Immunologie der Vaskulitis

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1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Montags Uhr Hörsaalzentrum St. Joseph Immunologie der Vaskulitis Albrecht Bufe Ein Patient mit diesen Veränderungen kommt in Ihre Ambulanz. An was leidet der Patient? 1

2 Weitere Symptome Arthralgien Druckschmerz im Mittel- und Unterbauch, hochgestellte Darmgeräusche. Makrohämaturie Der Patient hat eine Purpura Schönlein-Henoch (Johann L. Schönlein, Internist aus Würzburg und Berlin 1793 bis 1864) Bochum

3 Definition Auch anaphylactoide Purpura genannt, eine spezifisch systemisches Vaskulitis- Syndrom, charakterisiert durch eine tastbare, also leicht erhabene Purpura, verteilt über Gesäß und untere Extremitäten, Arthralgie, gastrointestinale Symptome und eine Glomerulonephritis. Inzidenz und Prävalenz Normalerweise in Kindern, Altersgipfel 4 bis 7 Jahre, auch in Säuglingen und Erwachsenen. Seltene Erkrankung, etwa 5 bis 24 Aufnahmen in einem Kinderkrankenhaus. M/F = 1,5/1. Saisonspitze im Frühjahr beobachtet. 3

4 Pathogenese Immunkomplex-Erkrankung, Auslöser sind obere Atemwegsinfektionen, verschiedene Medikamente (z.b. Novaminsulfon), Nahrungsmittel, Insektenstiche und Auto- Immunisierungen. Oft sind IgA Antikörper in den Immunkomplexen zu finden. Manifestation In fast allen Patienten: Tastbare Purpura, Arthralgien 70%: Abdominelle Beschwerden (Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen); Achtung: Invagination 10-50%: Glomerulonephitis mit Proteinurie, mikroskopische Hämaturie; normalerweise Spontanheilung. Selten: Myokardiale Beteiligung bei Erwachsenen. Labor: Milde Leukozytose, selten Eosinophilie, IgA- Antikörper in 50% der Fälle erhöht. 4

5 Prognose und Therapie Prognose: Sehr gut, Mortalität extrem niedrig, 1-5% chronische Nierenerkrankung Therapie: - Wenn nötig, Glukokortikoide (1 mg/kg/tag) - Patienten mit fulminanter Nephropathie erhalten Plasma-Austausch und Cytotoxische Substanzen (Methotrexat, Cyclophosphamide) Verlauf der Proteinurie beim Schönlein Henoch unter der Therapie 5

6 Pathologisches Korrelat des Schönlein Henoch ist eine VASKULITIS Perivaskulär entzündliches Infiltrat mit Gefäßwandverdickung und perivaskulärem Ödem und Einblutungen 6

7 Chapel-Hill Definition der systemischen Vaskulitiden (Inflammation, Lokalisation) große Gefäße mittelgroße Gefäße kleine Gefäße Riesenzell-(temporal)-arteriitis Takayasu-Arteriitis Panarteriitis nodosa Kawasaki-Syndrom Wegenersche Granulomatose Churg-Strauss-Syndrom Mikroskopische Polyangiitis Purpura Schönlein-Henoch Essentielle Kryoglobulinämische Vaskulitis Kutane leukozytoklastische Angiitis Ätiopathogenese Autoantikörper Immunkomplexe T-Lymphozyten 7

8 Rolle der Immunkomplexe Bochum IgG IgG1 C H 3 C H 2 Hinge-Region (Gelenk) IgG2 C H 1 IgG3 IgG4 8

9 Präzipitations- (Heidelberger-) kurve Äquivalenz Antikörperüberschuss Antigenüberschuss Die Frage ist: Warum lagern sich Immunkomplexe ab? 9

10 Ursachen für Ablagerung von Immunkomplexen am Gefäßendothel Multimerisierung von Immunkomplexen zu großen Aggregaten Reologie: Enge der kleinen Gefäße und veränderte Durchflußbedingungen (z.b. Gefäße in den Glomerula der Niere) Hochregulation von Antikörper- und Komplementrezeptoren im Rahmen von Entzündungsreaktionen Typ-III Hypersensitivität (Verzögerte Reaktion) Komplementreaktion Immunkomplexe Lokale oder systemische Entzündungsreaktion 10

11 Lokale und systemische Typ-III Hypersensitivität Lokale Reaktion (Arthus-Reaktion) Systemische Reaktion (Serumkrankheit) C5a Antigene Antikörper Lokale Entzündung, gesteigerter Flüssigkeitseinstrom, Verschluß der Blutgefäße Komplementreaktion klassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg Antigen-Antikörper Komplex Lektin bindet Mannose auf der Pathogenoberfläche Pathogenoberfläche C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D C3-Konvertase C4a, C3a, C5a Entzündungsvermittelnde Peptide, Anlocken von Phagozyten C3b Bindet an Komplementrezeptoren auf Phagozyten Phagozyten setzen Zytokine /TNF-α, IL-1 und IL-8 frei und lösen eine proinflammatorische Immunantwort aus (lokal oder systemisch) Terminale Komplementfaktoren: C5b, C6, C7, C8, C9 Membranangreifender Komplex (MAK) Lyse bestimmter Phagozyten und Zellen 11

12 Der klassische Weg des Komplementsystems C2 C2a C1q C4 Spaltung C4a C2b C3a C5a C1s C4b C3 C5 Spaltung Spaltung C4b C2b C3- Konvertase C3b Mögliche Antigene einer Komplexvasculitis Mikorbielle AG (z.b. Staphylokokken, Yersinien, Hepatitis B, Aspergillus) Medikamente (z.b. nicht steroidale Antiinflammatorika) Onkoantigene 12

13 Vaskulitis Primäre Formen Wegener s Granulomatose Churg-Strauss Syndrom Polyarteritis nodosa Mikroskopische Polyangiitis Riesen-Zell Arteriitis Purpura Schönlein-Henoch Kawasaki Erkrankung Idiopath. kutane Vaskulitis Sekundäre Formen Med. induziert Serumkrankheit Vaskulitis bei: Infektionen Malignomen Rheumatischen Erkr. Systemischer Lupus erythematodes Immunkomplexe Autoantigene: DNA, Histone, Ribosomen, Antikörper erkennen verschiedene Autoantigene aus unterschiedlichsten Zellen und bilden Immunkomplexe. Weil DNA, Histone und Ribosomen in vielen Zellen ständig zur Verfügung stehen, können sich auch ständig Immunkomplexe bilden. Diese lagern sich in Gelenken, in den Nierengefäßen und in anderen Organen (z.b. Gefäßen) ab, induzieren eine Komplementreaktion und die resultierende Entzündungsreaktion (Vaskulitis). 13

14 Rolle der Autoantikörpern Bochum (c-anca) = Serin-Protease in Neutrophilen. Infektion Neutrophiler Granulozyt Aktivierung der Erkrankung Wegener Granulomatose: Ist eine Entzündung der Gefäße, die im Rahmen von Infektionen erst aktiviert wird. Die Autoantikörper können vor einer Infektion nachgewiesen werden, ohne dass sie Symptome hervorrufen. 14

15 ANCA ist die Abkürzung für: Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper. In 90% der Fälle findet man bei der Wegener Granulomatose einen positiven ANCA-Befund für eine Vaskulitis. Anhand des Fluoreszenzmusters an Äthanol-fixierten neutrophilen Granulozyten unterscheidet man zwischen: -c (für cytoplasmatische/serin-protease)-anca bei der Wegener Granulomatose und -p (für perinukleäre/myeloperoxidase)-anca bei mikroskopischer Polyangiitis, dem Churg-Strauss- Syndrom und der idiopathischen Glomerulonephritis. Lokale Freisetzung von TNF-α und IL-1 bei einer Infektion Serin-Protease TNF-α und IL-1 Bindung von c-anca an Serin-Protease Translokation der Serin-Protease Aktivierung der Neutrophilen und Adhäsion an Endothel; Freisetzung von Sauerstoffradikalen und toxischen Enzymen, dabei Zerstörung des Epithels 15

16 Neutrophile setzen IL-1 und IL-8 frei, locken T-Zellen an. Diese setzen IFN-γ frei und induzieren so die Expression von MHC-2 in den Endothelzellen. Endothelzellen können TNF-a und IL-1 freisetzen und regeln so die Enpression von Vascular cell adheasion molecule (VCAM) hoch. Das verstärkt die Bindung von T-Zellen. Die Endothelzellen präsentieren spezifische Antigene über MHC-2, T-Zellen binden so an Epithelzellen, aktivierte T-Zellen Fas frei und leiten eine Apoptose bei den Endothelzellen ein IL-1 & IL-8 Fas IFN-γ Fas-Ligand VCAM-1 IL-1 TNF-α APOPTOSE canca-fluoreszenz-nachweis 16

17 Sinusitis Maxillaris Purpura 17

18 Gangrän Folge der c-anca Vaskulitis ist die Bildung von GRANULOMEN in der Lunge 18

19 Organisation der Granulome in der Lunge von Patienten mit Wegener s Granolomatose Immunkomplexe Symptome bei Wegener Granulomatose Nasenschleimhaut (90%): Ulcera, Blutungen, parasinusidal Schmerzen Lunge (95%): Husten; Hämoptysis (Bluthusten); Dyspnea (restriktive Ventilationsstörung); später Fibrose und Dystelectasen Haut (46%): Purpura, Papeln, Vesikeln, subkutane Knoten Niere (77%): Glomerulitis, Hämaturie, Proteinurie, später Störung der Nierenfiltration 19

20 CT der Lunge mit multiplen, cavitären Infiltraten Therapie & Prognose Therapie: Glukokortikoide 2mg/kg KG Cyklophosphamid 0,2 2,5 mg/kgkg Methotrexat Prognose: früher fatal, heute > 90% erleben eine Verbesserung, 75% eine komplette Remission 20

21 Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Ja! (z.b. Autoimmunreaktion, Immunkomplexe) Ja! (Entwicklung von Granulomen und häufig chronischen Nierenerkrankungen) Ja! (Kortikosteroide, Cytotoxische Therapie) 21