Diagnostik und Therapie der Endometriose Ein Update

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1 Diagnostik und Therapie der Endometriose Ein Update Prof. Thomas Römer Evangelisches Krankenhaus Köln Weyertal Zertifiziertes und wissenschaftliches Endometriosezentrum (Stufe 3) 22. Thüringer Ultraschalltagung, Erfurt,

2 Häufigkeit (Prävalenz): Endometriose % (?????) Sterilität % Unterbauchschmerzen % Sterilisation (Nebenbefund) 2 43 % junge Frauen < 22 Jahren mit Unterbauchschmerzen ca. 70 % ¾ aller Adoleszentinnen mit Dysmenorrhoe Häufigste Erkrankung der Frau im fortpflanzungsfähigem Alter (1,2 Millionen Frauen / Neuerkrankungen im Jahr) Diagnosestellung: Durchschnittlich nach 6 (- 8,9) Jahren

3 Klinische Symptomatik und Lokalisation der Endometriose Klinische Symptomatik Dysmenorrhö Dyspareunie Rezidivierende Cystitiden Zyklische Narbenschmerzen Zyklische Oberbauchschmerzen Hämaturie, zyklische Blasenbeschwerden Blut im Stuhl, zyklische Darmbeschwerden (meist Obstipation) Lokalisation Peritonealendometriose Rectovaginale Endometriose Blasendachendometriose Narbenendometriose Zwerchfellendometriose Blasenendometriose Darmendometriose Römer (2011)

4 Diagnostik Anamnese - Sterilität / Infertilität Klinik - zyklusabhängige Schmerzsymptomatik Palpation - schmerzhafter Tastbefund Sonographie - Ovarialzysten Laparoskopie + Biopsie (Histologie!) (CA 125 Serumwerte)

5 Endometriose DIAGNOSTIK (Leitlinien) CA 125 ist weder zur Diagnostik noch zur Verlaufskontrolle hilfreich eine asymptomatische Patientin ohne Kinderwunsch bedarf nicht generell einer Therapie (Ausnahme: z. B. Harnleiterstenose) Histologische Abklärung zu Differentialdiagnostik grundsätzlich anzustreben

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7 Inaktive Endometriose

8 Aktive Endometriose

9 Therapie der Endometriose 2014 Chirurgisch Medikamentös Exzision der Läsionen Adhäsiolyse Zerstörung der Herde Verhinderung neuerherde Chapron C. Ann NY Acad Sci 2004; Nezhat C. Fertil Steril 2010.

10 Operative Therapie bei tief infiltrierender Endometriose Lokalisation Douglasendometriose Ligg. sacrouterinae Ovar Blase Ureter rektovaginal extragenital Operatives Vorgehen Resektion in toto partielle Resektion (LUNA) komplette Resektion des Zystenbalges Resektion Blasenwand Ureterolyse, ggf. Resektion und Anastomose Resektion (ggf. mit Darmresektion) komplette Resektion

11 Operative Therapie der Peritonealendometriose (Leitlinien) Ziel: Beseitigung der Herde - Koagulation, Vaporisation Exzision gleichwertig Klinische Empfehlung: Exzision der Koagulation überlegen. (infiltrative Endometriose!)

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13 Endometriose Retrospektive Analyse (Stadium I und II) follow up Monate Patienten Rezidivrate PE + Endometriosekoagulation % Endometrioseresektion %

14 Operative Therapie der Ovarialendometriose (Leitlinien) Ziel: Chirurgische Entfernung per Laparoskopie (1. Wahl) Extraktion des Cystenbalges oder Destruktion des Zystengrundes (Elektrochirurgisch, Laser) (Cochrane-Analyse) Exzision der Koagulation überlegen bezüglich Schmerzsymptomatik und Rezidiv- und Schwangerschaftsrate CAVE: Eröffnen der Cyste und Spülen nicht adäquat (80 % innerhalb von 6 Monaten Rezidiv!) Wird auch nicht durch eine nachfolgende GnRH- Analoga-Therapie verringert!

15 Op-Indikation bei Endometriomen Schmerzen Infertilität Größe > 4 cm (unklare Dignität) Lit.: Busacca et al.: J Minim Invasive Gynecol 16 (2009) 142-8

16 Endometriom links

17 Operative Therapie der Endometriome Exzision versus Koagulation Cochrane - Review Exzision versus Koagulation von Endometriomen OR Rezidivrate der Dysmenorrhoe 0,15 Rezidivrate der Dyspareunie 0,08 Rezidivrate der Unterbauchbeschwerden 0,10 Rezidivrate der Endometriome 0,41 Notwendige Zweiteingriffe 0,21 Spontanschwangerschaftsrate 5,21 Lit: Hart RJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2008 April CD

18 Kissing ovaries

19 Exzision der Endometriome

20 Endsitus

21 Operative Therapie der tiefinfiltrierenden Endometriose (Leitlinien) Ziel: Resektion in sano, interdisziplinäre Planung und Diagnostik (Viszeralchirurgie, Urologie) Da Operation mit höherem Risiko, unbedingte Aufklärung über nichtoperative Alternativen notwendig! Resektion von Scheidenendometriose Resektion von Darmendometriose (Darmresektion, auch endoskopisch möglich, Disc dissection) Ureterolyse, Ureterresektion- und anastomose bei Harnleiterendometriose Blasenteilresektion bei Blasenendometriose

22 Rectovaginale Endometriose

23 Endsitus nach LSK und Kolpotomie

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26 Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei rectovaginaler Endometriose Anamnese / Klinik V.a. rektovaginale Endometriose mit Darmbeteiligung Gynäkologische Untersuchung / Vaginalsonographie Transrektale Endosonographie Ggf. Rekto- und Koloskopie ggf. MRT Interdisziplinäre Therapieplanung ggf. Hormonelle Vorbereitung bis zur Operation Interdisziplinäre Operation (Gynäkologe + Chirurg) Resektion der rektovaginalen Endometriose ggf. mit Darmresektion / -anastomose Medikamentöse Nachbehandlung (Minimum 3 Monate) Langzeitmedikation Kinderwunschbehandlung (ggf. auch IVF/ICSI)

27 Cystoskopie 10/10

28 Laparoskopie 10/10

29 Cystoskopie 04/11 Nach 5 Monaten Visanne

30 Resektion Blasenwand

31 Resektion Blasenwand

32 Situs nach Resektion

33 Endsitus nach Naht

34 Operative Therapie bei extragenitaler Endometriose Narbenendometriose (besonders Sectionarbe!) Endometriose Trokareinstichstelle Inguinale Endometriose Resektion in sano anstreben (geringeres Ansprechen einer Hormontherapie) Endometriose Zwerchfell primär hormoneller Therapieversuch (Langzeit-GnRH-Analoga mit add-back-therapie) (hohes OP-Risiko!) besser: Dienogest Langzeittherapie

35 Zwerchfellendometriose

36 Endometriose Sectionarbe

37 Nabelendometriose

38 Operative Therapie der Endometriose Wenn operative Therapie, dann radikale Therapie! Eine insuffiziente Operation kann durch eine Hormontherapie nicht korrigiert werden, aber eine Hormontherapie kann ein optimales Operationsergebnis langfristig erhalten!

39 Wann ist eine medikamentöse Therapie erforderlich? First-line Therapie Nach der Operation zur Reduktion der Rezidivrate Op ist nicht möglich oder wird abgelehnt *Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril

40 Therapie der Endometriose / Leitlinien Deutschland 1. Peritonealendometriose Operativ: LSK Beseitigung der Herde (Koagulation, Vaporisation, Exzision) Medikamentös: - GnRH-a effektiver als OC und Gestagene - Reduktion der Beschwerden mit GnRH-a, OC und Gestagene - Gestagen äquieffektiv bei Schmerzen, wie GnRH-a bei besserer Patiententoleranz

41 Therapie der Endometriose / Leitlinien Deutschland 2. Ovarialendometriose Operativ: LSK Entfernung Exzision > Koagulation (COCHRANE) Medikamentös: Allein nicht empfohlen präoperativ GnRH-a: Endometriome kleiner, Vorteile? postoperativ GnRH-a: Keine Kompensation für unvollständige Op postoperativ OC oder Gestagene: Verringerung des Rezidivrisikos (?)

42 Therapie der Endometriose / Leitlinien Deutschland 3. Tief infiltrierende Endometriose (Rektovaginal, vaginal, Beckenwand, Darm, Ureter, Blase) Operativ: Resektion in sano Medikamentös: prä- und postoperativ GnRH-a Effekt nicht belegt bei Op-Ablehnung: Medikamentöse Dauerbehandlung Gestagenmonotherapie OC als Langzeiteinnahme GnRH-a (+ add back Therapie) MIRENA

43 Therapie der Endometriose / Leitlinien Deutschland 4. Endometriose und Sterilität Operativ: Endometrioseresektion (Peritoneal, Ovar, tief infiltrierend) - verbessert Fertilität Medikamentös: Postoperativ GnRH-a kein Effekt, alleinige medikamentöse Therapie keine Effekte bei AFS 1 und 2 bezüglich der Fertilität (Cochrane Review 2005)

44 GnRH-Analoga: Behandlung deshalb auf 6 Monate begrenzt Anwendung von GnRH-Analoga gemäß FI auf Frauen mit histologisch bestätigter Endometriose beschränkt Behandlungsdauer kann um einige Monate verlängert werden, wenn man hormonelle Substanzen hinzufügt, durch die einige Nebenwirkungen der starken Estrogen- Suppression verhindert werden ( Add-back -Therapie)

45 Rationale für die Anwendungen von Gestagenen in der Therapie der Endometriose Gestagene Reduktion der Serumestradiolspiegel Immunmodulatorische Effekte Anti-entzündliche Effekte Dezidualisierung und Atrophie des Endometriums Hemmung der Matrix- Metalloproteinase Antiangiogenetischer Effekt Lazzeri L, et al. J Endometriosis 2010;2: ; Kappou D, et al. Minerva Ginecol 2010;62: ; CrosignanI P, et al. Hum Reprod Update 2006;12:

46 Transformationsdosen verschiedener Gestagene im Vergleich Gestagen Transformationsdosis (mg/zyklus) Verfügbare Dosis (mg/tablette) Dienogest (DNG) 6 2 Desogestrel (DSG) 2 0,075 Chlormadinonazetat (CMA) Medroxyprogesteronazetat (MPA) Dydrogesteron (DYD)

47 Zur Endometriose-Therapie erforderliche Gestagendosen Gestagen Präparat (Handelsname) Empfohlene Dosis in mg /Tag Anzahl der Tabletten/Tag Dienogest (DNG) Visanne 2 1 Desogestrel (DSG) Chlormadinonazetat (DMA) Medroxyprogesteronazetat (MPA) Dydrogesteron (DYD) Cerazette 0,2 0,4 3 5 Chlormadinon 2 mg fem Jenapharm * MPA GYN 5 * Duphaston 10 mg

48 Vergleich der Gestagene bezüglich der Endometriose-Therapie Dienogest Andere orale Gestagene (DSG, CMA, MPA, DYD) Zulassung Ja Nein Erforderliche Dosierung 2 mg / Tag Hochdosiert (das Fache der üblichen Dosis) Gestagen-bedingte Nebenwirkungen bei erforderlicher Dosierung Direkte Wirkung auf Endometriose-Läsionen Einfluss auf die Knochendichte Plazebo-kontrollierte Studien Gering Nachgewiesen Nein Liegen vor Häufig Nicht nachgewiesen Ja (bei höherer Dosierung) Nicht vorhanden

49 Langzeit-Extension-Studie Dauer des DNG-Effektes auf den Schmerz Effekt über 15 Monate Anhaltender Effekt Petraglia F, et al. Arch Gynecol Obstet 2012.

50 VAS score (mm, mean ± SEM) Rückgang der Unterleibsschmerzen (Mittel ± SEM) Dienogest, 2 mg Leuprolide acetate Weeks of treatment Nichtunterlegenheit gegenüber Leuprorelinacetat nachgewiesen (P = 0,0004) Strowitzki et al. Hum Reprod 2010

51 Häufigste Nebenwirkungen (alle Studiendaten) Nebenwirkungen Patienten (%) Kopfschmerzen 9.0 Brustschmerzen 5.4 Depressive Verstimmungen 5.1 Akne 5.1 Analysis of pooled data (n=332) from four key dienogest 2 mg studies Köhler G, et al. Int J Gynaecol Obstet 2010;108:21 25; Strowitzki T, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;151: ; Strowitzki T, et al. Hum Reprod 2010;25: ; Petraglia F, et al. Arch Gynecol Obstet 2012; 285(1):

52 Veränderung der Knochendichte vs. GnRH Unterschied statistisch signifikant (p = 0,0003) Strowitzki et al. Hum Reprod 2010

53 Hot flushes (days per week) Hitzewallungen vs. GnRH 6 Dienogest, 2 mg Leuprolide acetate Weeks of treatment Strowitzki et al. Hum Reprod 2010

54 E2 [pg/ml] Estradiolspiegel unter 2 mg DNG Pre-treatment 2 mg Empfohlenes therapeutisches Fenster für Estradiol nach Barbieri (1998): pg/ml Pre-treatment [d] Treatment [d] Estradiolspiegel unter 2 mg DNG bleibt im empfohlenen Therapeutischen Fenster für die Behandlung der Endometriose Klipping et al. J Clin Pharmacol epub

55 Das therapeutisches Fenster für die Behandlung der Endometriose Endometriotic lesion growth and bone loss are minimized ESTRADIOL KONZENTRATION pg/ml pmol/l Postmenopausale Frauen Frauen im reproduktiven Alter ( pg/ml) Barbieri. J Reprod Med

56 Vor- und Nachteile der Hormontherapie bei Endometriose 56 Kontrazeptive Sicherheit Blutungsprofile Systemische Risiken (Thrombose) Langzeitanwendung Kosten Nebenwirkungen off-label-use OC höher günstiger höher ja niedriger höher ja Visanne R etwas niedriger etwas ungünstiger niedriger ja höher niedriger nein

57 Langzeittherapie COC versus DNG Individuelle Therapieempfehlung COC (LZE) Visanne Kontrazeption Effektivität Alter der Patientin (> 40 Jahre) Risikofaktoren für COC (z.b. Thrombophilie) -/+ +++

58 Vor- und Nachteile der Hormontherapie Visanne R GnRH-Analoga Anwendungsdauer unbegrenzt limitiert (6 Monate) Kosten niedriger höher subjektive Nebenwirkungen geringer häufiger Effektivität gut etwas besser (?) Wirkungseintritt verzögert schneller Compliance geringer besser Blutungsverhalten Blutungsstörungen meist Amenorrhoe initial häufiger Off-label-use nein nein

59 Klinische Probleme bei der Anwendung von Visanne R 1. Blutungsstörungen in der ersten 3 Monaten: ca. 20 % der Anwenderinnen Beginn am 1. Zyklusstag oder nach Gestagentest Anwendung von 4 mg DNG in den ersten 6-8 Wochen (geringe Blutungsrate) Blutungen vom atrophen (dünnen) Endometrium Einnahme beenden und Neubeginn nach 5 Tagen

60 Klinische Probleme bei der Anwendung von Visanne R 2. Kontrazeption FAQ der Patienten Off-label Ovulationsstudien zeigen kontrazeptive Sicherheit Eigenes Vorgehen: umfassende Information 1. off-label-use für Kontrazeption und Aufklärung der 2. Risiken und Nutzen vergleichbar einer Patientin Progesteronpille 3. Pearl-Index vergleichbar einer POP 4. exakte Einnahme notwendig 5. zusätzliche Kontrazeption in den ersten 6-8 Wochen empfohlen

61 Indikationen für eine medikamentöse Langzeittherapie Alternative zu risikoreichen Operationen Ablehnung einer operativen Therapie Rezidivsituation (Therapie oder ggf. Prophylaxe)

62 Langzeittherapie mit Dienogest Eigene Erfahrungen Therapie > 36 Monate Indikation: - ASRM 4 - Rezidivsituation - Op-Ablehnung durch Patientin - Patienten mit hohem Op-Risiko (Zwerchfell, etc.) Patienten: 32 Patienten follow up Römer (2014)

63 Langzeitergebnisse nach 36 Monaten (2mg Dienogest) Schmerzreduktion anhaltend - alle VAS < 20 mm Nebenwirkungen: - gelegentlich depressive Phasen (4 Patienten) - Blutungen (> 12 Monate Anwendung) (7 Patienten) Therapie: 5-7 Tage Einnahmepause Effekt auf Schmerz wichtiger als gelegentliche Blutungen oder depressive Phase (spezielle Patientengruppe!) Römer (2014)

64 Langzeitergebnisse Dienogest 2mg Therapiedauer > 36 Monate Therapie der Nebenwirkungen 1) Depressionen: 2 Patientinnen kurzzeitig Estradiol 1mg 2 Umstellung auf EE/DNG-Pille 2.) Blutungsstörungen - nach 7 Tagen Pause erneut beginnen - 1 Patientin rezidivierende Zusatzblutungen (Adenomyosis) wird toleriert Römer (2014)

65 Langzeitergebnisse Dienogest 2mg Therapiedauer > 36 Monate Gerinnungsparameter: Normbereich Lipidparameter: Normbereich Estradiolwerte: pg/ml Leberwerte: Normbereich Römer (2014)

66 LNG-IUS in der Langzeittherapie Vorteile: Effektivität gut durch lokale hohe Gestagendosis gute Compliance Mitbehandlung der Adenomyosis Nachteile: Insertion nötig (bei Nullipara!) initiale Blutungsstörungen (initial GnRH-Analoga für 3 Monate?)

67 Langzeittherapie Indikation regelmäßig prüfen (alle 6 Monate) Nutzen-Risiko-Profil Wahl der Therapie von der individuellen Situation der Patientin abhängig Nebenwirkungen gezielt erfassen (und ggf. therapieren)

68 Aktueller Stand der Hormontherapie der Endometriose OC Gestagene - Therapie bei geringer Endometriose - Therapie bei ausgeprägterer Endometriose - Therapie bei Rezidiven (Langzeittherapie bei inoperabler Endometriose) GnRH-Analoga - ausgedehnte therapieresistente Endometriose - IVF bei ausgeprägterer Endometriose

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70 11. ENDOMETRIOSEKONGRESS DEUTSCHSPRACHIGER LÄNDER September 2015 Köln Allgemeine Informationen Tagungsort und Termin KOMED im MediaPark Köln Im MediaPark Köln September 2015 Veranstalter Stiftung Endometriose-Forschung (SEF) Kongresspräsident Prof. Dr. Thomas Römer Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Evangelisches Krankenhaus Köln-Weyertal Kongresssekretärin Dr. Anna Caroline Kohlmann Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Evangelisches Krankenhaus Köln-Weyertal Kongresshomepage Abstract-Deadline 4. Mai 2015 Zertifizierung Die Zertifizierung der Tagung wird bei der Landesärztekammer Nordrhein beantragt.