Nachweis und Trennung von Stereoisomeren

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Irmela Blau
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1 Nachweis und Trennung von Stereoisomeren

2 Analyse von Stereoisomeren Problem: Unbekannte Verbindung Aufklärung der Struktur Diastereomere: Enantiomere: unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften gleiche physikalische und chemische Eigenschaften (Ausnahme: chirale Umgebung und polarisiertes Licht) Verschiedene Analysemethoden: - NMR-Spektroskopie - Massenspektrometrie - UV/VIS-, IR-, Mikrowellen-Spektroskopie - Röntgenstrukturanalyse/Einkristalldiffraktion 2

3 NMR-Spektroskopie Untersuchung der elektronischen Umgebung einzelner Atome und ihrer Umgebung - Wichtigste Methode zur (schnellen) Strukturaufklärung von kleinen, organischen Molekülen - Kombination aus 1D- und 2D-NMR - langsame Messmethode Homomere homotope Gruppen Diastereomere Diasterotope Gruppen Enantiomere Enantiotope Gruppen identische Spektren isochron unterschiedliche Spektren nicht isochron (evtl. zufällig) identische Spektren isochron 3

4 NMR-Spektroskopie Diastereotope Gruppen 4

5 NMR-Spektroskopie Diastereomere Problem der relativen Konfiguration (v.a. flexible, Acyclische Moleküle) - 3 J-Kopplungskonstante abhängig vom Diederwinkel - Spezielle NMR-Methoden ( 3 J-(C,H)-Kopplungen oder RDC) - Starre (cyclische Moleküle) => NOE 5

6 NMR-Spektroskopie Konformere 6

7 NMR-Spektroskopie Enantiomere/Enantiotope Gruppen Enantiomere Enantiotope Gruppen => chirale Umgebung => unterschiedliche Spektren => nicht isochron (evtl. zufällig) Chirale Lösungsmittel und Shift-Reagenzien 7

8 NMR-Spektroskopie Shift-Reagenzien 8

9 NMR-Spektroskopie Shift-Reagenzien 9

10 NMR-Spektroskopie Chirale Derivatisierungsreagenzien Vereinfachte Analyse durch NMR-aktive Heteroatome 10

11 NMR-Spektroskopie Chirale Derivatisierungsreagenzien In Kombination mit bekannten Spektren und/oder Berechnungen Aussagen über die absolute Konfiguration möglich 11

12 Weitere spektroskopische Verfahren IR-, Raman-, UV/VIS, Mikrowellen-Spektroskopie: - Charakterisierung bestimmter funktioneller Gruppen - Intramolekulare Wechselwirkungen (z.b. H-Brücken) - Schnelle Verfahren (Ultrakurzzeit-Spektroskopie) => Bestimmung von Gleichgewichten, Konformationen - Mit modernen Verfahren und Berechnungen Bestimmung der absoluten Konfiguration möglich 12

Röntgenstrukturanalyse/Einkristalldiffraktion - Bestimmung der relativen Konfiguration - Aber mit normaler Röntgenbeugung können keine enantiomorphen Strukturen unterschieden werden - Bei

13 Röntgenstrukturanalyse/Einkristalldiffraktion - Bestimmung der relativen Konfiguration - Aber mit normaler Röntgenbeugung können keine enantiomorphen Strukturen unterschieden werden - Bei Verbindungen mit Schweratom (Br, S, P) kann anomale Dispersion auftreten (Phasenverzögerung nahe der Absorptionskante des Schweratoms) => Bestimmung der absoluten Konfiguration möglich Alternative: chirales Derivatisierungsreagenz (mit bekannter Konfiguration) 13

14 Chirooptische Methoden - Grundlagen Allg.: Beim Eintritt in eine anderes Medium ändert sich die Ausbreitungsgeschwindigkeit eines Lichtstrahls Brechungsindex η = c 0 c (c 0 = Geschwindigkeit im Vakuum/ c = Geschwindigkeit im Medium) Linear polarisiertes Licht (anisotropes Licht): Lichtwellen oszillieren nur in einer Ebene Circular polarisiertes Licht: Der elektrische Feldvektor folgt einer helicalen Bewegung Chirale Moleküle zeigen unterschiedliche Wechselwirkungen mit polarisiertem Licht! 14

15 Chrirooptische Methoden Optische Aktivität Unter optischer Aktivität versteht man die Fähigkeit einer Substanz die Schwingungsebene des durch sie Hindurchtretenden linear polarisierten Lichtes um einen bestimmten Winkel zu drehen Linear polarisiertes Licht = Kombination aus rechts und links circular polarisiertem Licht Durchdringt linear polarisiertes Licht ein optisch aktives Medium, so wird das links bzw. rechts polarisierte Licht unterschiedlich stark gebrochen (c L c R ) α = (η L η R ) 1800 l λ 0 15

Chrirooptische Methoden Spezifischer Drehwert Spezifischer Drehwert/Drehwinkel: d = Schichtdicke in dm c = Konzentration in g/cm 3 Molarer Drehwert/Drewinkel M = Molare Masse in g/mol Drehwert

16 Chrirooptische Methoden Spezifischer Drehwert Spezifischer Drehwert/Drehwinkel: d = Schichtdicke in dm c = Konzentration in g/cm 3 Molarer Drehwert/Drewinkel M = Molare Masse in g/mol Drehwert abhängig von: Wellenlänge des eingestrahlten Lichts, Temperatur, Art und Anzahl der chiralen Moleküle, durchstrahlte Schichtdicke, Lösungsmittel Drehung der Polarisationaebene im Uhrzeigersinn: rechtsdrehend oder + Drehung der Polarisationaebene gegen den Uhrzeigersinn: linksdrehend oder - (Betrachtung gegen den einfallenden Lichtstrahl) 16

17 Spezifischer Drehwert- Beispiele 17

18 Chirooptische Methoden Optische Rotationsdispersion (ORD) Bestimmung von [α] oder [φ] in Abhängigkeit von der Wellenlänge λ des linear polarisierten Lichtes Für Verbindungen ohne Absorbtionsmaximum im untersuchten Wellenlängenbereich schlichter Verlauf (plain) 18

Chirooptische Methoden Optische Rotationsdispersion (ORD) Für Verbindungen mit Absorbtionsmaximum im untersuchten Wellenlängenbereich anomaler Verlauf Anomalie im Bereich der Absorption der

19 Chirooptische Methoden Optische Rotationsdispersion (ORD) Für Verbindungen mit Absorbtionsmaximum im untersuchten Wellenlängenbereich anomaler Verlauf Anomalie im Bereich der Absorption der untersuchten Verbindung ([φ] geht durch 0, nahe Absortionsmaximum) = Cotton-Effekt Positiver Cotton-Effekt: [φ] nimmt erst zu, mit abnehmender Wellenlänge dann ab Negativer Cotton-Effekt: [φ] nimmt erst ab, mit abnehmender Wellenlänge dann wieder zu 19

20 Chirooptische Methoden Circularer Dichroismus Chirale Moleküle mit Chromophor absorbieren rechts und links circular polarisiertes Licht unterschiedlich stark (ε R ε L ) => Aus linear polarisiertem Licht wir elliptisch polarisiertes Licht 20

21 Chrirooptische Methoden CD Spezifische Elliptizität: d = Schichtdicke in dm c = Konzentration in g/cm 3 Molare Elliptizität M = Molare Masse in g/mol tan Ψ = a b 21

22 Chirooptische Methoden CD Positiver Cotton-Effekt: Δε > 0 (ε L ε R ) Negativer Cotton-Effekt: Δε < 0 (ε L ε R ) 22

23 Chirooptische Methoden CD 23

24 Durch ab initio-verfahren kann aus gemessenen CD-Spektren die absolute Konfiguration bestimmt werden. Alternative: Empirische oder semiempirische Verfahren, sog. Sektoren- und Helizitätsregeln (z.b. Oktandenregel) G. Snatzke, Angew. Chem. 1968, 80, 15 24

25 Bestimmung der Konfiguration durch chemische Korrelation Ermittlung der relativen oder absoluten Konfiguration durch gezielten Aufbau der vermuteten Struktur oder Umwandlung zu Molekülen mit bekannter Struktur (Voraussetzung: Reaktionen mit bekannten stereochemischen Ergebnissen!) 25

26 Trennung von Stereoisomeren Diastereomere: unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften => Reinigung über klassische Trennverfahren möglich (Chromatographie, Destillation, Kristallisation) Enantiomere: - Trennung durch Kristallisation - Derivatisierung mit chiralen Reagezien Bildung von Diastereomeren - chromatographische Trennung an chiralen Phasen - Racematspaltung 26

Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Trennung durch Kristallisation: Racemate (1:1 Verhältnis der Enantiomere) können in 3 verschiedenen Arten kristallisieren - Racemische Verbindung (1:1

27 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Trennung durch Kristallisation: Racemate (1:1 Verhältnis der Enantiomere) können in 3 verschiedenen Arten kristallisieren - Racemische Verbindung (1:1 Verhältnis der Enantiomere in der Elementarzelle) - Pseudoracemat (Mischkristalle mit statistischer Verteilung der Enantiomere) - Konglomerat (1:1 Mischung von enantiomerenreinen Kristallen) Nur bei Konglomeraten Trennung über Kristallisation möglich - Manuelle Trennung von enantiomerenreinen Kristallen (nach spontaner Racematspaltung) Louis Pastuer, Na,K-Tartrat, Vorzugskristallisation durch Animpfen einer gesättigten oder übersättigten Racematlösung durch Impfkristalle eines Enantiomers => Beschränkt auf Verbindungen die als Konglomerat kristallisieren! 27

28 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Trennung durch Derivatisierung: - Bildung von diastereomeren Salzen (bei sauren oder basischen Verbindungen) - Bildung von Diastereomeren über kovalente Bindungen - Bildung von Diastereomer-Paaren über Wasserstoffbrückenbindungen (und andere nichtkovanlente Wechselwirkungen) => chirale Chromatographie 28

29 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Diastereomere Salze 29

30 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung 30

31 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Kovalente Derivatiserung mit chiralen Reagezien (vgl. NMR) 31

32 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Chromatographische Trennung von Enantiomeren - Chromatographie mit chiraler (enatioslektiver) stationärer Phase - quantitative und qualitative Verfahren Festphase Trennprinzip Art Amide Fluorierte Alkohole Kohlenhydrate Wasserstoffbrücken π-π-wechselwirkungen Dipol-Dipol-Wecheslwirkungen Wasserstoffbrücken Wasserstoffbrücken Einlagerung HPLC, GC HPLC HPLC Cyclodextrine Einlagerung HPLC, GC Kronenether Einlagerung Metallchelate Ligandenaustausch HPLC, GC Proteine Hydrophobe und Hydrophile Wechselwirkunge HPLC 32

33 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Chromatographische Trennung von Enantiomeren 33

34 Trennung von Enantiomeren Racematspaltung Chirale stationäre Phasen: häufig basierend auf - Cellulose oder Amylose - Cyclodextrine (v.a. β-cyclodextrin) - Proteine und Aminosäuren - Polymere 34

35 Begriffe zur Enantiomerenreinheit Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) ee = m R m(s) (m R + m S ) 100 (in %) Enantiomerenverhältnis (enantiomeric ratio) er = m(r) m(s) Optische Reinheit op = (optical purity) op ee [α] α max 100 (in %) 35

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