so dass es sich hier offenbar tatsächlich um fließende Übergänge und damit möglicherweise um eine semimaligne Erkrankung handelt.

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1 Endometriose Im Durchschnitt dauert es sieben Jahre, bis die Diagnose Endometriose gestellt wird. Da innerhalb von ein bis zwei Jahren nach der Operation mit Rezidivraten von 20 bis mehr als 60 Prozent zu rechnen ist, hat die radikalchirurgische, gegebenenfalls fertilitätserhaltende Sanierung zum Zeitpunkt der Erstoperation hohe klinische Relevanz. Von Fritz Nagele und Clemens Tempfer* Definition Endometriose ist charakterisiert durch das Vorkommen von endometrialen Drüsen und Stroma außerhalb des Uterus, genau genommen aber außerhalb des Cavum uteri. Es handelt sich um eine der häufigsten gutartigen Erkrankungen und betrifft in erster Linie Frauen im reproduktiven Lebensabschnitt. Die Endometriose ist Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Forschung; jährlich werden dazu rund 350 Manuskripte publiziert. Die Erkrankung wurde erstmals 1860 von Rokitansky beschrieben, gilt aber trotz weltweit intensivster Forschung unverändert als rätselhaft. Es handelt sich definitionsgemäß um eine benigne Erkrankung, die Herde haben aber beispielsweise die Fähigkeit, Matrixmetalloproteinasen (MMPs) zu produzieren, eine Voraussetzung für das Einwachsen und die Progredienz der Läsionen in benachbarte Gewebe und Organe. Dieses invasive Wachstum wiederum ist ein typisches Charakteristikum maligner Erkrankungen, so dass es sich hier offenbar tatsächlich um fließende Übergänge und damit möglicherweise um eine semimaligne Erkrankung handelt. Ist die Erkrankung außerhalb des Uterus lokalisiert (Endometriosis genitalis externa), ist in erster Linie das kleine Becken und hier vor allem das Peritoneum, die Ovarien und das Septum rectovaginale betroffen. Eine weitere häufige Form der Endometriose ist die sogenannte Endometriosis genitalis 36

2 DFP - Literaturstudium interna oder Adenomyosis uteri, die bereits vor mehr als 30 Jahren beschrieben wurde. Die Endometriose kann grundsätzlich in allen Organen außer der Milz vorkommen; die sogenannte extrapelvine Endometriose betrifft jedoch vor allem Zervix, Vagina, Vulva, den Gastrointestinaltrakt, das harnableitende System, die Bauchwand, Thorax und Lungen, Extremitäten, Narben und ZNS. Der Gastrointestinaltrakt ist die häufigste extrapelvine Lokalisation, wobei hier vor allem Colon descendens, Sigma und Rektum befallen sind. Das Septum rectovaginale mit Invasion des Rectosigmoids ist per se die häufigste Form der extrapelvinen Endometriose. Epidemiologie Contrast Die Endometriose ist eine unterund meist auch eine spät diagnostizierte Erkrankung. Die Prävalenz in der weiblichen Bevölkerung ist unbekannt und die aussagekräftigsten Daten beziehen sich daher auf Kollektive, die sich aus unterschiedlichen Gründen einer Bauchspiegelung unterzogen haben. Die Prävalenz der Endometriose bei asymptomatischen Frauen, die sich einer Tubensterilisation unterziehen, liegt bei etwa vier Prozent. Bei Frauen, die wegen primärer Sterilität laparoskopiert wurden, lag die Prävalenz bei neun bis 50 Prozent und bei Patientinnen mit chronischen Unterbauchschmerzen bei zwölf bis 32 Prozent. Die Subgruppe mit der höchsten Prävalenz sind junge Frauen mit therapieresistenter Dysmenorrhoe und/oder chronischen Unterbauchschmerzen (50 Prozent); diese Frauen stellen auch die Zielgruppe für eine mögliche Früherkennung dar. Anderen Literaturangaben zufolge soll jede zehnte Frau im reproduktiven Lebensalter an Endometriose leiden. Setzt man diese Phase zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr an und rechnet die Zahlen für Österreich hoch, leiden etwa Frauen an Endometriose; in Wien allein sind rund Frauen betroffen. : 37

3 : Die Dysmenorrhoe ist das Kardinalsymptom der Endometriose. Risikofaktoren für die Endometriose sind frühe Menarche, kurze Menstruationszyklen, hohe Körpergröße, Genuss von Alkohol, Koffein, rotem Fleisch und tierischen Fetten, positive Familienanamnese und Umweltgifte (PCB, Dioxin). Übergewicht beziehungsweise ein hoher BMI werden positiv mit der Erkrankung assoziiert, während regelmäßige körperliche Aktivität das Risiko senkt. Bei Mehrgebärenden kommt die Endometriose nur sehr selten vor. In einer Erhebung unter Patientinnen mit chirurgisch verifizierter Endometriose zeigte sich eine signifikant höhere Rate an Autoimmunerkrankungen, Hypothyreosen, Fibromyalgien, Chronic Fatigue-Syndrom, Allergien und Asthma verglichen mit der gesunden weiblichen Normalpopulation. Pathogenese Es gibt eine Vielzahl von Theorien zur Entstehung der Endometriose, aber keine einzige hat sich bis heute als alleingültig durchgesetzt. Die Erkrankung ist komplex, heterogen, im Verlauf unberechenbar, morphologisch vielgestaltig und biologisch unterschiedlich aktiv. Es ist daher anzunehmen, dass für den Ausbruch der Erkrankung nicht ein singuläres Ereignis, sondern eine Reihe von pathophysiologischen Abläufen verantwortlich ist. Die älteste Theorie ist jene der sogenannten retrograden Menstruation, die Sampson 1927 aufgestellt hat. Demnach kommt es während der Menstruation über die Tuben zum retrograden Reflux von Endometrium in den Bauchraum und dort zur ektopen Implantation der Gebärmutterschleimhautinseln. Falls das tatsächlich so ist, würde jedes anatomische Abflusshindernis wie etwa ein Verschluss des Zervikalkanals zu einem gesteigerten Reflux und damit zu einem höheren Risiko für die Krankheitsentstehung führen. Tatsächlich konnte nachgewiesen werden, dass die retrograde Menstruation ein häufiges und physiologisches Phänomen ist, so dass es eine Reihe weiterer Faktoren geben muss, die letztlich zur Implantation des verschleppten Endometriums führen. Diskutiert wird hier über ein kritisches Quantum an peritoneal disloziertem Endometrium (exzessive Menstruation/Hypermenorrhoe), eine immunolgische Dysfunktion und/oder mangelhafte inflammatorische Fähigkeit, das endometriale Zellmaterial zu resorbieren ( reduced pelvic clearance ). Zahlreiche Studien haben auf immunologische Aspekte bei der Entstehung der Endometriose hingewiesen: Aufgrund der eingeschränkten zellulären Immunanwort geht die individuelle Fähigkeit, Endometrium an abnormen Lokalisationen zu erkennen, verloren. Die reduzierte Aktivität der natürlichen Killerzellen führt zu einer verminderten Zytotoxizität gegenüber autologem Endometrium. Die erhöhte Konzentration von Leukozyten und Makrophagen in der Peritonealhöhle und im ektopen Endometrium führt über Zytokine und Wachstumsfaktoren zur Neovaskularisation und damit Proliferation der implantierten Herde. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass das eutope, originäre Endometrium bei Patientinnen, die an Endometriose leiden, Aromatase exprimiert und dass dies ausschließlich bei erkrankten Frauen der Fall ist. Dies ist ein Hinweis dafür, dass auch endokrinologische Pathomechanismen für die peritoneale Implantation der Herde verantwortlich sind. Neben der Implantations-Theorie gibt es auch jene der direkten Transplantation, die als mögliche Erklärung für das Vorkommen der Endometriose in Narben (vor allem Episiotomie, Sectio caesarea und abdominal nach Laparoskopie) dient. Die extrapelvine Endometriose wird häufig durch Dissemination endometrialer Zellen über Lymphbahnen und Blutgefäße erklärt. Schließlich sei noch die von Meyer 1919 propagierte Theorie der Zölom-Metaplasie erwähnt. Das Zölom ist entwicklungsgeschichtlich die sogenannte sekundäre embryonale Leibeshöhle, aus der sich später Pleura-, Perikard- und Peritonealhöhle entwickeln. Bei dieser Theorie geht man davon aus, dass die Peritonalhöhle beziehungsweise das Peritoneum noch undifferenzierte Zellen enthalten, die sich infolge einer Spontanmetaplasie in endometriales Gewebe umwandeln. Diese Theorie wird durch Beobachtungen von Endometriose-Fällen bei Patientinnen, bei denen es kein originäres eutopes Endometrium gibt und demnach eine retrograde Menstruation auch theoretisch nicht möglich ist (Mayer- Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom), unterstützt. Die jüngste Hypothese der Arbeitsgruppe um Donnez geht davon aus, dass es sich bei der peritonealen, der ovariellen-, und der rektovaginalen Endometriose pathophysiologisch um drei unterschiedliche Krankheitsentitäten handelt und bedient sich dabei der unterschiedlichen angeführten Theorien (Nisolle and Donnez 1997). Genetische Faktoren scheinen auch eine Rolle zu spielen, da die Endometriose bei Verwandten ersten Grades von erkrankten Frauen etwa siebenmal häufiger vorkommt als bei nicht verwandten Kontrollpersonen. Klinische Symptomatik Die Endometriose ist meist im kleinen Becken lokalisiert und betrifft am häufigsten die Ovarien und das umgebende Peritoneum im Bereich der Ovariallogen, des Douglas schen Raumes und der Harnblase. Dementsprechend sind die Beschwerden auch in erster Linie organspezifisch im Unterbauch lokalsiert beziehungsweise strahlen von dort aus. : 38/39

4 : Die häufigsten Symptome sind Dysmenorrhoe, chronische Unterbauchschmerzen (nehmen während der Regel meist an Intensität zu), Dyspareunie und Infertilität. Auf der Basis von genetischen Untersuchungen haben Cramer und Missmer einen Symptomenkomplex definiert, der dem Bild eines Endometriose- Phänotyps entsprechen könnte: junge, schlanke, hochgewachsene Frauen mit früher Menarche, kurzen Zyklen, massiver Dysmenorrhoe und Subfertilität. Typischerweise ist die Dysmenorrhoe therapieresistent, der Schmerz strahlt in Richtung Rektum, untere Lendenwirbelsäule oder Beine aus. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Lokalisation, Größenausdehnung und Invasionstiefe der Endometrioseherde und der empfundenen Schmerzintensität oder zwischen den sogenannten typischen (schwarzen) und atypischen (weißen) Endometrioseherden wird in den Studien von führenden Autoren kontroversiell diskutiert. Eine schlüssige Interpretation der Daten ist aufgrund der unterschiedlichen pathologisch-anatomischen Angaben und der Bewertung der Schmerzsymptomatik in den einzelnen Arbeiten nicht möglich. Die Dyspareunie ist oft ein Hinweis auf rektovaginale- oder sakrouterine Beteiligung oder auf Adhäsionen im kleinen Becken. Patientinnen mit chronischen, theraphieresistenten Unterbauchschmerzen haben einen enormen Leidensdruck. Es gibt gute Hinweise dafür, dass diese Symptomatik eher mit der sogenannten tief infiltrierenden Endometriose als mit Endometriosezysten oder Adhäsionen assoziiert ist. Vor allem scheinen die massive Dyspareunie und schmerzhafte Defäkation während der Menstruation klinisches Korrelat der tief infiltrierenden Endometriose im Bereich des rektovaginalen Septums und/oder der Ligg. sacouterina zu sein. Im Durchschnitt vergehen sieben Jahre, bis bei einer symptomatischen Patientin die korrekte Diagnose Endometriose gestellt wird. Ein frühes Erkennen der Erkrankung ist aber für das weitere Schicksal der Patientin entscheidend. Daher ist es von größter Bedeutung, den kausalen Zusammenhang zwischen den unzähligen klinischen Spielarten und dem individuellen Krankheitsbild zu erfassen. Es gilt besonders, das folgende pathognomonische Paradoxon zu beachten: Es gibt Frauen mit massiver Endometriose in fortgeschrittenen Stadien, die weitgehend asymptomatisch sind und deren Erkrankung als Zufallsbefund im Rahmen der Sterilitätsabklärung diagnostiziert wird. Andererseits gibt es aber auch Patientinnen mit minimal ausgeprägter, peritonealer Endometriose und massiver Schmerzsymptomatik. Relativ häufig findet man Endometriose-Herde im Bereich des Blasenperitoneums oder im Douglas-Raum. Die dadurch verursachten Symptome reichen von Dysurie über häufigen Harndrang, suprapubische Schmerzen bis zu Dyspareunie und Dyschezie. Die Hämaturie ist ein spätes Zeichen und ein Hinweis der kompletten Infiltration der Blasenwand. Zyklische Blutauflagerungen am Stuhl sind ein relativ häufiges Symptom; dabei findet sich im Zug der Rekto- oder Colonoskopie fast nie ein pathologisch-anatomisches Substrat. Die rektovaginale Endometriose, aber auch der isolierte Befall von Rektosigmoid oder Colon descendens, erfasst meist die äußeren Teile der Darmwand und selbst bei jahrelangem Verlauf bleibt die Mukosa intakt. Die Endometriose am Ureter ist relativ selten, häufiger wird der Harnleiter bei parametraner Ausdehnung der Endometriose komprimiert. Der Befall ist meist einseitig und abgesehen von zyklischen Flankenschmerzen oder rezidivierenden Harnwegsinfekten verlaufen solche Fälle meist lange Zeit asymptomatisch, bevor sich eine Hydronephrose entwickelt. Die Endometriose der Lunge oder des Thorax äußert sich in Form eines Pneumothorax, Hämatothorax oder regelsynchroner Hämoptysis. Etwa ein Drittel dieser Patientinen weisen keine pelvine Endometriose auf. Klassifikation Die am weitesten verbreitete Klassifikation der Endometriose ist jene der American Society for Reproductive Medicine (ASRM) aus dem Jahr 1979, die 1996 überarbeitet wurde. Nach einem Punktesystem wird die Größe, Invasionstiefe und Lokalisation der Herde sowie das Ausmaß der bestehenden Adhäsionen beurteilt. Ziel dieser Klassifikation ist es, ein einheitliches System zur Beschreibung des operativen Befundes einzuführen. Allerdings korreliert diese Einteilung weder mit der klinischen Symptomatik, noch hat sie prognostische Bedeutung hinsichtlich der Fertilität. Dieses Bewertungssystem ermöglicht jedenfalls eine Einteilung der Endometriose auf Basis des intraoperativen Befundes in vier Schweregrade (I = minimal, II = mild, III = moderate, IV = severe). Diagnostik Auch wenn aufgrund der Anamnese, der klinischen Symptomatik, der gynäkologischen Untersuchung, des Ultraschallbefundes und eventueller weiterer Befunde wie etwa Magnetresonanztomographie oder Serum CA125- Bestimmung der dringende Verdacht auf Endometriose besteht, gilt doch die explorative Laoparoskopie unverändert als Mittel der ersten Wahl, um eine Endometriose zu diagnostizieren. Die Laparoskopie ermöglicht die direkte Visu 40

5 DFP - Literaturstudium å ç é è å Typischer Endometriose-Herd am parietalen Peritoneum. ç Schwarzer, subperitoneal konfluierender Endometriose-Herd é Resezierte Endometriose-Herde von beiden Sakrouterinligamenten und aus dem Douglas`Raum è Geplatzte Endometriosezyste linker Eierstock. alisierung des Abdominalraumes über den kleinstmöglichen Zugang, gestattet die gezielte Entnahme von Probeexzisionen, ermöglicht die Stadieneinteilung nach dem rafs-score und gegenenfalls ist eine einzeitige operative Sanierung der Erkrankung möglich. Die häufigste Lokalisation der Endometriose ist das kleine Becken. Die Herde am Peritoneum können unterschiedlichste Form, Farbe und Größe haben. Donnez et al. unterscheiden typische und atypische Endometriose- Herde. Typische Läsionen sind entweder rot, schwarz oder weiß, wobei die Farbe den Aktivitätsgrad der Erkrankung widerspiegelt. Rote Herde sind hochaktiv und können wie folgt beschrieben werden: inflammatorische, oft vesikuläre Läsionen, unscharf begrenzt, hypervaskularisiert und durchsetzt von subperitonealen, petechialen Blutungen. Im Bereich der Ovarien findet man in solchen Fällen häufig schleierartige Adhäsionen und das Organ ist in seiner Loge fixiert. Weitere Prädilektionsstellen sind das Blasenperitoneum und das Ligamentum latum. Histologisch findet man reichlich Erythrozyten und nur spärlich Drüsen und Stroma. Schwarze Herde finden sich am häufigsten und repräsentieren die sog. klassischen Endometriose-Herde. Diese oft bläulich-lividen, kleinknotigen Herde entsprechen menstruellen Ablagerungsprodukten mit Hämosiderineinlagerungen, sind meist scharf abgrenzbar und kommen multipel vor ( powder-burns ). Solche Herde sind oft umgeben von narbig verzogenem Peritoneum und entsprechen einem semiaktiven Stadium, das erst nach längerer Krankheitsdauer entstanden ist. Nach der Entzündungsreaktion um die ektopen Herde folgt später eine Minderdurchblutung, wodurch die Läsionen sich zu weißlich-opaken Formationen umwandeln; das originäre Peritoneum erscheint jetzt verdickt, durch Narbengewebe ersetzt und durch die Fibrose ist das umliegende gesunde Peritoneum oft sternförmig gerafft. Diese sogenannten atypischen Herde entsprechen einem inaktiven Narbenstadium. Aber die Folgeschäden am Peritoneum können auch allein im Sinn einer Defektheilung durch Zug Schmerzen verursachen. Der überwiegende Teil der Autoren fordert heute die Biopsie mit histologischer Aufarbeitung insbesondere unklarer Herde oder Läsionen, da die alleinige visuelle Diagnose in vielen Fällen falsch positive aber auch negative Ergebnisse liefert. Andererseits ist bei einer negativen Laparoskopie in geübter Hand die Diagnose Endometriose höchst unwahrscheinlich. Abgesehen von den genannten Erscheinungsformen kann die Endometriose auch in Form einzelner oder traubenartig konfluierender, klarer Bläschen oder peritonealer Taschen und Schlitzbildungen imponieren. Die sogenannte tiefe Endometriose entsteht durch Invasion des Endometriums in umliegendes Gewebe und hat abgesehen vom Ovar (Endometriom, syn. Endometriose-Zyste, syn. Schokoladezyste) meist die Form eines oder mehrerer derber Knoten von Erbs- bis Pflaumengröße. Derartige Knoten finden sich meist in den Sakrouterinligamenten, im Septum rektovaginale, in der Blase, im Rektosigmoid, am Ureter und in der Appendix. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass die Erfahrung des Operateurs der entscheidende Faktor zur exakten, treffsicheren Diagnose im Sinn einer hohen Übereinstimmung zwischen makroskopischem Befund und pathohistologischer Diagnose aus der Biopsie. Operative Therapie Die operative Therapie der Endometriose hat sich als effektive Maßnahme zur Reduktion endometrioseassoziierter Schmerzen erwiesen. Auch die Schwangerschaftsraten von Frauen mit primärer und sekundärer Sterilität können nach chirurgischer Therapie der Endometriose signifikant gesteigert werden. Eine systematische Literaturübersicht und Metaanalyse der Cochrane Collaboration zeigt allerdings, dass lediglich zwei prospektiv-randomisierten Studien (RCTs) zur Frage Fertilität nach operativer Therapie von Frauen mit Endometriose vorliegen. Obwohl eine der beiden Studien ein negatives Ergebnis gebracht hat, zeigt die Metaanalyse beider Studien, dass sowohl die Schwangerschaftsrate als auch die Lebendgeburtrate in einem geringen, aber statistisch signifikanten Ausmaß ansteigen (Odds Ratio [OR] 1.64; 95 Prozent Konfidenzintervall [KI] ). Ob dieser fertilitätsfördernde Effekt auch über die untersuchte Dauer von zehn Monaten hinaus anhält, ist unklar. Der Nachweis der Effektivität der chirurgischen Endometriosetherapie zur Schmerzreduktion beruht ebenfalls auf einer schmalen Datengrundlage, wie eine weitere systematische Literaturübersicht der Cochrane Collaboration zeigt. Nur zwei RCTs lassen verlässliche Aussagen zu dieser : 41

6 : Frage zu. Im Vergleich zu einer diagnostischen Laparoskopie ist bei Frauen mit minimaler und mittelgradig ausgeprägter Endometriose eine ablative Therapie der Endometrioseherde als Mittel zur Schmerzreduktion signifikant effektiver (OR 4.97, 95 Prozent KI 1.85,13.39). Heute gilt daher die operative Therapie der Endometriose als Methode der ersten Wahl zur Behandlung von Frauen mit endometrioseassoziierten Unterbauchschmerzen und/oder Sterilität. Laparoskopische Therapie der Endometriose Der operative Zugang erster Wahl zur chirurgischen Therapie der Endometriose ist die Laparoskopie. Endometrioseherde können exzidiert oder durch Elektrokoagulation, Laser oder Hitze destruiert werden. Ob eine dieser Methoden therapeutisch effektiver ist als die anderen, ist nicht bekannt. In einer nichtrandomisierten Studie an 91 Frauen konnte hinsichtlich der Schwangerschaftsrate kein Unterschied zwischen Exzision und Elektrokoagulation festgestellt werden. Auch eine kleinere Studie mit 24 Teilnehmerinnen konnte keinen Unterschied in der Effektivität beider chirurgischen Methoden als Schmerztherapie feststellen. Obwohl sich aus den vorliegenden Studien keine klare Empfehlung ableiten lässt, erhöht unserer Erfahrung zufolge die Exzision aller sichtbaren Herde die Radikalität des Eingriffes. Alle erfahrene Operateure verwenden daher trotz des höheren präparatorischen Aufwandes und der längeren Operationsdauer meist die Exzision als Methode der Wahl. Chirurgische Sanierung von Endometriomen Die ovarielle Endometriosezyste wird als Endometriom oder aufgrund des altblutigen bräunlichen Inhalts als Schokoladezyste bezeichnet. Die medikamentöse Therapie von Endometriomen ist nicht effektiv, die Aspiration ist mit einer hohen Rezidivrate von 88 Prozent nach sechs Monaten assoziiert. Therapie der Wahl ist daher die chirurgische Exzision der Zyste. Die Zystektomie des Endometrioms ist mit einer signifikant geringeren Rezidivrate behaftet als die Fenestrierung mit Koagulation des Zystengrundes. In RCTs wird der Unterschied der Rezidivraten zwischen beiden Techniken mit 57 Prozent versus 16 Prozent nach zwei Jahren angegeben; die Schwangerschaftsrate nach Zystektomie ist signifikant höher (60 Prozent versus 23 Prozent). Auch ist die Notwendigkeit einer Re-Operationen signifikant seltener gegeben (sechs Prozent versus 23 Prozent). Nach 24 Monaten zeigte sich die Zystektomie in allen untersuchten Parametern als die deutlich überlegene chirurgische Methode (Dysmenorrhoe: 15,8 Prozent versus 52,9 Prozent; tiefe Dyspareunie: 20 Prozent versus 75 Prozent; Schmerzrezidive: zehn Prozent versus 52,9 Prozent; rezidivfreies Intervall: 19 Monate versus 9,5 Monate; kumulative Schwangerschaftsrate: 66,7 Prozent versus 23,5 Prozent). Eine laparoscopic uterine nerve ablation (LUNA), also die Durchtrennung des Lee-Frankenhauser-Plexus im uterusnahen Teil der Ligg. sacrouterina, reduziert bei Frauen mit chronischen Unterbauchschmerzen ohne Endometriose, nicht aber bei Frauen mit Endometriose die Schmerzen beziehungsweise Schmerzrezidive nach zwölf Monaten in einem signifikanten Ausmaß. Dies konnte in einer prospektiv-randomisierten Studie an 123 Frauen nachgewiesen werden. Chirurgische Therapie der tiefen rectovaginalen Endometriose Die tiefe rektovaginale Endometriose ist definiert durch die Präsenz eines tumorartigen Endometrioseherdes mit Infiltration der Tunica muscularis der Vagina und/oder des Rektums. Bei etwa zwei Drittel dieser Patientinnen ist eine rektalchirurgische Intervention notwendig. Vor allem in Spitälern, in denen nicht permanent ein auf Rektumchirurgie spezialisierter Chirurg anwesend ist, kommt der präoperativen Diagnostik daher eine große Bedeutung zu. Bei bestehendem klinischen Verdacht sind die Magnetresonanztomographie und die Rektalsonographie mit einer Sensitivität von 97 Prozent und einer Spezifität von 96 Prozent Methoden der Wahl. Die digitale rektovaginale Palpation und die Rektoskopie haben dagegen eine deutlich geringere Aussagekraft. In Abhängigkeit von der Ausdehnung der Läsion erfolgt eine Teilresektion des Fornix vaginae und eine rektumerhaltende Exzision oder Rektumteilresektion mit End-zu-End- Anastomose. Ziel der Operation ist eine Resektion des gesamten Herdes mit freien Resektionsrändern. In einer Serie von 400 Patientinnen mit tiefer rektovaginaler Endometriose konnte in 105 Fällen (26 Prozent) eine Mitbeteiligung der Rectumwand gefunden werden, wobei in 39 Fällen (zehn Prozent) eine Rektumteilresektion oder Sigmarektumresektion erforderlich war. In einem Fall war eine Entlastungscolostomie nötig. Medikamentöse Therapie der Endometriose Die Östrogen-antagonistische Therapie mit Gestagenen ist die etablierte Säule in der medikamentösen Schmerztherapie der Endometriose. Gestagene wirken zentral antigonadotrop, verhindern die retrograde Menstruation und wirken lokal atrophisierend auf das Endometrium und bestehende Endometrioseherde. Medroxyprogesteronazetat, Levonorgestrel und Etonorgestrel sind effektive Schmerztherapeutika bei Patientinnen mit Endometriose. : 42/43

7 : Gestagene werden auch zur Reduktion von Rezidiven nach einer Operation eingesetzt. In einschlägigen Studien wird die Häufigkeit von symptomatischen Rezidiven und objektiven, das heißt laparoskopisch gesicherten Rezidiven innerhalb von ein bis zwei Jahren nach der Operation mit 20 bis 60 Prozent angegeben. Maßnahmen zur Reduktion der Rezidivrate haben daher eine hohe klinische Relevanz. Als adjuvante medikamentöse Therapeutika kommen orale Kontrazeptiva, Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)- Agonisten, Danazol, Aromatasehemmer, Levonorgestrel und Etonorgestrel in Betracht. GnRH-Analoga GnRH-Analoga reduzieren bei 85 Prozent der Patientinnen Endometriose-assoziierte Schmerzen. Etwa 80 Prozent klagen bei der Anwendung über vasomotorische Symptome, 30 Prozent über vaginale Trockenheit und Vaginitis, 30 Prozent über Kopfschmerzen. Weiters ist eine signifikante Abnahme der Knochendichte zu erwarten. Die Kombination von GnRH-Analoga mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination oder Tibolon im Sinn einer add-back- Therapie erhöht die Lebensqualität der Patientinnen signifikant und verhindert eine Abnahme der Knochendichte, ohne den Therapieerfolg zu beeinträchtigen; daher ist diese Vorgangsweise grundsätzlich empfehlenswert. Das Abwarten bis zum Eintritt von klimakterischen Symptomen mit dem Angebot einer sekundären add-back-therapie senkt erfahrungsgemäß die Compliance der Patientinnen deutlich. Klare Studienaussagen zu dieser Fragestellung existieren allerdings nicht. Eine add-back-therapie in Form einer Gestagen- oder Östrogen-/Gestagentherapie (Medroxyprogesteronazetat 2,5mg/d; Norethisteronazetat 5mg/d; konjugierte equine Östrogene 0,625mg/d; Östradiol 25µg/d) oder Tibolontherapie und eine Kalziumsubstitution mit mg/d reduzieren die Nebenwirkungen der GnRH-Analoga bei etwa 75 Prozent der Patientinnen. Hohe Östrogendosen sind signifikant weniger effektiv als niedrige Östrogendosen. Die Abnahme der Knochendichte wird durch eine add-back-therapie signifikant reduziert, nicht aber komplett ausgeglichen. Die Dauer der GnRH-Analoga-Therapie liegt zwischen sechs und zwölf Monaten. Nach sechs Monaten ist eine Kontrolle der Knochendichte empfehlenswert. Eine Effektivität der Therapie bis zu 30 Monaten ist in der Literatur beschrieben. Eine adjuvante medikamentöse Behandlung unmittelbar nach chirurgischer Therapie der Endometriose senkt die Rezidivrate und verlängert das rezidivfreie Intervall. Eine systematische Literaturübersicht und Metaanalyse von elf Studien beschreibt eine signifikante Verminderung der Rezidivrate bei adjuvanter hormoneller Suppression. In der größten prospektiv-randomisierten Studie zu diesem Thema an 269 Frauen mit Endometriose (revised American Fertility Society [rafs] Score II-IV) konnte gezeigt werden, dass eine sechsmonatige adjuvante Therapie mit Goserelin 3,6mg (Zoladex ) die Rate an Schmerzrezidiven reduziert (23 Prozent versus 36 Prozent) und das rezidivfreie Intervall signifikant verlängert. Diese Studie legt nahe, dass die Dauer der adjuvanten Therapie mindestens sechs Monate betragen sollte. Kürzere, dreimonatige Therapieschemata mit adjuvanten GnRH-Analoga haben hingegen keinen nachweisbaren Einfluss. Danazol Danazol ist durch seine androgenen und antiöstrogenen Eigeschaften als Schmerztherapeutikum bei Patientinnen mit Endometriose wirksam. Aufgrund seiner Nebenwirkungen (Akne, Hirsutismus, Libidoverlust, Metrorrhagie) hat sich Danazol allerdings nicht als Mittel der ersten Wahl durchgesetzt. Allerdings scheint eine postoperative sequenzielle Therapie mit einem GnRH-Analogon (Triptorelin 3,75mg) für sechs Monate gefolgt von niedrig dosiertem Danazol (100mg/d) für weitere sechs Monate einer alleinigen adjuvanten GnRH-Analoga-Therapie überlegen zu sein. Morgante et al. fanden im randomisierten Vergleich dieser beiden Therapiemodalitäten bei 24 Patientinnen eine signifikante Reduktion der Schmerzrezidive bei Frauen, die mit der sequenziellen Kombination GnRH- Analogon + Danzol behandelt wurden (44 Prozent versus 67 Prozent). Orale Kontrazeptiva Die kontinuierliche Gabe von niedrigdosierten monophasischen Kombinationspräparaten aus Ethinylöstradiol und einem Gestagen für sechs bis zwölf Monate reduziert die Schmerzen bei 60 bis 95 Prozent der Betroffenen. Eine zyklische Verabeichung oraler Kontrazeptiva im 21-Tagesrhythmus ist nicht empfehlenswert und signifikant weniger effektiv als eine kontinuierliche Gestagentherapie, beispielsweise mit 150mg Medroxyprogesteronazetat alle drei Monate. Levonorgestrel-Intrauterinpessar Vercellini et al. konnten in einer RCT an 40 Patientinnen zeigen, dass die adjuvante postoperative Therapie mit Levonorgestrel in Form eines Intrauterinpessars die Rate an neuerlichen Episoden von Dysmenorrhoe und Dyspareunie signifikant senken kann; weiters wurde die Patientinnenzufriedenheit deutlich steigert. Innerhalb eines Jahres kam es bei neun von 20 Frauen ohne weitere Therapie zu mittelgradiger oder schwerer Dysmenorrhoe, während dies nur bei zwei von 20 Frauen mit Spirale der Fall war. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass auch die Rate an Meno-Metrorrhagien bei Frauen mit Endometriose durch Insertion einer Levonorgestrel- 44

8 DFP - Literaturstudium Spirale gesenkt werden kann. Eine andere Arbeitsgruppe konnte bestätigen, dass die Dyspareunie von Frauen mit rektovaginaler Endometriose gut auf die Behandlung mittels Levonorgestrelspirale anspricht. In einer weiteren kleinen Studie an 25 Frauen mit symptomatischer Endometriose und einem mittleren Alter von 30 Jahren konnte eine britische Arbeitsgruppe zeigen, dass eine sechsmonatige Therapie mit der Levonorgestrelspirale zu einer signifikanten Schmerzreduktion und in der Mehrzahl der Fälle auch zu einer Reduktion des Stadiums der Erkrankung führte. Dabei wurden die Ergebnisse der diagnostischen Laparoskopie am Beginn der Studie mit einer second look-laparoskopie nach sechs Monaten verglichen. Insgesamt zeigen diese Daten, dass die Levonorgestrel- Spirale für Patientinnen mit Endometriose und dem Wunsch nach Langzeitkontrazeption eine empfehlenswerte Therapie ist. Endometriose und in vitro Fertilisation (IVF) Endometriose ist mit einer reduzierten Fertilität assoziiert. Bei Patientinnen mit chirurgisch behandelter Endometriose und geplanter IVF ist eine zumindest dreimonatige adjuvante Therapie mit GnRH-Analoga empfehlenswert. Surrey et al. konnten in einer RCT an 51 Patientinnen zeigen, dass in der Gruppe mit adjuvanter Therapie vor IVF im Gegensatz zu einer unmittelbar auf die Operation folgenden IVF-Behandlung signifikant höhere Schwangerschaftsraten (biochemische und klinische Schwangerschaften) erzielt wurden (80 Prozent versus 54 Prozent). Auch Rickes et al. konnten in einer RCT an 110 Frauen mit schwerer Endometriose eine verbesserte Schwangerschaftsrate durch eine sechsmonatige adjuvante GnRH-Analoga-Therapie vor IVF erreichen. Im randomisierten Vergleich zwischen einer hochdosierten adjuvanten Danazoltherapie (800mg/ d) über drei Monate erreichte eine dreimonatige GnRH-Analoga-Therapie ebenfalls eine signifikant höhere Anzahl an Oozyten nach Punktion und Embryos pro Zyklus; die Schwangerschaftsrate war in beiden Therapiearmen gleich. Eine bestehende Hydrosalpinx hat wahrscheinlich aufgrund eines Rückflusses von Tubenflüssigkeit in das Cavum uteri einen negativen Einflusses auf die Implantation und die Spermienmotilität und damit einen negativen Einfluss auf die IVF-Erfolgsraten. In einer Meta-Analyse von IVF-Zyklen mit und IVF-Zyklen ohne Hydrosalpinx war die klinische Schwangerschaftsrate um 50 Prozent geringer und die Abortrate um etwa zwei Drittel höher. Eine bestehende Hydrosalpinx kann vor einer geplanten IVF-Behandlung entfernt werden, da diese Maßnahme zu einer signifikanten Verbesserung der Schwangerschaftsraten (OR 1.75; 95 Prozent; KI ) und der Lebendgeburtenrate (OR 2.13; 95 Prozent; KI ) führt, wie in einer Cochrane Meta-Analyse von drei randomisierten Studien nachgewiesen werden konnte. Therapeutische Perspektiven Der Aromatasehemmer Anastrozol ist in vereinzelten Fallberichten bei präund postmenopausalen Frauen mit therapieresistenter Endometriose eingesetzt worden. So berichten Shippen et al. von einer erfolgreichen Anwendung von Anastrozol 1mg/d über sechs Monate bei zwei Patientinnen oder Takayama et al. von einer neunmonatigen erfolgreichen Behandlung einer Patientin mit mehrfach rezidivierter, therapieresistenter Endometriose. Auch die Kombination von GnRH-Analoga und dem Aromatasehemmer Anastrozol verspricht eine Verbesserung der adjuvanten Therapie durch eine signifikante Reduktion der Rezidivrate (sieben Prozent versus 35 Prozent über 24 Monate) sowie eine signifikante Verlängerung des mittleren rezidivfreien Intervalles. Anzuführen ist jedoch, dass Anastrozol in dieser Indikation nicht zugelassen ist und eine chefärztliche Bewilligung beantragt werden muss. Experimentelle Therapeutika, die eventuell in den nächsten Jahren klinische Bedeutung erlangen werden, sind Progesteronantagonisten wie Mifepriston und Onapriston, selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren und anti-inflammatorische Substanzen wie Leukotrienrezeptor-Antagonisten oder Pentoxifyllin. 9 Literatur bei den Verfassern *) Univ. Prof. Dr. Fritz Nagele, Abteilung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe/Goldenes Kreuz Privatklinik. Lazarettg , 1090 Wien Dr. Clemens Tempfer, Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien/Klinische Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien; Tel.: 01/40 400/28 13; Fax-DW 27 87; fnagele@goldeneskreutz.at Lecture board: Univ. Prof. DDr. Johannes Huber Univ. Prof. Dr. René Wenzl Univ.Prof. Dr. Christine Kurz Alle: Universitätsklinik für Frauenheilkunde/Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung; Medizinische Universität Wien Herausgeber: Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung, Medizinische Universität Wien Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter 45