Chorea Huntington klinisches Erscheinungsbild, molekulare Ursachen, Gendiagnostik und ethische Aspekte

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1 Chrea Huntingtn klinisches Erscheinungsbild, mlekulare Ursachen, Gendiagnstik und ethische Aspekte Dr. Michaela Bllen Chrea Huntingtn ist eine erblich bedingte, neurdegenerative Erkrankung, bei der Nervenzellen in bestimmten Gehirnbereichen (Basalganglienregin) absterben erkannte der amerikanische Arzt Gerge Huntingtn, dass es sich bei diesem Krankheitsbild um eine Erbkrankheit handelt, die autsmal dminant vererbt wird. Bei Chrea Huntingtn ist das Gen für das Prtein Huntingtin auf dem kurzen Arm vn Chrmsm 4 mutiert: Während es nrmalerweise bis zu dreißig Mal die Nukleinsäure-Abflge Cytsin-Adenin-Guanin (CAG) hintereinander aufweist, liegt die Zahl bei Huntingtn-Patienten über 36. Das daraus entstehende Prtein enthält dadurch zuviel vn der Aminsäure Glutamin, ist nicht mehr funktinsfähig und verklumpt im Zellkern, wraufhin die betrffenen Nervenzellen im Gehirn letztendlich absterben. Der Symptme treten meist erst ab dem 40. Lebensjahr auf und beginnen zunächst mit Bewegungsstörungen, die der Krankheit ihren Namen gegeben haben (griech. Chreia: Tanz). Die betrffenen Menschen verlieren nach und nach die Kntrlle über ihren Körper und Geist: Über Jahre nehmen unwillkürliche Bewegungen zu, die Persönlichkeit verändert sich grundlegend, ft werden die Patienten aggressiv. Dann kmmen psychiatrische Symptme hinzu, schließlich flgt eine körperliche Starre. Am Ende sind die Erkrankten weder physisch nch psychisch Herr über sich selbst. Die Erkrankung ist bislang unheilbar, bwhl gerade in neuester Zeit vermehrt wissenschaftliche Frschung im Bereich der Chrea-Therapie betrieben wird: Angefangen vn der Transplantatin fetaler Nervenzellen in das Gehirn vn Chrea-Patienten über Wirkstfffrschung zur Hemmung der Prteinverklumpung bis hin zur Gentherapie mit Hilfe vn antisense-rna gegen die mutierte Huntingtin-RNA-Sequenz. Seit 1993 lässt sich die Erkrankung durch einen Gentest nachweisen, der das mutierte Gen zweifelsfrei nachweisen kann. Patienten müssen sich im Vrhinein mit möglichen Knsequenzen auseinandersetzen, die ein slcher Gentest für sie selbst und auch ihre Blutsverwandten bedeuten kann. Daher erflgt vr der Durchführung ein umfangreiches Aufklärungsgespräch mit dem Patienten und eine nachflgende, verpflichtende Bedenkzeit. Der Gentest darf daraufhin nur mit schriftlicher Einverständniserklärung durchgeführt werden. Infrmatinen für die Lehrkraft auf einen Blick: Klassenstufe 12 Fach / Fächer Bildungsplanbezug Kmpetenzbereich(e) Medien Materialien Bilgie Vn der Zelle zum Organ, Angewandte Bilgie Die Natur erkennen und verstehen; die besndere Stellung des Menschen erkennen und verstehen; bilgische Erkenntnisse und ihre Anwendungsbereiche erfassen Tafel, OHP, Internet, PC mit beamer.ä. (zum Abspielen einer mpeg-videdatei), Viderekrder Videdkumentatin einer Chrea-Huntingtn-Patientin (mpeg-frmat) Arbeitsblätter 1-6 mit Lösungen Flien 1 und 2 Basisartikel: Cattane, E.; Rigamnti, D.; Zuccat, C.: Rätsel um Chrea Huntingtn, Spektrum der Wissenschaft Januar 2004, S Andrich, J.; Epplen, J.: Tödlicher Tanz, Gehirn und Geist, Nvember 2005, S Gehirn und Geist, Juli 2009: Fremde Nervenzellen leben kürzer Internet: DID /gentest-gene-gendiagnstik-ID xml - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -

2 Übersicht über die Einheit Diese Einheit bietet sich als Abschlusseinheit zum Thema Angewandte Bilgie an, da sich an verschiedenen Stellen Bezugspunkte zu anderen verwandten Unterthemen finden, wie z.b. Prteinbisynthese, Mutatinen, Humangenetik, mlekularbilgische Methden wie PCR etc. (diese Bezugspunkte sind an der jeweiligen Stelle genannt). Unterrichtsstunde Stundenthema Was ist Chrea Huntingtn? (Krankheitsbild, Symptme, klinische Ursachen) 3. Mlekulare Ursachen der Chrea Huntingtn (1) (Erarbeitung der mlekularen Ursachen der Chrea Huntingtn durch den Vergleich zweier Gensequenzen) 4. Gendiagnstik der Chrea Huntingtn Labrpraktikum Huntingtn : Gendiagnstik der Chrea Huntingtn 7. Mlekulare Ursachen der Chrea Huntingtn (2) und ihre Auswirkungen, mögliche Therapieansätze 8. Zusammenfassung und Hinführung zur Dilemmadiskussin zum Thema: Whl und Wehe der Gendiagnstik am Bsp. der Chrea Huntingtn Wissen ist Ohnmacht? Dilemmadiskussin zum Thema: Whl und Wehe der Gendiagnstik am Bsp. der Chrea Huntingtn Wissen ist Ohnmacht? Material/ Medien Videdkumentatin einer Chrea-Patientin (mpeg-frmat) Flie 1 Arbeitsblatt 1 Cmputerarbeitsplätze für Internetrecherche Arbeitsblatt 2 und 2a Flie 2 Gentechnik beim Menschen (Gendiagnstik und Gentherapie); Verleihnummer: ( Arbeitsblatt 3 Angebten vn den Stützpunktschulen für Mlekularbilgie Nrdbaden: Infs und Bestellmaterialien unter: Arbeitsblatt 4 und 4a Der Fluch vn Barranquitas; Verleihnummer (25Min, VHS Videcassette) ( Cmputerarbeitsplätze für Internetrecherche Arbeitsblatt 5 und 6 Die kursiv gehaltenen Texte stellen die krrekten Schüler-Antwrten dar. - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -

3 Infrmatinen zu den einzelnen Unterrichtsstunden: Stunde: Was ist Chrea Huntingtn? (Krankheitsbild, Symptme, klinische Ursachen) Mtivierender Einstieg (hne vrherige Nennung des Stundenthemas): Medieneinsatz: Gentechnik beim Menschen Unter anderem zu entleihen beim Landesmedienzentrum Karlsruhe: Gentechnik beim Menschen (Gendiagnstik und Gentherapie); Verleihnummer: (19Min, VHS Videcassette) Hier sllten nun die ersten Minuten des Films gezeigt werden, in denen eine Chrea Huntingtn Patientin gezeigt wird (deutlich werden hierbei die überschießenden chreatischen Bewegungen, die typisch sind für das Krankheitsbild). Der Rest des ersten Teil des Filmes zum Thema Chrea Huntingtn wird in der 4.Stunde zum Einsatz kmmen. Impulsfrage: Beschreibe die Auffälligkeiten, die beim Erscheinungsbild der im Film gezeigten Frau zu sehen sind! Ständig einschießende unwillkürliche Bewegungen, die die Willkürmtrik (Kaffe kchen etc.) deutlich stören Sprachliche Störungen Impulsfrage: Nenne das betrffene Organ bei dieser Erkrankung! Begründe! Das Gehirn/ Nervensystem, da vn hier aus die Impulse an die Muskulatur zur Durchführung vn Bewegungen gegeben werden (nicht etwa eine direkte Muskelerkrankung) An dieser Stelle sllte kurz der Name der Erbkrankheit Chrea Huntingtn genannt werden, bei der es zu einer Zerstörung vn Nervenzellen im Gehirn kmmt. Erarbeitung Flie 1: Vergleich zweier Gehirnschnitte vn Nrmalpersn (Gehirngewebsschnitt) und Persn, die an Chrea Huntingtn erkrankt war (MRT) Impulsfrage: Nenne die Unterschiede, die man beim Vergleich beider Gehirnschnitte erkennen kann! Beim Chrea-Patienten fehlen grße Gehirnabschnitte im Bereich der Basalganglien, die Hirnventrikel sind dadurch deutlich vergrößert. Nach: Die Basalganglien haben unter anderem wichtige mtrische Funktinen. Sie sind in starkem Maße für die Steuerung der Willkürmtrik zuständig und nach neueren Erkenntnissen auch für einen grßen Gesamtkmplex exekutiver Leistungen, wie z.b. Initiative, Willenskraft, Antrieb etc. Der Ausfall dieser Gehirnregin führt zu einer weit reichenden Symptmatik (siehe flgende Arbeitsphase): Arbeitsphase (z.b. Partnerarbeit) mit Hilfe einer Internetrecherche (siehe Arbeitsblatt 1: Was ist Chrea Huntingtn?) 3. Stunde: Mlekulare Ursachen der Chrea Huntingtn (1) Einstieg: Impulsfrage: Entwickle eine Hypthese, wrin die mlekularen Ursachen der Chrea-Huntingtn Erkrankung begründet liegen könnten! Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, muss die Ursache in den Genen der Betrffenen liegen (Mutatin) Hier bieten sich zunächst verschiedene Anknüpfungspunkte der Wiederhlungen verwandter Themen an (je nach Vertiefung verlängert sich dadurch die geplante Stundenanzahl): Humangenetik: Erläuterung des autsmal dminanten Erbgangs der Chrea Huntingtn, Erarbeitung der Wahrscheinlichkeit, mit der ein Blutsverwandter erkranken kann Mutatinen: Definitin Mutatin, Wiederhlung der verschiedenen Mutatinstypen - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -

4 Arbeitsphase (z.b. Partnerarbeit) anhand des Arbeitsblatts Nr. 2 und Nr.2a (Erarbeitung der mlekularen Ursachen der Chrea Huntingtn durch den Vergleich zweier Gensequenzen) Erarbeitung anhand Cdesnne (siehe einschlägige Bilgiebücher) Impulsfrage: Nenne die Aminsäure, die durch die Mutatin im Huntingtin-Gen deutlich häufiger in der Prteinsequenz erscheint! Verwende für die Lösung auch Flie 2 (Cdesnne)! Die Sequenzen innerhalb aller Datenbanken werden übereinkunftsgemäß immer als DNS- Sequenzen in 5-3 -Richtung angegeben. DNS 5-3 : CAG DNS 3-5 : GTC mrna 5-3 : CAG Aminsäure: Glutamin Hier bietet sich eine kurze Wiederhlung der Prteinbisynthese an (Transkriptin, Translatin, genetischer Cde). 4. Stunde: Gendiagnstik der Chrea Huntingtn Im flgenden Arbeitsblatt (s. Erarbeitung) wird die Kenntnis zu einer einfachen Stammbaumanalyse, die PCR-Methde und die Analyse eines Agarse-Gels als bekannt vrausgesetzt (im Rahmen des ben genannten Films wird Methde und Durchführung der PCR mit nachflgender Elektrphrese in Kürze erklärt). Falls die PCR nch nicht behandelt wurde, würde sich an dieser Stelle anbieten, diese Methde einzuführen. Einstieg: Impulsfragen: Nenne die mlekularbilgische Methde, die sich zur Diagnstik der Chrea-Huntingtn-Mutatin anbietet! PCR Erläutere die Psitin der PCR-primer und die Länge der zu erwartenden PCR-Prdukte im Agarse-Gel! Die primer sllten die Psitin der Mutatin umspannen Da das mutierte Gen eine deutlich erhöhte Anzahl vn CAG-Triplets aufweist, wird das PCR-Prdukt im Falle des erkrankten Allels deutlich länger sein als beim Wildtyp-Allel Mögliches Tafelbild dazu: Wildtyp-Allel Primer 1 (CAG) 21 Primer 2 mutiertes Allel Primer 1 (CAG) 55 Primer 2 - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -

5 Medieneinsatz: Gentechnik beim Menschen Unter anderem zu entleihen beim Landesmedienzentrum Karlsruhe: Gentechnik beim Menschen (Gendiagnstik und Gentherapie); Verleihnummer: (19Min, VHS Videcassette) Hier bietet sich an, den Rest des ersten Teils der Dkumentatin zu Chrea Huntingtn zu zeigen (siehe Stunde 1+2). Erarbeitung (z.b. Partnerarbeit): Fragen zur Gendiagnstik anhand des Arbeitsblatts Nr Stunde: Labrpraktikum Huntingtn (Gendiagnstik der Chrea Huntingtn), angebten vn den Stützpunktschulen für Mlekularbilgie Nrdbaden Text entnmmen aus: (hier auch Infs und Bestellmaterialien) Es werden DNA-Prben einer Familie mit zwei Kindern untersucht. Der Vater ist zwar (nch?) frei vn Symptmen, hat aber einen an HD erkrankten Vater. Es gilt nun herauszufinden... b der Vater selbst und die Kinder (keines, eines der gar beide?) das mutierte Huntingtin-Gen in ihren Zellen tragen inwieweit im Falle eines psitiven Befunds die Länge der CAG-Sequenz Aussagen über den Zeitpunkt des Krankheits-Ausbruchs zulässt. Bereitstehende DNA-Sätze vn Vater, Mutter, Shn und Tchter werden vrbereitet und dann im Thermcycler zunächst einer PCR unterwrfen. Hierbei wird durch die Wahl der eingesetzten Primer ein Genabschnitt um den mutierten Bereich im Gen für das Prtein Huntingtin amplifiziert. Die Prben werden später parallel auf einem ethidiumbrmidhaltigen Gel elektrphretisch aufgetrennt. Die Banden werden über UV-Licht sichtbar gemacht. Das Bandenmuster ermöglicht eine einwandfreie Aussage über eine genetische Analyse der untersuchten Persnen. 7. Stunde: Mlekulare Ursachen der Chrea Huntingtn (2) und ihre Auswirkungen, mögliche Therapieansätze Erarbeitung (z.b. Partnerarbeit): Fragen zu mlekularen Ursachen (2) und ihren Auswirkungen mit Diskussin möglicher Therapieansätze anhand des Arbeitsblatts Nr.4 und der drei Inftexte im Arbeitsblatt 4a Abschluss der Stunde: Zusammenfassung der Therapieansätze für Chrea Huntingtn (eventuell auch als Hausaufgabe) Impulsfrage: Fasse nach der Bearbeitung der Inftexte die therapeutischen Möglichkeiten der Chrea Huntingtn zusammen! Generell nur Therapie der Symptme und keine Heilung der Krankheit möglich Medikamente haben viele Nebenwirkungen Neue Therapieansätze sind entweder bisher nur im Tierversuch erprbt der fehlgeschlagen wie die Transplantatin fetaler Neurnen 8. Stunde: Zusammenfassung und Hinführung zur Dilemmadiskussin zum Thema: Whl und Wehe der Gendiagnstik am Bsp. der Chrea Huntingtn Wissen ist Ohnmacht? Einstieg: Hier bietet es sich an, eine kurze Zusammenfassung des bisher Gelernten vrzunehmen. Eine Möglichkeit dazu wäre ein brainstrming an der Tafel (Schüler kmmen selbst an die Tafel und schreiben, was Ihnen alles zum Thema Chrea Huntingtn einfällt; später wird etwas strukturiert) Medieneinsatz Der Fluch vn Barranquitas Unter anderem zu entleihen beim Landesmedienzentrum Karlsruhe: Der Fluch vn Barranquitas; Verleihnummer (25Min, VHS Videcassette): - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -

6 Der Film bietet für sich eine interessante Zusammenfassung der bisherigen Einheit und führt in das Dilemma der Gendiagnstik ein. Nancy Wexlers Mutter ist an Chrea Huntingtn verstrben und sie setzt zunächst selbst alles daran, einen Gentest für Chrea Huntingtn durchführen zu können und kmmt am Ende jedch selbst ins Zweifeln, b sie den Gentest durchführen lassen sll der nicht Stunde: Gruppenarbeit zur Dilemmadiskussin zum Thema: Whl und Wehe der Gendiagnstik am Bsp. der Chrea Huntingtn Wissen ist Ohnmacht? Einstieg: Impulsfrage: Nenne die Bedeutung des Ausdrucks Dilemma! Sammeln vn Schülermeinungen Definitin verändert nach: Ein Dilemma wird häufig auch Zwickmühle genannt, was eigentlich einen Spielzug im Mühle-Spiel bezeichnet. Es beschreibt eine Situatin, die zwei Wahlmöglichkeiten bietet, welche beide zu einem negativen Resultat führen. Man befindet sich dadurch in einer gewissen Ausweglsigkeit. Beispiel: Zwei Reisende werden vn einer gefährlichen Schlange gebissen, beide würden hne Gegengift sterben. Der dritte Reisende besitzt das Gegengift aber nur für eine Dsis. Wem gibt er das Gegengift? Impulsfrage: Entwickle eine Hypthese, in welchem Dilemma sich Persnen befinden könnten, die sich mit der Durchführung eines Gentests für die Erbkrankheit Chrea Huntingtn auseinandersetzen müssen! Sammeln vn Schülermeinungen An dieser Stelle könnte es vn Bedeutung sein, klar zu stellen, dass nicht das Ergebnis des Gentests ein Dilemma darstellt (falls er negativ wäre, wäre die Welt für den Betrffenen ja in Ordnung), sndern, dass die Entscheidungsfindung für der gegen einen Gentest das eigentliche Dilemma darstellt. In Kürze: Bei Entscheidung gegen einen Gentest könnte der Betrffene eventuell versuchen, ein nrmales Leben zu führen, aber zumeist quält die Persn die Ungewissheit Bei Entscheidung für einen Gentest ist den Betrffenen bewusst, dass bei einem psitiven Ergebnis ihre gesamte Lebensplanung in sich zusammenstürzen kann Einführung in die Dilemmadiskussin: Lesen des flgenden Abschnitts aus dem Basisartikel: Andrich, J.; Epplen, J.: Tödlicher Tanz, Gehirn und Geist, Nvember 2005, S Darstellung der persönlichen Situatin vn Martin und seiner Familie, die sich schließlich dafür entscheiden einen Gentest durchführen zu lassen Impulsfrage: Skizziere, wie ein Betrffener mit der Frage umgeht, b er sich einem Gentest unterziehen sll und nenne die Auswirkungen, die das Wissen um einen psitiven Gentest auf das weitere Leben hat! Erarbeitung: Internetrecherche zur rechtlichen Lage der Gendiagnstik vn Chrea Huntingtn (und anderen Erbkrankheiten) anhand des Arbeitsblattes Nr.5 Dilemmadiskussin anhand des Arbeitsblattes Nr. 6 Anmerkungen zur Dilemmadiskussin: Die erste Abstimmung zeigt zumeist die allererste, häufig stark emtinal geprägte Entscheidung Im günstigsten Fall ergeben sich bei dieser Abstimmung ähnlich viele Schüler/innen, die mit NEIN abgestimmt haben wie mit JA. Smit wäre die nachflgende Gruppenbildung einfach, da sich zwei gleich grße Gruppen ergeben. Falls es im anderen Extremfall jedch dazu kmmen sllte, dass nur unverhältnismäßig wenige Schüler/innen für JA der NEIN gestimmt hätten, sllte die Lehrkraft eventuell selbst die Diskussin nch einmal anregen, indem sie ansatzweise Argumente für die Minderheit anregt (eventuell danach dann nch einmal abstimmen). Während des Rllenspiels würde es Sinn machen, die Hauptargumente beider Seite in kurzen Schlagwrten an beiden Seiten der Tafel festzuhalten. Je nach zeitlicher Beschränkung sllten sich die flgenden Rllenspieler dann jeweils nur nch auf die Argumente beschränken, die ihre Vrredner nch nicht genannt haben. - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -

7 Die zweite Abstimmung ergibt dann häufig ein verändertes Stimmungsbild, da sich durch das Diskutieren verschiedener Argumente eine Entscheidung auch entwickeln kann (bzw. ja auch sll!!). Interessant sind dann natürlich die Argumente, die die jeweiligen veränderten Entscheidungen der Einzelnen beeinflusst haben (eventuell an der Tafel farbig hervrheben). Je nach zeitlichen Gegebenheiten würde es sich zum Abschluss nch lhnen zu erarbeiten, welche möglicherweise stark emtinal geprägten Ansätze zur ersten Abstimmung geführt haben. Abschluss der Dilemmadiskussin: Wie haben sich die Zwillinge tatsächlich entschieden? Verändert nach: DID /gentest-gene-gendiagnstik-ID xml Steffi wllte erst darüber nachdenken, b sie wirklich über ihr Schicksal Bescheid wissen wllte. Für Kathi war es gleich klar: Sie wllte es wissen. Aber da sie eineiige Zwillinge sind, knnte Kathi die Entscheidung nicht im Alleingang treffen. Dann der Entschluss: ein Gentest. Die Zwillinge Steffi und Kathi werden an Chrea Huntingtn erkranken. Für Steffi und Kathi stürzte die Welt ein, als das Ergebnis des Gentests kam. Sie wussten, sie tragen das Huntingtn-Gen weiter. Das bedeutet, auch die Zukunft ganz neu zu planen. Der Traum vn Kindern ist für sie ausgeträumt. Sie wllen die Verantwrtung nicht übernehmen, dass ihre Kinder erkranken und mit dem Alpdruck leben müssen. Jetzt sind beide frh, dass sie Klarheit haben. Sie haben sich mit ihrem Schicksal arrangiert, sind nicht mutls. Wer weiß, wann die Krankheit ausbricht? Vielleicht ist die Frschung zu dem Zeitpunkt in der Behandlung der Krankheit schn weiter? Wer weiß? Mitleid wllen die beiden jedenfalls nicht. Einmal im Mnat gehen die Zwillinge in die Huntingtn-Hilfe Tirl. Drt treffen sich Kranke wie Waltraud, die, die irgendwann krank werden und die Angehörigen. Immer wieder dreht es sich darum: Will ich es wirklich wissen? Wie lebt die Familie mit allen Knsequenzen eines Gentests weiter? In der Gruppe gibt es die verschiedensten Schicksale, die verschiedensten Haltungen. Einige Kinder vn Erkrankten lassen sich testen, andere sind nch nicht dazu bereit. Gentest ja der nein, diese Entscheidung kann das ganze Leben verändern. Es ist nicht leicht, sein genetisches Schicksal zu kennen, aber nichts dagegen tun zu können. - Unterrichtsmaterialien erstellt vn Dr. Michaela Bllen -