Neues in der Parkinsontherapie

Transkript

1 Neues in der Parkinsontherapie Dr. Dr. Willi Kohlhepp Bad Waldsee Höhenrestaurant Veitsburg Ravensburg,

2 Die Geschichte der modernen Parkinson Behandlung beginnt mit der Entdeckung des Dopaminverlustes in der Substancia nigra 1946 Synthetische Anticholinergika Stereotaktische Operation 1960 Hornykiewicz u. Ehringer entdecken den Dopaminverlust in der Subst. Nigra 1961 W. Birkmayer / L. Barbea versuchen L-DOPA Substitution (keine einheitlichen positiven Effekte) 1963 Birkmayer - L-DOPA plus Decarboxylasehemmer

3 Historische Entwicklung 1969 Amantadin 1979 Bromocriptin 1985 Selegilin 1986 Lisurid 1989 Funktionelle Stereotaxie 1993 Pergolid 1995 Almirid 1997 Cabaseril / Ropirinol / Budipin / Tolcapone 1998 Pramipexol / Entacapone

4 Historische Entwicklung 2000 tiefe Hirnstimulation / Hirnschrittmacher 2004 Duodopa 2005 Rasagilin 2006 Rotigotin Pflaster 2007 Piribedil (Clarium) erwartet werden Lisurid Pflaster Rotigotin Nasenspray Apomorphin Spray Adenosin 2-Rezeptor-Antagonisten

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6 M.Parkinson Einige Gesichtspunkte zur Diagnostik des M. Parkinson Thema: nicht die bekannte Standard-Therapie sondern die Neuerungen in der Therapie des IP Der M.Parkinson ist eine motorische Erkrankung aber wir wissen inzwischen, dass der MP nur deshalb nicht als Multisystem Erkrankung bezeichnet wird, weil dieser Begriff schon für eine andere Erkrankung verwendet wird.

7 Betroffen sind das dopaminerge Transmittersystem aber auch andere Transmittersysteme (acetylcholinerg, Substanz P, sogar serotonerg) die Diagnose wird klinisch gestellt, die sich anhand motorischer Merkmale orientiert (trotz Multisystemerkrankkung) Obligat für die Diagnose: Parkinson Syndrom muss vorliegen definiert durch die Verlangsamung von Bewegung - Bradykinese Verlangsamung der Ingangsetzung von Bewegung - Akinese hinzu muss eines der folgenden Symptome kommen Ruhetremor Rigor Störung der posturalen Reflexe

8 Ansprechen auf L-Dopa ist ein Kriterium Merkmale die sich im Verlauf der Erkrankung ergeben Depression, Demenz, assoziierte Störungen (der Manifestation oft vorauslaufend) verminderte Geruchswahrnehmung REM - Schlaf Störungen Frühdiagnose wird ergänzt durch Parenchymsonographie Nuklearmedizinische Untersuchung der Dopamintransporterfunktion (PET, DatScan)

9 Das ideale Parkinson Medikament Von den neueren Methoden zur Parkinson Frühdiagnostik möchte ich die Parenchymsonografie herausgreifen, weil ich sehe, daß diese eine Chance zur Anwendung auch in der Praxis des Neurologen haben wird: die transcraniale Sonographie

10 Sonografische Anatomie des Hirnstamms (nach D.Berg)

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12 Possible Reasons for SN- Hyperechogenicity bis 90 % der IPS Patienten haben parenchymsonografische Auffälligkeiten sofern ein transtemporales Schallfenster auch vorliegt und untersucht werden kann 2. Andere Parkinsonsyndrome in geringerem Maße aber doch bis zu 20 % solcher Veränderungen die erhöhte Echogenität in der Substanzia nigra steht im Zusammenhang mit der Konzentration an Eisen an 6-OHDA (6-Hydroxydopamin) (iron release) D. Berg - Berlin Parkinsonk. 2005

13 Possible Reasons for SN- Hyperechogenicity 1. Animal model Injektion in SN of rats FeCl3 Ferritin 6-OHDA 6-OHDA + Desferrioxamin Increasing echogenicity of the SN with increasing concentrations of Iron 6-OHDA (iron release) D. Berg - Berlin Parkinsonk. 2005

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15 Kriterien der klinischen Diagnostik (wenigstens drei müssen erfüllt sein) Einseitiger Beginn der Erkrankung Bradykinese Ruhetremor gestörte Stellreflexe Progressiver Verlauf Ansprechen auf L-Dopa (L-DOPA test) oder positiver Apomorphintest Keine atypischen Zeichen

16 Klinische Frühsymptome beim Idiopathischen Parkinson Syndrom Bradykinese der Hände Gebeugte Armhaltung Hypomimie stressverstärkter Tremor Rigor Gangstörung Steifigkeitsgefühl Muskelverspannung rheumaartige Beschwerden Schulter-Arm Schmerz

17 Weitere klinische Frühsymptome beim Idiopathischen Parkinson Syndrom Riechstörungen Obstipation Libidoverlust Hyperhidrosis Schlafstörungen Verschiedene psychische Funtionsstörungen: Depressive Verstimmung Initiative Verlust Rückzugstendenzen innere Unruhe und Angst

18 Ausschlusskriterien für das IPS Wiederholte Schlaganfälle in der Vorgeschichte mit schubförmiger Progredienz der Parkinson Symptome Wiederholte Kopfverletzungen in der Vorgeschichte Definitiv gesicherte Enzephalitis in der Vorgeschichte Okulogyre Krisen Neuroleptika Therapie bei Beginn der Symptome Mehr als ein betroffener Verwandter Anhaltende Remission Streng einseitige Symptomatik nach drei Jahren

19 Ausschlusskriterien für das IPS (II) Supranukleäre Blicklähmung Zerebelläre Symptome Früh ausgeprägte autonome Störungen Frühe schwere Demenz mit Gedächtnis und Sprachstörungen sowie Apraxie Positives Zeichen nach Babinski Hirntumor oder Hydrocephalus communicans im CT Gift Exposition (Mangang, CO, MPTP)

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25 Differenzialdiagnose des IPS Multisystematrophie P Multisystematrophie C Progressive supranukleäre Lähmung Corticobasale Degeneration Diffuse Lewykörperchen - Demenz Normaldruckhydrocephalus Hereditäres PS (Parkin-Mutationen, Synuclein)

26 Parkinson Syndrome Parkinson Krankheit 75 % sporadisch 90 % familiär 10 % Atypische Parkinson Syndrome 25 % MSA Multisystematrophie PSP Progressive supranukleäre Lähmung CBD Corticobasale Degeneration Symptomatische Parkinson Syndrome Vaskuläres Parkinson Syndrom NPH Normaldruck Hydrozephalus

27 Neue Therapie Strategien Tiefe Hirnstimulation - Implantation Nc subthalamicus Kontinuierliche intestinale Levodopa-Gabe Duodopa Neue Strategien der MAO Hemmung Rasagilin Neuer Agonist Piribedil Transdermale Applikation von Agonisten Rotigotin Transnasale Applikation Nasenspray Rotigotin Handelsnamen Azilect, Clarium, Neupro

28 Neue Therapieoptionen tiefe Hirnstimulation Duodopa Rasagilin Piripedil Rotigotin

29 tiefe Hirnstimulation Beidseitige Implantation in den Nucleus subthalamicus motorische Funktionen auch nach 6 Jahren deutlich verbessert Dyskinesien bleiben deutlich gebessert Dystonien (schmerzhafte Muskelverkrampungen) gebessert Aktivitäten des täglichen Lebens verbessert Selbständigkeit der Pat bleibt erhalten Tremor und Rigidität gebessert verminderter Medikamentenbedarf Akinese, Sprache,Gleichgewicht und Freezing verschlechtert (fortschreitende Parkinsonerkrankung)

30 tiefe Hirnstimulation Ausschlusskriterien Demenz paranoid-halluzinatorische Psychose major depression / Suizidalität Schwere Persönlichkeitsstörung / Verhaltensstörung strukturelle Hirnläsionen / Hirnatrophie / hypertensive Vaskulopathie internistische OP Kontraindikationen

31 Idealzustand dopaminerger Stimulation

32 Leitlinientherapie L-DOPA ist zwar immer noch der Standard der Therapie aber wir haben Probleme in der Langzeitbehandlung L-DOPA wird immer mit einem peripheren Decarboxylasehemmer verabreicht (Benserazid, Carbidopa) Consens: ältere Patienten werden mit L-DOPA behandelt, jüngere neu erkrankte Patienten initial mit einem Dopaminagonisten in Monotherapie

33 L-DOPA Langzeitprobleme Im fortgeschrittenen Stadium des M.Parkinson kommt es zur Abnahme der Wirkdauer einzelner L-DOPA Dosen Wirkungsschwankungen (korrelieren mit dem L- DOPA-Plasma-Spiegel) Dosisabhängige vorhersehbare Fluktuationen - peak-dose- Dyskinesien - end-of-dose- Hypokinesien Dosisunabhängige nicht vorhersehbare Fluktuationen -On-off Phänomene -Freezing

34 L-DOPA Langzeitprobleme II Therapeutische Strategien gegen die Fluktuationen Fraktionieren der L-DOPA Einzeldosen Kombination mit DA - Agonisten, und/oder COMT-Hemmern, und/oder MAO-B-Hemmern Kombination verschiedener L-DOPA Darreichungsformen Intermittierende subcutane Apomorphin-Gabe oder Pumpe Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus

35 Kontinuierliche intestinale Levodopa-Gabe (duodenale Infusionspumpe) Duodopa Gel: 1 ml Gel enthält 20 mg Levodopa und 5 mg Carbidopa Über eine Pumpe erfolgt die kontinuierliche Gabe von 1-10 ml Gel/h ( mg) Mit einer kontinuierlichen Erhaltungsdosis von 2-6 ml/h ( mg Levodopa) werden weitgehend konstante Levodopa-Plasmaspiegel erreicht.

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37 Levodopa Plasmakonzentrationen

38 Kontinuierliche intestinale Levodopa-Gabe (duodenale Infusionspumpe) Duodopa ist als Orphan-Drug zugelassen bei Patienten: mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson die auf L-DOPA ansprechen die unter schweren motorischen Fluktuationen und Dyskinesien leiden die mit anderen zur Verfügung stehenden Antiparkinsonmitteln nicht zufriedenstellend zu behandeln sind Erfordert natürlich eine Akzeptanz durch Patient und Betreuer, die auch die Handhabung der Pumpe erlernen müssen

39 Orphan Drug - was ist das Orphan drug sind Arzneimittel, die für die Behandlung seltener Krankheiten eingesetzt werden. In Europa wurde im April 2000 eine Orphan-Drug- Verordnung in Kraft gesetzt

40 Orphan Drug - was ist das Wird einem Pharmahersteller der Orphan-Drug-Status für ein Präparat erteilt, bedeutet dies für das Unternehmen zehnjährige Exklusivrechte ab Marktzulassung des neuen Medikaments sowie die Befreiung von Gebühren und eine beschleunigte Bearbeitung des Zulassungsantrages Kriterien: weniger als 5/pro Einwohner (selten) und es darf keine andere ausreichende Therapie geben

41 Neue Therapieoptionen tiefe Hirnstimulation Duodopa Rasagilin Piripedil Rotigotin

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46 Rasagilin - ein neuer MAO-B Hemmer neuer potenter, irreversibler, selektiver Monoaminooxidase Typ B-Hemmer (MAO-B-Memmer) der zweiten Generation Rasagilin (1 mg/die) führt beim Menschen zu einer fast vollständigen Hemmung der Plättchen MAO-B Sowohl Rasagilin als auch der Haupt-Metabolit Aminoindan sind in experimentellen Parkinson Modellen wirksam

47 Rasagilin - ein neuer MAO-B Hemmer Rasagilin schützt dopaminerge Neurone gegen verschiedene Traumata (Noxen) in Tier- und in vitro Modellen Rasagilin wird im Gegensatz zu Selegilin einem älteren MAO-B Hemmer nicht zu Amphetamin Derivaten metabolisiert - sondern zu Aminoindan, einem wirksamen Metaboliten

48 Rasagilin (Acilect) wird nicht zu Metamphetamin und Amphetamin abgebaut Dosierung 1 mg / die

49 verzögerter Start Aktuelles Design für Neuroprotektionsstudien

50 Rasagilin - Tempo Studie Frühstadium IPS Die Studie wurde unter doppel-blind Bedingungen über 26 Wochen fortgesetzt, indem die Patienten der Placebo Gruppe Rasagilin erhielten ( Delayed Onset Design ) An dieser zweiten Studienphase nahmen 380 Patienten teil da nicht die gleichen Werte auf der UPDRS Scale erreicht werden (Parallelverschiebung) - leitet man davon einen neuroprotektiven Effekt ab

51 Neue Therapieoptionen Duodopa Rasagilin Piripedil Rotigotin

52 Piribedil (Clarium) Non-Ergot-Dopaminagonist (in Deutschland seit 15. Nov 2007 zugelassen) Hohe D2 und D3 Dopaminrezeptoraffinität nicht D1 und D4 Rezeptoren (keine Schläfrigkeit) keine relevante Affinität zu den 5 HT 2b Rezeptoren (keine Kardiofibrosen zu erwarten) Behandlung des frühen und fortgeschrittenen MP in Mono oder Kombinationstherapie wirkt auf Bradykinese, Rigor und Tremor weniger Tagesmüdigkeit, Schlafattacken, keine Ödeme

53 Piribedil (Clarium) Dosierung üblicherweise zu Beginn 50 mg dann Steigerung alle 2 Wochen um 50 bis 3 x 50 mg kann bis 250 mg/die gesteigert werden in der Kombinationstherapie nur bis 150 mg/die zugelassen

54 Herzklappenfibrosen bei Ergot-Dopamin-Agonisten Dopaminagonisten haben einen hohen Stellenwert Einschränkungen werden bei den Ergot-Agonisten gemacht wegen Retroperitoneal- und Lungenfibrosen sowie Herzklappenfibrosen (Reduktion der Herzklappenmobilität) Bromocriptin, Cabaseril, Pergolid (nicht Almirid!) Pat müssen aufgeklärt werden und regelmäßig kardiologisch untersucht werden einmal im Jahr mit Echokardiografie wer gut eingestellt ist kann weiterbehandelt werden solange keine kardiologischen Fibrosen vorliegen

55 Herzklappenfibrosen bei Ergot- Dopamin-Agonisten Non Ergot - Agonisten Pramipexol (Sifrol) Ropirinol (Requip) Piribedil (Clarium) Rotigotin (Neupro)

56 Neue Therapieoptionen Duodopa Rasagilin Piripedil Rotigotin

57 Rotigotin - Neupro transdermale Applikation Dopaminagonist Selektiver Non-Ergot-D2-Agonist kontinuierliche Freisetzung über 24 Stunden mit konstantem Plasmaspiegel kann auch bei Schluckstörungen eingesetzt werden kein first-pass Metabolismus in der Leber nicht-orale Applikation ist auch in der perioperativen Phase möglich

58 Rotigotin Multicenter Study (Parkinson Study group 2003) 277 Patienten IPS frühes Stadium (bis Hoehn & 277 Patienten IPS frühes Stadium (bis Hoehn & Yahr III) randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert über 27 Wochen Rotigotin wurde wöchentlich in 4,5 mg Abständen bis 13,5 mg/die eindosiert Ergebnisse:

59 Rotigotin Multicenter Study (Parkinson Study group 2003) Ergebnisse: Rotigotin verbesserte signifikant den Motorscore der UPDRS Responder Rate (Verbesserung > 20 %) Verumgruppe 48 % Placebogruppe 19 % (p < 0,0001)

60 Rotigotin Multicenter Study (Parkinson Study group 2003) Rotigotin verbesserte signifikant den Motorscore der UPDRS Die Hautreaktionen sind bei ca 5 % der Patienten von Bedeutung

61 Zusammenfassung Neues aus der Diagnostik: Riechstörungen beachten Parenchymsonografie PET und DAT-Scan

62 Zusammenfassung Neues aus der Therapie: tiefe Hirnstimulation Duodopa Pumpe Rasagilin /MAO-B und Neuroprotektion Piripedil (Non-Ergot Agonist) Rotigotin (Non-Ergot und Transdermale Applikation, Nasenspray)

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65 Conclusion: to avoid parkinsonism select your parents carefully and drink black tea

66 Bad Waldsee Rathaus Sie waren sehr aufmerksam Sie haben gut zugehört - stellen Sie ruhig Fragen Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit Ich komme gern wieder