Clinical Cooperation Unit G 105 Department of Applied Tumor Biology, German Cancer Research Center (DKFZ)

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1 Department of Applied Tumor Biology, Institute of Pathology University of Heidelberg Magnus von Knebel Doeberitz KV Düsseldorf_ Clinical Cooperation Unit G 105 Department of Applied Tumor Biology, German Cancer Research Center (DKFZ)

2 Viren sind genetische Informationseinheiten, die sich in lebenden Zellen vermehren. Sie sind auf Wirtszellen angewiesen, die sie entweder durch ihre Vermehrung zerstören (lytische Viren), oder die sie infizieren und in ihnen verbleiben können, ohne die Wirtszelle zu zerstören (lysogene Viren, latente Viren).

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4 Circa 8 % unseres Genoms besteht aus viralen Elementen, die im Lauf der Evolution in unser Erbgut aufgenommen wurden

5 1911 entdeckt Peyton Rous die Übertragbarkeit von Sarkomen durch zellfreie Extrakte bei Hühnern 1966 erhält er für diese Entdeckung den Nobelpreis Sarkom im Brustmuskel Sarkom: Aufbrechen in kleine Stücke Sarkom: Zermörsern Filtrieren durch mit Sand Feinporenfilter Injektion des Filtrats Ausbildung eines Sarkoms

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7 Sir Richard E. Shope entdeckt 1932 die Übertragbarkeit von bestimmten Plattenepithelkarzinomen bei Kaninchen Karzinom Karzinom: Zerkleinern Filtrieren Injektion des durch Filtrats Feinporenfilter Ausbildung eines Karzinoms

8 Polio-Impfchargen die zwischen 1955 und 1961 für Millionen von Kindern der Baby-Boomer-Generation verwendet wurden, waren mit einem bis dahin nicht bekannten Virus verunreinigt, das bei Nagern bösartige Tumoren hervorruft Bernice Eddy 1961 Der Polio-Impfstoff wird auf Zellen aus Affennieren hergestellt (African Green Monkey Kidney cells) SV 40 ruft bei Affen keine bisher bekannten Erkrankungen hervor Spritzte man die verunreinigten Impfstoffe Hamstern unter die Haut, entstanden an der Einstichstelle bösartige Tumoren

9 Epstein-Barr Virus (EBV) Humanes T-Zell Leukämie Virus (HTLV) I & II Humanes Herpes Virus 8 ( HHV8) Hepatitis Viren Papillomviren Polyomaviren Burkitt`s Lmphom, Nasopharynx Karzinom (NPC) Magenkarzinome Lymphome bei immunsupprimierten Patienten akute T-Zellleukämie der Erwachsenen Kaposi -Sarkome Hepatozelluläres Karzinom Anogenitalkarzinome, Oropharynxkarzinom, Hautkrebs Merkelzellkarzinoma circa 15 % aller Krebserkrankungen gehen auf Virusinfektionen zurück

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11 Genom virale Proteine Replikation Zelllyse neue Viruspartikel 11

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13 Infektion von Stammzellen Expansion der infizierten Zellen lytische Phase der Virusvermehrung nur in terminal infizierten Zellen

14 Tumorvirus: Genom virale Proteine Replikation Zelllyse Vermehrung latente Infektion der infizierten Replikation Zelllyse Zellen neoplastische Transformation der infizierten Zellen

15 onkogene Viren sind in aller Regel sehr weit verbreitet zwischen Infektion und Tumorwachstum liegen oft viele Jahre oft sind viele Gewebe infiziert sein, Tumoren entstehen aber vorzugsweise aus sehr wenigen, besonders differenzierten Zellen

16 > 120 Types kutane Typen Mukosa Typen low risk (n= 12) high risk (n = 15) de Villiers et al., Virology 324 (2004) 17 27

17 das klinische Erscheinungsbild weist darauf hin, dass nur eine einzige infizierte Zelle zur Läsion auswächst obwohl die Läsionen sehr viel neue Viren produzieren, breiten sich die Läsionen meistens nicht flächenartig aus dies weist darauf hin, dass die meisten Zellen gut vor neuen Infektionen geschützt sind. Dieser hypothetische Schutzmechanismus scheint nur in einzelen Zellen zu versagen

18 Disfiguring generalized verrucosis in an indonesian man with idiopathic CD4 lymphopenia Alisjahbana et al., Arch Dermatol Jan;146(1):69-73.

19 Genomische Instabilität / Proliferation Transformation primärer Zellen Hemmung des malignen Phänotyps durch Hemmung der E6 & E7 Genfunktionen

20 persistierende Infektion glanduläres Epithel Plattenepithel latente Infektion permissive Infektion transformierende Infektion

21 transformierende HPV-Infektionen kommen fast ausschließlich am Übergang von einschichtigem Zylinderpithel in mehrschichtiges Plattenepithel vor

22 Die Differenzierung aller unserer Zellen wird durch reversible chemische Modifikation des DNA-Strangs ermöglicht (Epigenetik) Auch Viren werden durch die epigenetischen Mechanismen reguliert In Zellen, die durch Tumorviren transformiert werden, können die für die Zellvermehrung benötigten Gene der Tumorviren stark aktiviert werden.

23 Vinokurova and von Knebel Doeberitz, PLoS One. 2011;6(9):e24451.

24 latent HPV-Replikation produktive HPV-Infektion E2BS1 Methylierung! transformierende HPV-Infektion Basalzellen wenig E6 / E7 p16 INK4a - viel E6 / E7 p16 INK4a + regulierte deregulierte HPV-Genexpression Zellen an der Transformationzone, die entweder in Plattenepithel oder glanduläres Epithel differenzieren können, favorisieren die spezifische Methylierung der E2BS1 und triggern so die neoplastische Transformation.

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