX / ptx jede Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut und inflammatorisches Mammakarzinom kann nicht beurteilt werden Tabelle 1 Quelle: Ausfüllanleitung DMP-Brustkrebs 4. Praeinvasive Läsionen Insbesondere durch den mammographischen Nachweis suspekter Mikrokalzifikationen oder kleinster Architekturstörungen können praeinvasive Läsionen diagnostiziert werden. Zu diesen gehören das duktale Carcinoma in situ (DCIS), die gewöhnliche (intra-) duktale Hyperplasie (UDH), die atypische (intra-)duk- 7

8 tale Hyperplasie sowie die lobuläre Neoplasie beziehungsweise lobuläres Carcinoma in situ. Nach Einführung des Mammographie-Screenings und den damit verbundenen hohen Untersuchungszahlen sowie durch die hohe Qualität der Befunde haben diese Diagnosen deutlich zugenommen. Beim duktalen Carcinoma in situ, das als echte Präkanzerose anzusehen ist, liegt das Risiko an einem invasiven Karzinom zu erkranken nur bei 30 bis 50 Prozent. Hierdurch ist eine Diskussion über eine mögliche Übertherapie entbrannt. Die Planung für das therapeutischen Vorgehens richtet sich insbesondere nach der Größe und dem Verteilungsmuster, der Beschaffenheit der Resektionsränder (Sicherheitsabstände) sowie dem Grading der Läsion. Die Entfernung und histopathologische Untersuchung axillärer Lymphknoten ist bei praeinvasiven Läsionen nicht notwendig. Die operative Abklärung suspekter Mikrokalzifikationen aber auch kleinster Architekturstörungen sollte durch eine stereotaktisch gesteuerte Vakuumstanzbiopsie erfolgen. Eine offene Biopsie nach Drahtmarkierung der suspekten Region ist möglich, sollte aber nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden. Nach allen brusterhaltenden DCIS-Operationen sollte eine Bestrahlung durchgeführt werden. Bei ausgedehnten Befunden, bei denen auch durch eine Mastektomie keine R0-Situation herbeigeführt werden kann, ist die postoperative Radiatio ebenfalls indiziert. In beiden Fällen kann dadurch die Rate lokaler Rezidive gesenkt werden. Eine adjuvante hormonelle Therapie kann das Lokalrezidivrisiko für ein invasives Mammakarzinom und das Auftreten eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms um zirka 50 Prozent senken. Daher ist beim Hormonrezeptor positiven DCIS eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen 20 mg oral für fünf Jahre möglich. Die Indikation richtet sich nach den individuellen Risikofaktoren. Eine Behandlung mit Aromatasehemmern, GnRH-Analoga, eine Chemotherapie oder einer Antikörpertherapie sind nicht indiziert und teilweise Gegenstand aktueller klinischer Studien. 5. Operative Therapie 5.1 Brusterhaltende operative Therapie Die wichtigste Vorraussetzung für die Durchführung einer brusterhaltende Therapie (BET) ist die Möglichkeit das invasive aber auch das nicht invasiv wachsende Karzinom im Gesunden zu entfernen. Hierbei soll bei invasiven Karzinomen ein Sicherheitsabstand von mindestens einem Millimeter bei nicht invasiven Karzinomen von fünf Millimeter eingehalten werden. Eine postoperative Nachbestrahlung nach brusterhaltender Therapie ist obligatorisch. Die Ergebnisse bezüglich des Überlebens sind denen der modifizierten radikalen Mastektomie gleichzusetzen. Beide Therapieoptionen sollten praeoperativ mit der Patientin erörtert werden, insbesondere bei erschwerten Vorraussetzungen für eine Strahlentherapie (zum Beispiel Alter, Morbidität, Allgemeinzustand). 8

9 Als Indikationen für eine brusterhaltende Therapie gelten: 1. Nicht invasiv wachsende Karzinome, sofern eine sichere Entfernung im Gesunden möglich ist, 2. invasive Karzinome bei einem günstigen Verhältnis zwischen Tumorgröße und Brustgröße, 3. invasiv wachsende Karzinome mit intraduktaler Begleitkomponente, wenn eine Entfernung im Gesunden vorausgesetzt werden kann, 4. Patientin mit ausgedehntem Tumor, wenn durch eine vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie entsprechende Voraussetzungen geschaffen werden konnten. Bei multizentrisch wachsenden Karzinomen, bei ungünstigen Tumor-Brust-Größenverhältnissen sowie bei einem inflammatorischen Mammakarzinom sollte eine Mastektomie durchgeführt werden, ebenso wenn trotz Nachresektion keine vollständige Tumorentfernung mit entsprechendem Sicherheitsrand herbeigeführt werden konnte. Das operative Vorgehen ist mit der Patientin eingehend zu besprechen. Bei jungen Frauen unterhalb des vierzigsten Lebensjahres ist bei gleichzeitigem Nachweis eines invasiven sowie eines nicht invasiven Karzinoms nach einer BET von einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines lokalen Rezidives gegenüber der Mastektomie auszugehen. 5.2 Modifiziert radikale Mastektomie Indikationen für die modifizierte radikale Mastektomie sind: 1. Das multizentrisch wachsende Mammakarzinom, 2. ungünstige Relation zwischen Tumorgröße und Brustvolumen, 3. unvollständige Tumorentfernung auch nach Nachresektion, 4. ausgedehnt wachsende nicht invasive Karzinome, deren Entfernung im Gesunden nicht möglich ist, 5. Patientinnen bei denen die nach BET obligate Radiatio nicht durchgeführt werden kann beziehungsweise von der Patientin verweigert wird, 6. das Vorliegen eines inflammatorischen Mammakarzinoms, 7. der Wunsch der Patientin nach eingehender Beratung über die Therapieoptionen. Häufige Gründe sind hierbei das Lebensalter der Patientin und die Co-Morbidität. Das operative Vorgehen sollte so gestaltet werden, dass die Möglichkeit einer Rekonstruktion, unabhängig vom Zeitpunkt, erhalten bleiben. Die Pektoralismuskulatur soll, außer bei Infiltration durch den Tumor, erhalten bleiben. Über die möglichen rekonstruktiven Maßnahmen sollte die Patientin eingehend beraten werden. Diese gehen nicht mit einem Anstieg der Lokalrezidivrate einher. 9

10 5.3 Operative Therapie der Lymphabflusswege Die Entfernung axillärer Lymphknoten kann aus diagnostischen oder therapeutischen Gründen erfolgen. Bei klinisch unauffälligen lokoregionären Lymphknoten (N0) hat sich zur Bestimmung des histologischen Nodalstatus die Sentinellymphknoten-Entfernung (SL- NE) durchgesetzt. Hierbei werden eine radioaktive Substanz (Technetium 99) und ein lymphogener Vitalfarbstoff (zum Beispiel Patentblau) in die Peripherie des Primärtumors oder perimamillär injiziert. Die so detektierbaren Lymphknoten können dann einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung zugeführt werden. Bezüglich der lokalen Kontrolle ist die SLNE der Axilladissektion gegenüber als gleichwertig an- zusehen, wobei die Morbidität signifikant reduziert ist. Die SLNE kann auch beim Vorliegen eines multizentrischen Karzinoms angewandt werden. Bei klinischem oder sonographischem Verdacht auf eine fortgeschrittene Lymphknotenmetastasierung (N+) ist sie jedoch nicht indiziert. Bei histologisch positiven SLNE muss eine Lymphknotendissektion der Level I und II erfolgen, wobei mindestens zehn Lymphknoten entfernt werden sollten. Nach adjuvanter Chemotherapie wird eine SLNE derzeit nicht empfohlen. Bei einer Patientin im Stadium M1 ist ein axilläres Staging nicht indiziert. 6. Pathohistologische Untersuchung und Beurteilung Eine der wichtigsten Voraussetzung für eine optimale Therapieplanung ist die genaue pathohistologische Beurteilung beziehungsweise Klassifikation der durch Stanzbiopsie, offene Biopsie oder Operation gewonnenen histologischen Präparate. Die Anforderungen sowohl an die Gewebeentnahme als auch an die pathohistologische Beurteilung sind in den S3-Leitlinien detailliert vorgeschrieben und im Folgenden unverändert wiedergegeben. Anforderungen an die Biopsie sowie Operationspräparate: Das Operationsmaterial ist ohne vorherige Gewebeentnahme durch den Kliniker/Operateur (oder andere) an den Pathologen zu übersenden. Die Exzisate/Mastektomiepräparate sind vom Operateur eindeutig topographisch zu markieren. Soll von dem Tumor (oder anderem Gewebe) Material entnommen werden (zum Beispiel für wissenschaftliche Untersuchungen), hat dies unter der Kontrolle des Pathologen zu erfolgen. Zu diesem Zweck sind die Operationspräparate unfixiert unmittelbar nach der Entnahme an den Pathologen zu übersenden. Bei der Materialentnahme ist zu berücksichtigen, dass notwendige Klassifikationen eines Tumors (besonders R-Klassifikation, ptnm-klassifikation, Tumorheterogenität) nicht beeinträchtigt werden dürfen. 10

11 Die Gewebsfixation erfolgt in vier prozentigem neutral gepufferten Formalin. Empfohlen wird eine Fixationsdauer zwischen sechs und 48 Stunden. Bei der pathohistologischen Beurteilung werden Angaben zu folgenden Beurteilungskriterien verlangt: Beim Vorliegen eines Karzinoms: histologischer Typ Grading (für das invasive Karzinom sowie für das DCIS) Ausdehnung eines assoziierten intraduktalen Karzinoms/DCIS Tumorgröße (invasives Karzinom und DCIS) bei invasiven Karzinomen mit extensiver intraduktaler Komponente: Angabe der Größe des invasiven Anteils sowie zusätzlich Angabe der Größe des assoziierten DCIS gegebenenfalls Angabe weiterer, zusätzlicher Tumorherde, falls vorhanden (Multifokalität, Multizentrizität) Resektionsrand (für invasive Karzinome und DCIS): a. Tumor unmittelbar am Resektionsrand ( randbildend ) b. Tumor nicht unmittelbar am Resektionsrand; dann Mindestabstand des Tumors zum Resektionsrand in Millimeter mit Lokalisationsangabe (gegebenenfalls für intraduktale Komponente getrennt) Veneninvasion (V X,0,1,2) perineurale Invasion (Pn X,0,1) ptnm-klassifikation spezielle Zusatzuntersuchungen: a. ER beziehungsweise PgR-Status (für DCIS und invasive Karzinome) b. HER-2-Status (für invasive Karzinome) c. gegebenenfalls andere (zum Beispiel Ki-67) Mikrokalzifikationen, falls vorhanden: Lokalisation beziehungsweise Assoziation mit benigner oder maligner Läsion

12 Kommentare a. Bezug zum intraoperativ mitgeteilten Schnellschnittbefund b. Bezug zu klinischen/radiologischen Befunden, zum Beispiel Mikrokalzifikationen ( Befund ist vereinbar mit oder Korrelation nicht sicher ) Bezug zu Befunden an anderen Gewebeproben/ Voruntersuchungen (bei Befundung der Operationspräparate nach perkutaner Mammabiopsie: Stellungsnahme erforderlich, ob Biopsiehöhle im Operationspräparat erfasst ist oder nicht) Nach axillärer Lymphadenektomie erfolgt das traditionelle Vorgehen zur Erhebung des Lymphknotenstatus. Bestimmt wird die Anzahl der befallenen Lymphknoten in Relation zur Gesamtzahl, die maximale Größe der metastatischen Infiltration und eine etwaige perinodale Tumorinfiltration. Ziel der histologischen Untersuchung ist die Entdeckung aller Makrometastasen (>2 mm). Die Sentinellymphknotenbiopsie ist das mittlerweile bevorzugte Verfahren zur Bestimmung des Nodalstatus. Beurteilt wird die sichere Entfernung des so genannten Wächterlymphknotens nach Farbstoff und Radionuklid-Markierung. Minimales Ziel der histologischen Untersuchung ist die Entdeckung aller Makrometastasen (>2 mm). Dabei ist auch die Identifikation von Mikrometastasen (<2 mm aber >0,2 mm) wichtig, da beim Vorliegen von Mikrometastasen in zirka 20 Prozent mit dem Befall weiterer Lymphknoten zu rechnen ist. Bei einer Größe von >1 mm sogar in 30 Prozent der Fälle. Sollte sich in der endgültigen Histologie eine Mikrometastasierung darstellen, so ist eine sekundäre Axilladissektion Level I und II zu empfehlen. 7. Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms 7.1 Radiotherapie nach BET Die brusterhaltende Therapie bei invasiv wachsenden Mammakarzinomen wurde durch die postoperative Perkutanbestrahlung erst möglich und ist als obligatorisch anzusehen. Ohne Nachbestrahlung ist bei bis zu 40 Prozent der Patientinnen mit einem intramammären Rezidiv zu rechnen. Es wurde nachgewiesen, dass darüber hinaus auch die Mortalität relevant gesenkt werden konnte. Auch nach neoadjuvanter Chemotherapie und histopathologisch bestätigter Vollremission ist die postoperative Radiatio indiziert. Die Bestrahlungstherapie der Restbrust wird im Regelfall mit zirka 50 Gray (Gy) durchgeführt. Weiter erfolgt eine Aufsättigung des Tumorbettes mit zusätzlich zirka 10 Gy. Durch diese Boost-Bestrahlungsbehandlung wird das Lokalrezidiv in allen Altersgruppen reduziert, einen höhe- 12

13 ren Nutzen scheinen jüngere Frauen zu haben. Bestrahlungsbeginn ist ab etwa vier bis sechs Wochen nach erfolgter Operation. Intraoperative Teilbrustbestrahlungen sind wenigen Zentren im Rahmen von Studien vorbehalten, eine abschließende Bewertung steht noch aus. 7.2 Radiotherapie nach Mastektomie Eine Bestrahlung der Brustwand nach Mastektomie ist indiziert, wenn ein relevantes loko-regionäres Rezidivrisiko besteht. Bei Patientinnen mit hohem Lokalrezidivrisiko wird neben diesem lokalen Effekt auch das Gesamtüberleben verbessert. Als gesicherte Indikationen für eine postoperative Strahlentherapie der Brustwand gelten nach den S3-Leitlinien: Tumorstadium T3/T4 R1-/R2-Resektion pn+ (> 3) Auch bei Frauen mit hohem Lokalrezidivrisiko kann durch eine zusätzliche Bestrahlung die Zahl der lokalen Rezidive deutlich gesenkt werden. Analog zum Vorgehen nach BET sollte auch nach Mastektomie bei vorausgegangener neoadjuvanter Chemotherapie eine Bestrahlung durchgeführt werden. Diese ist nach dem praetherapeutischen T-N-Status auszurichten, unabhängig vom Ausmaß des Ansprechens auf die primäre systemische Therapie. Die Gesamtdosis beträgt zirka 50 Gy und wird in fünf Einzelfraktionen pro Woche mit 1,8 Gy (2 Gy) appliziert. Eine Boostbestrahlung von Regionen mit erhöhtem Lokalrezidivrisiko wird mit zirka 10 Gy durchgeführt. 13

14 7.3 Bestrahlung der Axilla sowie der supra- und infraklavikulären Lymphabflusswege Bei inkompletter Operation und Resttumor in der Axilla ist eine Strahlentherapie der Axilla indiziert. Weiterhin bei klinisch eindeutigem Befall der axillären Lymphknoten oder positivem Sentinellymphknoten, wenn eine Axilladissektion gar nicht oder nur unzureichend durchgeführt werden konnte. Bei pathohistologisch unauffälligen axillaren Lymphknoten sollte keine Bestrahlung der Axilla durchgeführt werden. Auch bei medialem Tumorsitz wird eine Bestrahlung des Lymphabflussgebietes der Mammaria interna nicht empfohlen. Ist eine Indikation zur Bestrahlung der Axilla gegeben, sollten auch die supra- und infraklavikulären Lymphabflusswege mitbestrahlt werden. Die Gesamtdosis beträgt ebenfalls zirka 50 Gy auf drei Zentimeter Tiefe dosiert mit fünf Einzelfraktionen pro Woche mit jeweils 1,8 Gy. 7.4 Bestrahlung bei fortgeschrittenen Tumoren Eine praeoperative Bestrahlung, wie sie früher zum Beispiel beim inflammatorischen Karzinom durchgeführt wurde, wird heute nicht mehr empfohlen. In diesen Fällen ist eine neoadjuvante Chemotherapie indiziert, an die sich dann Operation und postoperative Radiatio anschließen. Nur wenn durch die Chemotherapie keine Operabilität erreicht wird, kann die Bestrahlung praeoperativ vorgenommen werden. Über die Folge von Systemtherapie, Operation und Radiatio ist im Einzelfall zu entscheiden. Bestrahlung und endokrine Therapie können gleichzeitig durchgeführt werden. Bei einer Kombination von Chemotherapie und Radiatio scheint ein sequentielles Vorgehen sinnvoll. Über die gleichzeitige Applikation von Strahlentherapie und Trastuzumab kann noch keine abschließende Aussage getroffen werden. Nach bisherigen Erkenntnissen scheint jedoch kein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko zu bestehen. Bei ausgedehnten Karzinomen (T4) und bestehender Kontraindikation gegen eine Chemotherapie kann eine primäre Strahlenbehandlung erfolgen. In einigen Fällen kann hierdurch eine sekundäre Indikation zum palliativen, operativen Vorgehen erreicht werden. 14

15 8. Systemische adjuvante Therapie Die überwiegende Zahl der Todesfälle beim Mammakarzinom wird nicht durch das lokale Rezidiv, sondern durch Fernmetastasen hervorgerufen. Es wird davon ausgegangen, dass bei Diagnosestellung insbesondere bei High-risk-Fällen bereits bei bis zu 80 Prozent der Patienten Mikrometastasen existieren. Das Ziel der adjuvanten systemischen Therapie ist es, diese mit den herkömmlichen Staging-Maßnahmen nicht nachweisbaren Herde zu vernichten. Zur systemischen adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms gehören die Chemotherapie, die endokrine Therapie sowie die Immuntherapie, die einzeln oder in Kombination durchgeführt werden können. Die Therapie erfolgt zumeist postoperativ, kann aber auch, wie im Fall der neoadjuvanten Chemotherapie, praeoperativ eingesetzt werden. Sowohl die Rezidivrate als auch die Mortalität können deutlich reduziert werden, wodurch sowohl das rezidivfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben verbessert werden. Sowohl durch den Einsatz der Chemotherapie als auch durch die endokrine Therapie kann die 15- Jahres-Mortalitätsrate um 30 Prozent gesenkt werden. Durch Kombination der beiden Therapieformen wird dieser Effekt noch verbessert. Neben der Chemotherapie und der endokrinen Therapie hat sich mit dem Einsatz von Antikörpern (zum Beispiel Trastuzumab) eine weitere Möglichkeit der systemischen Therapie eröffnet. Hierdurch konnte eine Reduktion der Rezidivrate um 45 bis 50 Prozent im Vergleich zur adjuvanten Standardtherapie nachgewiesen werden. Die systemische Therapie muss den individuellen Gegebenheiten (zum Beispiel Lebensalter, Tumorgröße, Grading, Rezeptorstatus etc.) angepasst werden. Sie sollte sich an den Empfehlungen der Konsensuskonferenz von St. Gallen orientieren. Hier wurde eine Risikoeinstufung in drei Gruppen vorgenommen. Risikoeinstufung nach der Empfehlung von St. Gallen Zu der Gruppe mit niedrigem Rezidivrisiko gehören Frauen, die alle folgenden Bedingungen erfüllen: Patientinnen 35 Jahre oder älter, Tumordurchmesser unter 2 cm, Grading I, positiver Östrogen- und/oder Progesteronrezeptorstatus, negativer HER-2-Status und tumorfreie Lymphknoten in der Axilla (pno). Bei diesen Frauen kann auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden, eine adjuvante endokrine Therapie sollte im Allgemeinen dennoch erfolgen. 2. Alle anderen Patientinnen sind den Gruppen mit intermediärem oder erhöhtem Rezidivrisiko zuzuordnen. Bei Frauen mit intermediärem Risiko und sicher hoher endokriner Sensitivität muss die Sequenz von Chemotherapie und endokriner Therapie gegenüber einer alleinigen endokrinen Therapie in jedem Einzelfall abgewogen werden. Faktoren ungünstiger Prognose wie Lymphknotenbefall, Grading 3, Alter unter 35 Jahren, erhöhte Expression von upa/pai-i, geringe Hormonrezeptorexpression sowie größerer Primärtumor begründen im Allgemeinen den Einsatz einer Chemotherapie. 3. Bei Frauen mit erhöhtem Risiko und bei Tumoren mit zweifelhafter oder fehlender endokriner Sensitivität ist immer eine adjuvante Chemotherapie indiziert. Abbildung 1 Quelle: Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; 11th St. Gallen conference. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol (8):

16 8.1 Endokrine Therapie Voraussetzung für eine effektive adjuvante endokrine Therapie ist das Vorliegen von Östrogen- und/ oder Progesteronrezeptoren. Die Wahl der Therapie ist neben dem Rezeptorstatus und den oben genannten individuellen Risikofaktoren vornehmlich vom Menopausenstatus der Patientin abhängig. Zur Verfügung stehen: 1. Antiöstrogene (Tamoxifen) 2. Aromatasehemmer der 3. Generation 3. GnRH-Analoga 4. Ovarektomie Mit der Behandlung sollte erst nach Abschluss einer Chemotherapie begonnen werden. Erfolgt keine Chemotherapie kann mit der Behandlung direkt postoperativ, auch parallel zu einer Radiatio, begonnen werden. Eine Antiöstrogen-Therapie in der Regel mit einer Dosis von 20 Milligramm am Tag erfolgt über einen Zeitraum von fünf Jahren beziehungsweise bis zum Auftreten eines Rezidivs. Bei postmenopausalen Frauen kann die Therapie nach zwei bis drei Jahren auf einen Aromatasehemmer umgestellt werden. Die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs unter der Behandlung mit Tamoxifen kann um 40 Prozent, die Sterblichkeit um 30 Prozent langfristig deutlich gesenkt werden. Die Therapie kann sowohl bei praemenopausalen als auch bei postmenopausalen Frauen mit positivem Hormonrezeptorstatus durchgeführt werden und ist unabhängig vom Nodalstatus. Bei den Nebenwirkungen (unter anderem thrombembolische Prozesse, starke klimakterische Beschwerden etc.) ist besonders wegen der erhöhten Rate an Endometriumkarzinomen auf eine regelmäßige sonographische Kontrolle des Endometriums zu achten. Eine Therapie mit Aromatasehemmern ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert und ist hier der Therapie mit Tamoxifen überlegen. Sie sollte entweder up-front oder als switch nach einer zwei- bis dreijährigen Behandlung mit Tamoxifen bis zu einer Gesamtdauer von fünf Jahren appliziert werden. Bei den Nebenwirkungen werden häufig Myalgien und Arthralgien insbesondere der kleinen Gelenke beobachtet. Weiterhin kann es zu einem deutlichen Verlust der Knochendichte und daraus resultierenden osteoporotischen Frakturen kommen. Eine Knochendichtemessung sollte den Patientinnen zu Beginn der Therapie empfohlen werden und jährlich unter laufender Therapie wiederholt werden. Patientinnen mit mehr als drei befallenen Lymphknoten kann nach fünf Jahren endokriner Therapie eine sogenannte extended Therapie mit Letrozol für weitere fünf Jahre empfohlen werden (Überlebensvorteil relativ 45 Prozent, absolut fünf Prozent). Eine weitere Therapiemöglichkeit bei praemenopausalen Frauen ist die Ausschaltung der Ovarfunktion durch Ovarektomie oder den Einsatz von GnRH- Analoga, die über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren verabreicht werden sollen. Diese Maßnahme ist besonders bei Frauen unter 40 Jahren wirksam. 16

17 8.2 Chemotherapie Für die adjuvante Chemotherapie stehen mehrere Schemata zur Verfügung. In der Kombination sollte ein Anthrazyklin enthalten sein, bei positivem Lymphknotenbefall ein Taxan. Es ist wichtig, die empfohlenen Dosierungsrichtlinien einzuhalten, da eine Unter- oder Übertherapie die Ergebnisqualität verschlechtert. Vor der Therapie ist die Patientin eingehend über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären. Kontraindikationen und Gefährdungen der Patientinnen sind auszuschließen. Im Falle einer zusätzlichen Bestrahlung sollte eine sequenzielle Behandlung bevorzugt werden. Eine simultane Therapie mit Anthrazyklinen ist kontraindiziert. 17

18 8.3 Neoadjuvante Chemotherapie Die neoadjuvante oder praeoperative systemische Chemotherapie hat im Wesentlichen zwei Indikationsgruppen: 1. Das primär inoperable, weit fortgeschrittene Mammakarzinom, 2. die Verkleinerung großer Primärtumore bei Frauen, die eine Mastektomie ablehnen und eine brusterhaltende Therapie wünschen (down-staging). Bei einem Großteil dieser Fälle wird hierdurch eine brusterhaltende Operation oder bei primär inoperablen Fällen eine Mastektomie ermöglicht. Die Therapie sollte ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten und über mindestens sechs Zyklen präoperativ durchgeführt werden. Auch im Fall einer histopathologischen Vollremission (ypt 0) ist eine Bestrahlung durchzuführen. Am stärksten profitieren Frauen mit negativem Hormonrezeptorstatus, bei denen eine pathohistologische Komplettremissionsrate von bis zu 40 Prozent erzielt werden kann. 8.4 Neoadjuvante endokrine Therapie Wenn bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor positivem Mammakarzinom aus Alters- oder Morbiditätsgründen keine Operation oder Chemo- therapie durchgeführt werden kann, sollte eine primär endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer durchgeführt werden. 8.5 Antikörpertherapie Voraussetzung für die klinische Wirkung von Trastuzumab ist der Nachweis einer Überexpression des HER-2-Proteins oder Amplifikation des HER-2-Genes. Ein günstiges Nutzen-Risikoverhältnis für die Trastuzumabtherapie ist in der Regel bei Frauen mit nodal-positiven Tumoren oder mit nodal-negativen Karzinomen und zusätzlichen Risikofaktoren (zum Beispiel Tumorgröße größer als ein Zentimeter) gegeben. Die Dauer der Therapie beträgt bislang ein Jahr und wird vorzugsweise in dreiwöchentlichen Abständen durchgeführt. Sie kann simultan zu einem Taxan oder sequenziell zu einer Anthrazyklin- (Taxan)-haltigen Chemotherapie verabreicht werden. Die Rezidivrate konnte dabei um 45 Prozent bis 50 Prozent und die Mortalität um zirka 30 Prozent gesenkt werden. Die wesentliche Nebenwirkung der einjährigen Gabe ist die Kardiotoxizität, welche bei Therapie simultan zur Chemotherapie größer zu sein scheint als bei sequenzieller Gabe. Eine gleichzeitige Radiotherapie oder endokrine adjuvante Therapie mit Trastuzumab ist möglich. 18

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