Carbapenemresistenz bei Gram-negativen Bakterien Hype oder reale Bedrohung?

Transkript

1 Fortbildung für den Öffentlichen Gesundheitsdienst, Berlin März 2011 Carbapenemresistenz bei Gram-negativen Bakterien Hype oder reale Bedrohung? E. coli P. aeruginosa K. pneumoniae A. baumannii r. rer. nat. Yvonne Pfeifer

2 chlagzeile: NM-1 (New elhi Metallo- -Lactamase) Gegen fast alle Antibiotika resistent Britische Wissenschaftler warnen vor neuem uperbakterium Es wurde durch chönheitsoperationen aus Indien eingeschleppt eutschland: Neuer upererreger NM-1 breitet sich in Europa aus Bakterium NM-1 as Ende der Antibiotika Belgien uperkeim NM-1 fordert erstes Todesopfer in Europa Ende 2008: erste Identifikation von NM-1 in K. pneumoniae bei einem schwedischen Patienten indischer Abstammung (Yong. et al. AAC. 2009) August 2010: vielfaches Auftreten von NM-1 in K. pneumoniae, E. coli u.a. Enterobacteriaceae in Indien/Pakistan und Großbritannien (Kumarasamy KK. et al. Lancet Infect. is. 2010) Ende 2010: vereinzeltes Auftreten von NM-1 in Enterobacteriaceae und Nonfermentern in eutschland und weltweit (Pfeifer et al. AAC. 2010)

3 β-lactam Antibiotika 1960er Jahre er Jahre Ampicillin Piperacillin Cefuroxim Cefotaxim Ceftazidim Cefepim 1980er Jahre Aztreonam 1990er Jahre Imipenem Meropenem Ertapenem oripenem

4 Häufigkeit multiresistenter Erreger auf deutschen Intensivstationen Infektionen pro Patiententage Meyer et al. 2010, Crit. Care Methicillin-resistente taphylococcus aureus (MA) 3.-Gen.-Cephalosporin-resistente Escherichia coli 3.-Gen.-Cephalosporin-resistente Klebsiella pneumoniae Vancomycin-resistente Enterokokken Carbapenem- (Imipenem-) resistente Acinetobacter baumannii

5 β-lactamresistenz und β-lactamverbrauch AI esistenz 3.Gen. Cephalosporine (E. coli) Einsatz (Verbrauch) Carbapeneme isiko: elektion Carbapenem-resistenter (multiresistenter) Erreger

6 Carbapenemresistenz bei Gram-negativen Bakterien Carbapeneme: Meropenem, Imipenem, Ertapenem, oripenem GEMAP 2008 Enterobacteriaceae esistenzrate: < 1 % Pseudomonas aeruginosa esistenzrate: 7-25 % Acinetobacter baumannii esistenzrate: 7-15 % esistenztrend: langsam ansteigend!

7 Mechanismen der β-lactamresistenz Beta-Lactam Hydrolyse Enterobacteriaceae 3. Loss of porins 2. Abb. sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif P. aeruginosa

8 pezies-spezifische β-lactamasen pezies Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Citrobacter freundii Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii β-lactamase AmpC - K1 (OXY) AmpC AmpC AmpC - AmpC AmpC, OXA Harnwegsinfektionen Urosepsis Wundinfektionen, Bakteriämie, epsis Atemwegsinfektionen, Nosokomiale Pneumonie Veränderungen in den egulationsmechanismen (Promoter-Mutationen, NPs, Insertionsequenzen) resultieren in der High-Level Expression der chromosomalkodierten Beta-Lactamasen -Lactamresistenz erhöhte Mortalität

9 Einteilung der β-lactamasen -Lactamase- Klasse -Lactamasen Beispiele elevante pezies esistenzen 1 Breitspektrum- -Lactamasen TEM-1, TEM-2 HV-1, HV-11 Ampicillin, Cephalotin EBL TEM TEM-3, TEM-52 A EBL HV HV-5, HV-12 Enterobacteriaceae und Nonfermenter 2 Penicilline, 3. Gen. Cephalosporine EBL CTX-M CTX-M-1, CTX-M-15 erin- -Lactamasen C Carbapenemasen Cephamycinasen Chromosomal kodiert Cephamycinasen Plasmid-kodierte AmpC KPC AmpC CMY, HA, FOX, ACC Enterobacter spp. Citrobacter spp. alle -Lactame 3 Cephamycine (Cefoxitin), 3. Gen. Cephalosporine Cephamycine (Cefoxitin), 3. Gen. Cephalosporine Breitspektrum- -Lactamasen OXA-1, OXA-9 Enterobacteriaceae Oxacillin, Ampicillin, Cephalotin EBL OXA OXA-2, OXA Gen. Cephalosporine Carbapenemasen OXA Carbapenemasen OXA OXA-48 OXA-23,-24,-58 Enterobacteriaceae A. baumannii Ampicillin, Imipenem alle -Lactame 3 Metallo- -Lactamasen B Metallo- -Lactamasen (Carbapenemasen) VIM, NM-1 IMP, GIM Enterobacteriaceae und Nonfermenter alle -Lactame 3 Abbildung: Vereinfachte arstellung der Einteilung der -Lactamasen. 1, angegeben sind charakteristische esistenzen, die z.t. für die iagnostik genutzt werden; 2, die Breitspektrum- -Lactamase TEM-1 findet man auch bei Nonfermentern (P. aeruginosa, A. baumannii) häufig; 3, breites Hydrolysespektrum inklusive der Carbapeneme

10 Verbreitung von β-lactamasen Klonale Verbreitung: Verbreitung bestimmter resistenter tämme in der Klinik (Ausbruch) Verbreitung bestimmter europäischer klonaler Linien Verbreitung des esistenzgens Horizontaler Gentransfer HGT Lage der esistenzgene (Carbapenemase-Gene) auf Plasmiden, die leicht übertragbar sind innerhalb der pezies/in andere pezies A B Ausbreitung von esistenz- Plasmiden zwischen verschiedenen pezies A onor B ezipient! Oft liegen verschiedene esistenzgene auf einem Plasmid; dessen! Weitergabe führt zur Entstehung multiresistenter Erreger (ME)

11 Carbapenemasen efinition: β-lactamasen, die Cephalosporine und Carbapeneme hydrolysieren Klasse A Carbapenemasen KPC erstmals 2008 in eutschland nachgewiesen (C. Wendt, EpiBull, 22/2008) Import aus Endemiegebieten (z.b. Griechenland, Israel) einzelne Ausbruchsgeschehen in deutschen Kliniken Klasse B Carbapenemasen (Metallo-Beta-Lactamasen = MBL) VIM Import aus Mittelmeerregion (Italien, panien) in eutschland z.t. regionale Verbreitung NM-1 Import aus Indien/Pakistan (bisher 12 Fälle in eutschland bekannt) Klasse Carbapenemasen OXA-48 in Enterobacteriaceae (Import überwiegend aus Türkei) OXA-58/23/24 in Acinetobacter baumannii aus Mittelmeerregion in eutschland jährlich Ausbruchsgeschehen

12 Colistin - /I /I /I Tigecyclin negativ negativ negativ negativ positiv positiv MBL-Etest (IP/IPI) Ertapenem I/ Imipenem I/ Meropenem XT Ciprofloxacin Nalidixinsäure Chloramphenicol Oxytetrazyclin Amikacin Kanamycin /I Gentamicin Cefoxitin Ceftazidim Cefotaxim Cefotiam Ampicillin OXA-48 E. coli OXA-48 + EBL K. pneumoniae OXA-23 A. baumannii KPC-2 K. pneumoniae VIM-1 K. oxytoca NM-1 E. coli Antibiotika [mg/ml]

13 Phänotypischer Carbapenemase-Nachweis Phänotyp: esistenz gegen Penicilline und 3./4. Gen. Cephalosporine esistent/ intermediär gegenüber Carbapenemen Hemmbar durch verschiedene Carbapenemase Inhibitoren

14 Phänotypischer Nachweis: Carbapenemasen Modified Hodge Test K. pneumonia Carbapenemase Bildner K. pneumonia ATCC Carbapenem-sensitiv E. coli ATCC Carbapenem-sensitiv Anwendung: - allg. Nachweis von Carbapenemase-Bildung (KPC, MBL, OXA) - für epidemiologische Zwecke und Infektionskontrolle - falsch positive Ergebnisse (z.b. bei AmpC-Bildung) möglich

15 Beispiel: Phänotypischer Carbapenemase-Nachweis KPC/MBL/AmpC I-Test (Alere iagn.) MP Meropenem M+P Meropenem + MBL-Inhibitor M+BO Meropenem + KPC-Inhibitor M+CL Meropenem + AmpC-Inhibitor KPC-positiv Borsäure = KPC-Inhibitor MBL-positiv (VIM, NM-1) ETA = MBL-Inhibitor

16 Beispiel: MBL oder Nicht-MBL? P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa

17 Molekulare iagnostik Carbapenemasen PC und equenzierung der esistenzgene Übertragbarkeit der esistenzgene (Konjugation, Plasmidanalyse) Erregertypisierung (klonale Verbreitung ja oder nein?) PFGE, MLT Beispiel: PFGE-Analyse KPC-bildendender K. pneumoniae T258 (MLT) Hospital Year Country** KPC-type F 2009 KPC-2 F 2009 KPC KPC-2 E 2009 G KPC KPC-2 C 2009 KPC-3 C 2009 KPC-3 C 2008 KPC-3 B 2009* KPC-3 B 2009* IL KPC-3 A 2008* KPC-2 A 2008* G KPC-2 *, outbreak isolates; **, nationality of the patient or previous visit abroad; IL, Israel; G, Greece;, Germany; ice (Tol 1.0%-1.0%) (H>0.0% >0.0%) [0.0%-100.0%] Pfeifer Y, ECCMI 2010 Poster 736

18 Bsp. OXA-Carbapenemase bildende A. baumannii jährlich mehrere Ausbrüche mit OXA-23 und OXA-58 bildenden A. baumannii (Untersuchungen von Isolaten ) in eutschland Häufung der A. baumanni Nachweise in den ommermonaten Viele Patienten sind nur besiedelt aber auch schwere Infektionen, (Todesfälle) treten auf Number of cases Patienten kommen aus üdeuropa, Ägypten oder dem arabischen aum ( Iraqibacter ) 0 January February March April May Month June BY T A L BY BB BB July August eptember October November ecember Year 2008 Behandlung nur noch mit Colistin erfolgreich Pfeifer et al. ECCMI 2010 Poster P797

19 NM-1 bildender Acinetobacter baumannii in eutschland Antimicrobial substance Broth microdilution [MIC in mg/l] Ampicillin Cefotiam Cefotaxime Ceftazidime Cefoxitin Gentamicin Amikacin treptomycin Nalidixic acid Chloramphenicol Ciprofloxacin XT Antimicrobial substance Etest [ MIC in mg/l] Colistin Tigecycline Meropenem Imipenem Ertapenem Metallo- -Lactamase Etest No. 161/07 A. baumannii > 16 > 8 > 16 > 32 > 32 > 8 > 32 > 64 > 32 > 32 > ,38 1 > 32 > 32 > 32 positiv Identifikation eines NM-1-bildenden tammes durch retrospektive Analyse multiresistenter A. baumannii Isolate aus einer deutschen Klinik in 2007 (Ausbruchsgeschehen vermutet) Patient zuvor in erbien hospitalisiert Wundinfektion und epsis 10 Tage nach Aufnahme verstorben KI EpiBull 33/2010; Göttig et al. THE LANCET Inf. is Higgins et al. ECCMI 2011 (Poster) Molekulare iagnostik: NM-1 Gen liegt im Chromosom aber innerhalb einer Transposon-truktur und ist daher wieder mobilisierbar

20 Fazit Carbapenem-esistenzraten bei Enterobacteriaceae noch unter 1 % Langsamer Anstieg der Nachweiszahlen von multiresistenten Erregern (ME), z.b. Ausbrüche mit Carbapenemase-bildenden A. baumannii ME sind oft Einzelfälle, viele Patienten besiedelt, wenige Infektionen KPC-Bildner > 50 Nachweise/Jahr OXA-48-Bildner > 50 Nachweise/Jahr VIM-MBL-Bildner > 40 Nachweise/Jahr NM-1-Bildner ca. 20 Nachweise/Jahr NZ, Bochum 2-Monatsberichte im Epidemiolog. Bulletin ME-Infektionen sind oft schwerwiegend und kaum therapierbar (hohe Mortalität) as Einschleppen multiresistenter Erreger ins Krankenhaus kann man nicht verhindern aber eine schnelle iagnostik und strenge Hygienemaßnahmen verhindern die Weiterverbreitung von ME Bsp. Konsensusempfehlung Baden-Württemberg: Umgang mit Patienten mit hochresistenten Enterobakterien inklusive EBL-Bildnern

21 Vielen ank für die Aufmerksamkeit! KI Wernigerode Prof. r. Wolfgang Witte ibylle M.-Bertling Christine Günther r. habil. Guido Werner r. B. trommenger r. F. Layer r. habil. G. Wilharm r. L. Poirel (Paris) r. P. Higgins (Köln) Herzlichen ank an alle Einsender!