Therapie der zervikalen intraepithelialen Neoplasien. PD M. K. Fehr Frauenklinik Frauenfeld

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1 Therapie der zervikalen intraepithelialen Neoplasien PD M. K. Fehr Frauenklinik Frauenfeld

2 Inzidenz der CIN 2/3 Bristol, Beobachtungszeit Raffle AE et al. BMJ 2003 Frauen bis 40j In 20 Jahren % 9.8% 5.7% abnormaler Pap Biopsie behandlungsbedürftig 0.28% inv. Ca 3.6% CIN III 1.8% CIN II In 3 Jahren j 23% 3.3% 1.3% CIN III mit no Pap abnormaler Pap Konisation 1.3% CIN II 44% HPV Infekt Woodman CBJ et al. Lancet 2001

3 Inzidenz der CIN 3 Deutschland in CH: 380 ZervixCa / Jahr geschätzt 4000 CIN 2/3 /y Konisationen / Jahr Über Frauen mit HC II HPV Testing 10-Jahres Inzidenz CIN III + HPV 16 17,2% HPV18 13,6% Andere HPV 3% 2-Jahres Inzidenz CIN III + HPV 16 pos und ASC-US oder LSIL 30-40% Khan MJ JNCI 2005;97:1072 Castle PE JNCI 2005;97:1066

4 1943 Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear normal normal CIN III normal CIN III CIN III invasiver Krebs

5 Mortalität jährige Gesamtbevölkerung Alters-standardisierte Inzidenz Invasives Zervixkarzinom UK USA McGoogan E, NHS Scotland

6 Unzulänglichkeiten der Krebsvorsorge mit Zytologie / Kolposkopie Zytologie Falsch negativ mindestens 13% Metaanalyse 94 Studien Sensitivität 30-87% Spezifität % Nanda K Ann Int Med 2000;132:810 glanduläre Neoplasien Sensitivität nur 50-72% In Deutschland 9,1% der Zervixkarzinome trotz jährl. Vorsorge 84% T1 16% T2

7 32j Patientin LSIL CIN III Karzinom normal

8 Unzulänglichkeiten der Zytologie / Kolposkopie Zytologie Falsch negativ mindestens 13% Metaanalyse 94 Studien Sensitivität 30-87% Spezifität % Nanda K Ann Int Med 2000;132:810 glanduläre Neoplasien Sensitivität nur 50-72% Kolposkopie Sensitivität der für CIN III: 64% ALTS Studie Krebsvorsorgeuntersuchung muss repetitiv erfolgen

9 HPV Test zusätzlich zu Zytologie? pro Runde 2 Runde beide Zyto HPV CIN3+ CIN3+ CIN3+ PROBASCAM / / / 10.7 SWEDESCREEN / / / 14.1 ARTISTIC / / / 14.2 CIN 3 oder AIS NTCC / / / 6.6 inv CA 9 / 7 9 / 0 18 / 7 HPV Test + Zyto kann eingesetzt werden bei >30 j falls neg nächstes Screening nach 3 Jahren Kitchener Lancet Oncol 2009 / Ronco G Lancet Oncol 2010 / Lancet Oncol 2012

10 Krebsvorsorgeuntersuchung muss repetitiv erfolgen Guideline Am Cancer Soc ACOG US Preventive Services Task Force Ab wann? 3y nach erstem GV, spätestens ab 21. LJ Intervall <30j jährlich, falls Dünnschichtzyt. alle 2 Jahre Intervall >30j Alle 2-3 J falls 3 konsekutiv NILM HPV Testing Option bei >30j alle 3 J mit Zyto Bis wann? 70, falls 3x NILM und 10J normal jährlich Alle 2-3 J falls 3 konsekutiv NILM Option bei >30j alle 3 J mit Zyto Ungenügende Evidenz jährlich Alle 3 J falls 2-3 konsekutiv NILM Ungenügende Evidenz 65, falls adäquates Screening vorher

11 Therapie der CIN 32 j Pat. Mosaik: CIN III

12 Progression CIN Pat. mit CIN 3 in Biopsie 143 mit Knibi alleine: 31,3% 92 mit persistierender CIN nach Therapie 50,3% inv Karzinom cumulativ nach 30y Versus 0,7% in 593 initial adäquat therapierten Frauen McCredie MRE et al Lancet Oncol 2008;9:425-34

13 Therapie der CIN 2/3 Spontane Regression nach Biopsie Plazebo-Arme von randomisierten Interventions-Studien Author n CIN Intervall Regression Follen /3 12 Mte 50% Alvarez /3 12 Wochen 32% Trimble /3 15 Wochen 28% Meyskens Mte 27% Keefe Mte 19% Meyskens Mte 31% Keefe Mte 19%

14 Spontane Regression CIN 2/3 100 Frauen mit CIN 2/3 in 1 Knipsbiopsie bei Kolposkopie Konisation nach 15 Wochen: Regression zu <= CIN1 28% Persistenz Regression p Nikotinabusus 62% 38% 0.21 Ovulationshemmer 75% 25% 0.95 Alter > 25 77% 23% 0.06 Single HPV % Nicht HPV 16, 31, 33, 35, 52, % 0.04 HPV 16 und andere HPV 29.2% HLA* A201 77% 23% 0.41 HLA *A201 + nicht HPV vs 42.3% 0.05 Abhängig vom HPV Typ und Antigen-Präsentation Trimble CL Clin Cancer Res 2005;

15 IFCPC 2011 Excisionstypen Typ 1 - flach Typ 2 - mittel Typ 3 - steil Höhe (Länge) des Konisationspräparates, Dicke des Konus

16 Laserkonisation Auswirkung auf folgende Schwangerschaft Raio Laserkonisationen vs 64 Kontrollen Frühgeburten Konushöhe >10mm 5/23 (22%) Kontrollen 3/64 (4.7%) p<0.05

17 LEEP: Auswirkung auf folgende Schwangerschaft Retrospektiver Vergleich (Kontrollen aus Kolposkopie Klink) Kontrollen Laser LEEP Laser- Ablation N Alle FG 12% 19% 16% 10% Vz Blasensprung+FG 4% 15% 9% 5% Wehen + FG 4% 3% 5% 4% Konushöhe FG vz Blasensprung+FG Wehen+FG 1-10mm 12% 6% 4% 11-16mm 16% 9% 4% >16mm 25% 18% 7% Sadler L et al. JAMA 2004

18 Konisation und Frühgeburt Frauen mit Therapie einer CIN Frühgeburten LEEP 7.8% Messer 8.6% Amputation 30.8% Jakobsson M et al. Obstet Gynecol 2007;108:309

19 Konisation und Frühgeburt Konus-Tiefe bei LEEP 3605 Frauen mit LEEP einer CIN , Dänemark Frühgeburten LEEP alle 6.2% Konus-Tiefe < 12mm 5.3% mm 4.4% mm 7.2% >20 mm 9% Noehr B et al. Obstet Gynecol 2009;114:1232

20 32j CIN 2 Laserevaporation

21 31j: CIN2

22 Bigrigg A et al. Lancet 1994

23 LEEP Behandlungserfolg Author n CIN Rezidiv Brigrigg nach 1 Jahr 5% nach 2 Jahren 0.6% Prendiville nach 1 Jahr 2% Dobbs nach 6 Jahren 4% Luesley nach 6 Mte 3.4% 9% suspekte Zytologie Nagar nach 6 Mte 10% pos Zytologie Prospektive Studien mit kurzer Nachkontrollzeit Mathevet nach 2 Mte 5.6% in Lokalanaesthesie Oyesanya % in Lokalanaesthesie Santos % in Lokalanaesthesie Duggan % Giacalone % nach 3 Mte Girardi %

24 Beeinflussen befallene RR nach LEEP die Rezidivrate? A six-year cytological follow up S.P. Dobbs and al. BJOG 2000 Rezidivrate N = bis 59-j 4% (14/321) 246 RR dysplasiefrei 1.6% ~ 49 Mo P<0.001 RR RR positiv 13.3% ~ 22 Mo 2 Cx FIGO IA1

25 Effektivität Rest/Rezidiv-CIN LEEP Laser LEEP Messer

26 LEEP Laser LEEP versus Laserkonisation Operationszeit signifikant länger LEEP Laser Schmerzen signifikant mehr

27 Schlingenkonisation versus Messerkonisation adäquate Kolposkopie besser LEEP Messer Zervikalstenose LEEP Messer

28 Schlingenkonisation 9 Tage Thermischer Artefakt: EK Schneiden 0.325mm blended 0.382mm Nagar HA Int J Gynecol Cancer Monate

29 Adenocarcinoma in situ Rest AIS bei unmittelbarer Reoperation hoch Rest-AGC N RR negativ RR positiv % % Azodi Denehy Goldstein Hopkins 1988 Im 1995 Muntz Nicklin Ostor Poynor 1995 Shin Widrich Wolf Young JL

30 Adenocarcinoma in situ 74 AIS konisiert 22 pos Ränder (30%) 55% Rest-AIS oder Rezidiv 3 Adenokarzinome 46 neg Ränder (62%) 13% Rest-AIS oder Rezidiv 2 Adenokarzinome negative Ränder Messerkonisation 69% Andere Konisation 50% p= ohne Hysterektomie: 11 SS, 5 Rezidiv AIS, 1 Adeno-Ca (15%) Young JL Am J Obstet Gynecol 2007;197:195

31 Adenocarcinoma in situ Metaanalyse 1278 Pat, FU mean 39 Mte Falsch neg Zytologie / Kolposkopie In 55.1% gleichzeitig CIN vorhanden AdenoCa 3.5% Rest-AIS bei Re-Operation R0: 20.3% 4 R1: 52.8% 17 AdenoCa Rezidiv bei exspektatives Vorgehen R0: 2.6% 2 /573 0,35% N=671 R1: 19.4% 6/98 6% Endozervikale Kürettage pos % Rest AIS Salani R Am J Obstet Gynecol 2009;200:182

32 43j AIS LEEP oder Laserkonisation + ECC je nach Typ TZ

33 Adenocarcinoma in situ 119 exspektative nach Konisation für AIS, FU 41 Mte 6.7% Progression zu Adenokarzinom Prädiktoren Resektionsränder HPV pos post Konisation 4,3% der Patientinnen spätes Rezidiv (5. oder 6. Nachkontrolle) 3 Jahre enge Kontrollen Costa S Gynecol Oncol 2012;124:490

34 Konsequenzen nach Konisation LEEP Messerkonisation CIN 2/3 RR / ECC frei Kontrolle 6Mte Kontrolle 6Mte RR / ECC befallen Kontrolle 4-6Mte Kontrolle 4-6Mte Abgeschlossene Familienplanung Compliance fraglich Hysterektomie Hysterektomie AIS RR / ECC frei Kontrolle 4 Mte Kontrolle 4 Mte, HPV HPV Test 4 x 4 Mte RR / ECC befallen - Kinderwunsch Laserkonisation Re-Messerkonisation - abgeschl. FaPl Hysterektomie Hysterektomie

35 Nachkontrollen nach therapierter CIN / AIS Nach behandelter CIN 2/3 langfristig erhöhtes Risiko eines invasiven Zervixkarzinoms 56 auf Frauenjahre über mindestens 20 Jahre verglichen mit 5,6 / in der Normalbevölkerung Bei unauffälligen Befunden wird eine jährliche zytologische Nachkontrolle für mindestens 20 Jahre empfohlen (A I) Bei abgeschlossener Familienplanung ist bei AIS im Konisat die Hysterektomie die Therapie der Wahl (C III). Bei bestehendem Kinderwunsch ist ein exspektatives Vorgehen bei R0-Resektion des AIS und negativer ECC akzeptabel (A II). Bei bestehendem Kinderwunsch und R1-Resektion oder AIS in ECC muss individuell entschieden werden, ob Rekonisation oder Reevaluation ohne erneute Operation nach 6 Monaten mit Kolposkopie, Zytologie, HPV-Test und endozervikaler Probeentnahme erfolgt (C III).