Ringvorlesung Bio(an)organische Chemie. DNA Die Moleküle des Lebens fache. Vergrößerung. 100 fache. Vergrößerung

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1 Ringvorlesung Bio(an)organische Chemie DA Die Moleküle des Lebens Armin Geyer Fachbereich Chemie Philipps-Universität 22. Apr fache Vergrößerung 100 fache Vergrößerung 10 n fache Vergrößerung für Din A4 Projektionsfläche Kreisdurchmesser = 100 Mikrometer (1 m = 10-6 m)

2 fache Vergrößerung fache Vergrößerung DA 10 n fache Vergrößerung für Din A4 Projektionsfläche Seitenlänge = 100 anometer (1nm = 10-9 m) zehn... dreißig... DA...millionenfach vergrößert

3 Laborchemie Zellchemie Sequentielle Änderung der chemischen Umgebung Selektivität durch getrennte Reaktionskolben batch-weise Zugabe der Reagentien Variation Lösemittel, p, Temperatur, Druck Parallele Reaktionen, etzwerke, Fließgleichgewicht Selektivität durch molekulare Erkennung Permeable Membranen wässrig, neutral, 1 bar, RT mra, trra, Ribosomen, Proteine D. S. Goodsell Sci. Am. 2000, 230 Digitalisierung von Information Speicherung enormer Datenmengen mit einfachen Zeichen Computer: 0, 1 4-Bit Binärcode DA:A, T, C, G Der genetische Code: Drei Basenpaare codieren eine Aminosäure: 64 Zeichen

4 Das zentrale Dogma der Molekularbiologie DA ist der Bauplan, Proteine führen die zellulären Funktionen aus. Synthetische Liganden (Medikamente) können auf jeder Stufe eingreifen DA: deoxyribonucleic acid

5 Die Themen heute sind: Denaturierung und Renaturierung von DA Supramolekulare Chemie der DA: Chemische Modifikationen der ucleobasen, der Pentosen und der Phosphodiester -eterocyclen 2 Folsäure, ein Cofaktor (letzte Stunde!) C 2 C 2 Pteridin, Pyrimidin, Pyrazin Die ucleobasen 2 2 A G 2 Purin, Pyrimidin, Imidazol C 3 2 C 2 C T (nur DA) U (nur RA) Vgl. istidin Aminosäure

6 Der Doppelstrang wird durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten B-DA unter physiologischen Bedingungen Basenabstand: 3.4 A Durchmesser: 20 A

7 Das AT-Paar wird durch zwei - Brücken gehalten, das GC-Paar durch drei -Brücken. Basenpaarung Wie verhalten sich synthetische ligonucleotide mit anderen ucleobasen? Uni: Erweiterung des genetischen Codes Klinik: ochempfindliche IV- Diagnostik AEGIS Steve A. Benner Acc. Chem. Res Groß genug für die direkte Beobachtung! Spektroskopische Charakterisierung

8 Spektroskopische Charakterisierung Ribose und Deoxyribose bilden das Rückgrat der DA. Wie verhalten sich synthetische ligonucleotide mit anderen Rückgratstrukturen? Uni: Molekulare Erkennung der DA. DA ist die einzige System mit einfachen Regeln der molekularen Erkennung. Weder für Aminosäuren, Zucker oder andere Bausteine besteht eine vergleichbare Komplementarität Klinik: Antisense-Therapie

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10 Charge pattern and immune stimulation 70% D-Ala Lipoteichoic Acids (LTA) ligoglycerophosphates othing known about the secondary structure of LTA Same repeat as DA R P _ [Base] P _

11 Lebensdauer der DA Die DA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. Spontane Veränderung der Basen (Replikationsfehler etc) Chemische Veränderung der Basen Ionisierende Strahlung (Radikale) Umweltgifte (Benzo[a]pyren) Alkylierende Verbindungen (C 3 I) Desaminierung (C zu U) Medikamente (Cyclophosphamid, cis-platin) UV-Licht (Thymin-Dimere) P 450

12 Lebensdauer der DA Die DA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. Spontane Veränderung der Basen (Replikationsfehler etc) Chemische Veränderung der Basen Ionisierende Strahlung (Radikale) Umweltgifte (Benzo[a]pyren) Alkylierende Verbindungen (C 3 I) Desaminierung (C zu U) Medikamente (Cyclophosphamid, cis-platin) UV-Licht (Thymin-Dimere) Lebensdauer der DA Die DA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt.

13 Lebensdauer der DA Die DA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. UV-Licht induziert die Bildung von Cyclobutan-T-T Dimeren

14 Essen, Carell Science 3. Dez 2004, 1789 Medikamente zur gezielten DA-Schädigung Anti-Tumor- und Anti-Virus-Medikamente führen zu DA-Schädigungen, die durch enzymatische Reparaturmechanismen nicht korrigiert werden können: Zelltod Minor-groove und andere DA/RA-bindende Moleküle: Distamycin und etropsin Streptomycin und Kanamycin (Aminoglycoside) Interkalatoren: Bleomycin (Doppel)strangbruch: Mitomycine und Azinomycine cis-platin, Cyclophosphamid Endiine ucleosid-analoga (Antimetaboliten): 5-Fluorouracil 5-FU Azidothymidine AZT Aciclovir

15 13. F. Coste, J. M. Malinge, L. Serre, W. Shepard, M. Roth, M. Leng and C. Zelwer, "Crystal structure of a double-stranded DA containing a cisplatin interstrand cross-link at 1.63 A resolution: hydration at the platinated site", ucleic Acids Res, 1999, 27, Medikamente zur gezielten DA-Schädigung

16 Medikamente zur gezielten DA-Schädigung Anti-Tumor- und Anti-Virus-Medikamente führen zu DA-Schädigungen, die durch enzymatische Reparaturmechanismen nicht korrigiert werden können: Zelltod Minor-groove und andere DA/RA-bindende Moleküle: Distamycin und etropsin Streptomycin und Kanamycin (Aminoglycoside) Interkalatoren: Bleomycin Distamycin (Doppel)strangbruch: Mitomycine und Azinomycine cis-platin, Cyclophosphamid Endiine ucleosid-analoga (Antimetaboliten): 5-Fluorouracil 5-FU Azidothymidine AZT Aciclovir Medikamente zur gezielten DA-Schädigung Anti-Tumor- und Anti-Virus-Medikamente führen zu DA-Schädigungen, die durch enzymatische Reparaturmechanismen nicht korrigiert werden können: Zelltod Minor-groove und andere DA/RA-bindende Moleküle: Distamycin und etropsin Streptomycin und Kanamycin (Aminoglycoside) Interkalatoren: Bleomycin und Acridin (Doppel)strangbruch: Mitomycine und Azinomycine cis-platin, Cyclophosphamid Endiine ucleosid-analoga (Antimetaboliten): 5-Fluorouracil 5-FU Azidothymidine AZT Aciclovir Der Farbstoff Ethidiumbromid schädigt auch durch Interkalation

17 Anthracycline: Daunomycin Interkalation + Bindung des Phosphatrückgrates der DA durch den Aminozucker Das Chinon katalysiert Radikalbildung (ydroxylradikale)