Umgang mit unerwünschten Ereignissen und Vorkommnissen in klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten

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1 Umgang mit unerwünschten Ereignissen und Vorkommnissen in klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten Rita Pilger Basiswissen Medizinprodukte 1

2 Agenda Definitionen Meldeverpflichtungen Dokumentation und Meldung Prüfarzt Sponsor Hersteller Vorgehen bei der Meldung Basiswissen Medizinprodukte 2

3 Gesetzliche Grundlagen Medizinproduktegesetz (MPG) Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) EU-Richtlinien 2007/47/EG zur Änderung der EU-Richtlinien 90/385/EWG (AIMDD, Active Implantable Medical Device Directive), 93/42/EWG (MDD, Medical Device Directive), 98/79/EG (IVDD, In Vitro Diagnostic Directive) Normen (v.a.): EN ISO :2009 Deklaration von Helsinki Berufsordnung der Ärzte (Musterberufsordnung / LänderBO) Basiswissen Medizinprodukte 3

4 Definitionen Basiswissen Medizinprodukte 4

5 Definitionen Nicht immer übereinstimmende Definitionen in der deutschen und der internationalen (EU)- Gesetzgebung Definitionen aus der Norm ISO /2 Definitionen gemäß deutscher Gesetzgebung Internationale Definitionen (Richtlinien / Norm) Basiswissen Medizinprodukte 5

6 Unerwünschtes Ereignis Wird im deutschen Gesetz nicht definiert, jedoch in der ISO /2 Jede(s) ungünstige medizinische Ereignis, unbeabsichtigte Erkrankung oder Verletzung oder ungünstige klinische Symptome (einschl. außergewöhnliche Laborwerte) bei Versuchspersonen, Anwendern oder anderen Personen, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Prüfprodukt besteht Basiswissen Medizinprodukte 6

7 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis(SUE) MPSV, 2, 5. Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis jedes in einer genehmigungspflichtigen klinischen Prüfung oder einer genehmigungspflichtigen Leistungsbewertungsprüfung auftretende ungewollte Ereignis, das unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Probanden, eines Anwenders oder einer anderen Person geführt hat, geführt haben könnte oder führen könnte ohne zu berücksichtigen, ob das Ereignis vom Medizinprodukt verursacht wurde; das Vorgesagte gilt entsprechend für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die in einer klinischen Prüfung oder Leistungsbewertungsprüfung, für die eine Befreiung von der Genehmigungspflicht nach 20 Absatz 1 Satz 2 des Medizinproduktegesetzes erteilt wurde, aufgetreten sind Basiswissen Medizinprodukte 7

8 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis EN ISO : ein unerwünschtes Ereignis mit der Folge des Todes; einer schweren Gesundheitsbeeinträchtigung der Versuchsperson, die zu einer lebensbedrohenden Erkrankung oder Schädigung führte, zu einer dauernden Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder -funktion führte, die Krankenhausaufnahme oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes erforderlich machte, zu einem medizinischen oder chirurgischen Eingriff führte, um eine dauernde Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder -funktion zu verhindern, zur Schädigung eines Feten, zum Fetaltod, einer kongenitalen Fehlbildung oder einem Geburtsschaden führte Basiswissen Medizinprodukte 8

9 Unerwünschte Wirkung Adverse Device Effect (ADE) EN ISO :2009 Jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Medizinprodukt. Zusammenhang zum Medizinprodukt 1. Diese Definition bezieht auch alle Ereignisse ein, die sich aus nicht ausreichenden oder ungenauen Gebrauchsanleitungen für das Produkt ergeben. 2. Diese Definition bezieht auch alle Reaktionen ein, die Ergebnisse eines Anwenderfehlers sind Basiswissen Medizinprodukte 9

10 Schwere unerwünschte Wirkung Serious adverse device effect (SADE) EN ISO :2009 Unerwünschte Wirkung des Produkts, die zu einer der Folgen führte, die für ein schweres (= schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis kennzeichnend sind oder die zu einer dieser Folgen geführt hätte, wenn keine geeigneten Maßnahmen ergriffen worden wären, nicht dagegen eingeschritten worden wäre oder wenn die Umstände weniger günstig gewesen wären Basiswissen Medizinprodukte 10

11 Vorkommnis RL 90/385/EWG gemäß RL 2007/47/EG; Artikel 8 (1) a) und b); AIM: aktiv implantierbare Medizinprodukte: jede Funktionsstörung und jede Änderung der Merkmale oder der Leistung sowie jede Unsachgemäßheit der Kennzeichnung oder der Gebrauchsanweisung eines Gerätes, die zum Tode oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustandes eines Patienten oder eines Anwenders führen kann oder dazu geführt hat; jeder Grund technischer oder medizinischer Art, der aufgrund der unter Buchstabe a) genannten Ursachen durch die Merkmale oder Leistungen des Geräts bedingt ist und zum systematischen Rückruf von Geräten desselben Typs durch den Hersteller führt Basiswissen Medizinprodukte 11

12 Vorkommnis MPSV,1. "Vorkommnis" eine Funktionsstörung, ein Ausfall oder eine Änderung der Merkmale oder der Leistung oder eine Unsachgemäßheit der Kennzeichnung oder der Gebrauchsanweisung eines Medizinprodukts, die unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Patienten, eines Anwenders oder einer anderen Person geführt hat, geführt haben könnte oder führen könnte, Basiswissen Medizinprodukte 12

13 Erwartetes / unerwartetes Ereignis Das BfArM sieht bei der Beschreibung eines schwerwiegend unerwünschten Ereignisses (SUE) vor, dass Prüfer und/oder Sponsor einschätzen, ob ein Ereignis erwartet oder nicht erwartet ist Erwartet / expected: das SUE ist im Prüfplan und Handbuch des Prüfers erwähnt Unerwartet / Unexpected: das SUE ist nicht im Prüfplan und Handbuch des Prüfers erwähnt Sponsor hat ein solches SAE nicht in seine Risikoanalyse aufgenommen und bezüglich risikominimierender Maßnahmen bewertet Basiswissen Medizinprodukte 13

14 Meldeverpflichtungen Basiswissen Medizinprodukte 14

15 Meldeverpflichtungen von SAEs Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) im Rahmen einer klinischen Prüfung oder Leistungsbewertungsprüfung sind vom Sponsor und vom Prüfer zu melden an: zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) (MPSV 3 Abs. 5). bei internationalen Studien: Meldung an zuständige EU-Behörden: D => EU bzw. EU => D (Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung MPSV 3 (1); RL 2007/47/EG zur Änderung der RL 90/385/EWG und RL 93/42/EWG ) Basiswissen Medizinprodukte 15

16 Meldung Prüfer Sponsor Modus und Fristen müssen im Prüfplan festgelegt werden, da dies nicht gesetzlich geregelt ist: Beispiel: Alle unerwünschten Ereignisse (UEs/AEs) und unerwünschten Wirkungen (UWs/ADEs) des Produkts sind von den Prüfern zu dokumentieren und dem Sponsor unverzüglich zu berichten. Dies erfolgt durch Dokumentation auf den entsprechenden Erhebungbogen + SAE-Meldebogen Basiswissen Medizinprodukte 16

17 Meldung von Vorkommnissen Meldung durch Anwender / Betreiber (= Prüfer) Vorkommnisse oder unerwünschte Wirkungen, die bei der Durchführung der klinischen Prüfung zu einem Personenschaden geführt haben oder hätten führen können an die zuständige Bundesoberbehörde. Vorkommnisse, die in anderen EU-Ländern (EWG!) aufgetreten sind an dort zuständige Behörden (Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung MPSV 3 (1). Hersteller und Vorkommnisse für bereits zugelassene Medizinprodukte unverzüglich an die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM). Ggf.: zuständige Ethikkommission Basiswissen Medizinprodukte 17

18 Risikoanalyse Begleitende Risikoanalyse zur Klinischen Prüfung Bei in der Risikoanalyse behandelten unerwünschten Ereignissen sind zu betrachten: Schweregrad des Ereignisses Angemessenheit der minimierenden Maßnahmen Häufigkeit des Ereignisses Es sind die resultierenden Maßnahmen unverzüglich zu bestimmen, mitzuteilen und umzusetzen. Die weitere Vertretbarkeit der Prüfung ist zu bestimmen und zu berichten. Ein Ruhen der Prüfung ist ggf. zu erwägen Basiswissen Medizinprodukte 18

19 MPSV 14a korrektive Maßnahmen Definition: "korrektive Maßnahme" eine Maßnahme zur Beseitigung, Verringerung oder Verhinderung des erneuten Auftretens eines von einem Medizinprodukt ausgehenden Risikos, Eigenverantwortliche korrektive Maßnahmen des Sponsors von klinischen Prüfungen oder Leistungsbewertungsprüfungen (1) Treten während der klinischen Prüfung oder der genehmigungspflichtigen Leistungsbewertungsprüfung Umstände auf, die die Sicherheit der Probanden, Anwender oder Dritter beeinträchtigen können, so ergreifen der Sponsor sowie die die klinische Prüfung oder die Leistungsbewertungsprüfung durchführenden Personen unverzüglich alle erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen, um die Probanden, Anwender oder Dritte vor unmittelbarer oder mittelbarer Gefahr zu schützen. (2) Der Sponsor unterrichtet unverzüglich die zuständige Bundesoberbehörde und veranlasst die Information der zuständigen Ethikkommission über diese neuen Umstände. (3) Die zuständige Behörde überwacht die vom Sponsor durchgeführten Maßnahmen Basiswissen Medizinprodukte 19

20 Meldung an Ethikkommissionen Im deutschen Recht nicht eindeutig geklärt Die Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG schreiben aber vor, die klinische Prüfung in Einklang mit der Deklaration von Helsinki durchzuführen. Dies beinhaltet die Weiterleitung von SUEs an die Ethikkommssion. Zudem müssen die in den gültigen Berufsordnungen für Ärzte und/oder hausinternen Dienstanweisungen festgelegten Bestimmungen bezüglich der Meldeverpflichtungen an Ethikkommissionen eingehalten werden Basiswissen Medizinprodukte 20

21 Umgang der Behörden mit den gemeldeten SUEs Bestätigung des Eingangs der Meldung eines meldepflichtigen SUEs/SAES ( 3 (6) MPSV). Risikobewertung ( 8 MPSV), um festzustellen, ob ein unvertretbares Risiko vorliegt und welche korrektiven Maßnahmen geboten sind. Bewertung, ob korrketive maßnahmen angemessen sind, sofern der Sponsor der klinischen Prüfung oder die die klinische Prüfung durchführenden Personen entsprechend eigenverantwortliche korrektive Maßnahmen treffen ( 9 MPSV). Die BOB kann vom Sponsor und Prüfer alle für die Sachverhaltsaufklärung oder die Risikobewertung erforderlichen Auskünfte und Unterlagen verlangen ( 11 (1) MPSV). Die zuständige BOB teilt das Ergebnis ihrer Risikobewertung der Person mit, die ihr das SAE gemeldet hat ( 13 MPSV) Information der zuständigen Landesbehörde über eingehende Meldungen von SAEs, über den Abschluss und das Ergebnis der durchgeführten Risikobewertung. Die Information kann auch in der Weise erfolgen, dass das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) der zuständigen Behörde mitteilt, dass für sie neue Daten zum Abruf bereitgehalten werden ( 20 (2) MPSV) Basiswissen Medizinprodukte 21

22 Aufgaben von Sponsor und Prüfer Sponsor und Prüfer haben dabei die zuständige BOB bei der Erfüllung ihrer Aufgaben zu unterstützen und die verlangten Auskünfte zu erteilen ( 12 (1) MPSV). Sponsor und Prüfer: für die Risikobewertung erforderlichen Untersuchungen unverzüglich durchzuführen und der zuständigen BOB die Ergebnisse mitzuteilen. Vor einer zerstörenden Prüfung des betroffenen Produkts oder der vorhandenen Muster der betroffenen Produktcharge muss sich mit der zuständigen BOB in Benehmen gesetzt werden ( 12 (2, 3) MPSV) Basiswissen Medizinprodukte 22

23 Übersicht der Meldeverpflichtungen von SAEs SAE unverzüglich Prüfplan!!! SAE- Meldung Prüfarzt SAE- Meldung unverzüglich Sponsor *z.b. bei Gefährdung der Patientensicherheit oder Sicherheit der Korrektive Anwender/Dritter Maßnahmen* unverzüglich unverzüglich Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) Ethikkommission unverzüglich Zuständige Behörden Anderer Länder (EU) Basiswissen Medizinprodukte 23

24 Meldepflichten für Vorkommnisse 3 MPSV (1) Der Verantwortliche nach 5 des Medizinproduktegesetzes* hat Vorkommnisse, die in Deutschland aufgetreten sind,... der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden In anderen Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum aufgetretene Vorkommnisse und durchgeführte Rückrufe hat er den dort zuständigen Behörden zu melden. Rückrufe, die auf Grund von Vorkommnissen, die außerhalb des Europäischen Wirtschaftsraums aufgetreten sind, auch im Europäischen Wirtschaftsraum durchgeführt werden, sind meldepflichtig. Die Meldung derartiger korrektiver Maßnahmen, einschließlich des zugrunde liegenden Vorkommnisses, hat an die zuständige Bundesoberbehörde zu erfolgen, wenn der Verantwortliche nach 5 des Medizinproduktegesetzes seinen Sitz in Deutschland hat. *) Verantwortlicher für das erstmalige Inverkehrbringen von Medizinprodukten ist der Hersteller oder sein Bevollmächtigter Basiswissen Medizinprodukte 24

25 Vorkommnis-Meldung Betreiber Behörden MPSV 3 (2) Wer Medizinprodukte beruflich oder gewerblich betreibt oder anwendet, hat dabei aufgetretene Vorkommnisse der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Satz 1 gilt entsprechend für Ärzte und Zahnärzte, denen im Rahmen der Diagnostik oder Behandlung von mit Medizinprodukten versorgten Patienten Vorkommnisse bekannt werden Basiswissen Medizinprodukte 25

26 Übersicht: Meldung von Vorkommnissen Vorkommnis Prüfarzt Vorkommnis unverzüglich? unverzüglich Vorkommnis Hersteller Verantwortlicher nach 5 MPG 30 Tage ggf. unverzüglich Vorkommnis Rückrufe Maßnahmen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) Zuständige Behörden Anderer Länder (EU und nicht EU) Basiswissen Medizinprodukte 26

27 Fristen ( 5 MPSV) (1) Der Verantwortliche nach 5 des Medizinproduktegesetzes hat Vorkommnisse entsprechend der Eilbedürftigkeit der durchzuführenden Risikobewertung zu melden, spätestens jedoch innerhalb von 30 Tagen, nachdem er Kenntnis hiervon erhalten hat. Bei Gefahr im Verzug hat die Meldung unverzüglich zu erfolgen. Rückrufe sowie Vorkommnisse im Sinne des 3 Abs. 1 Satz 3 sind spätestens mit Beginn der Umsetzung der Maßnahmen zu melden. (2) Die Meldungen und Mitteilungen nach 3 Absatz 2 bis 5 haben unverzüglich zu erfolgen. SAEs Basiswissen Medizinprodukte 27

28 Dokumentation und Meldung Basiswissen Medizinprodukte 28

29 Pflichten des Prüfers Dokumentation des Ereignisses In der Patientenakte (= Originaldokument) Im Case Report Form (CRF) Auf dem SAE-Bogen Beschreibung des Ereignisses / der ergriffenen Maßnahmen / Ausgang des Ereignisses Beurteilung des Ereignisses Kausalität Intensität Erwartet / unerwartet Meldung an Sponsor, Behörden, Hersteller Basiswissen Medizinprodukte 29

30 Dokumentation der Ereignisse CRF = studienspezifische AE / SAE- Dokumentation Alle SAEs gemäß Absatz sind vom Prüfer im Abschnitt I. Erstmeldung / Initial report des vom BfArM veröffentlichten Formblatt für die Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) im Rahmen einer klinischen Prüfung oder Leistungsbewertungsprüfung durch Sponsoren und Prüfer nach 3 (5) der MPSV zu dokumentieren. Verwendung des vorgegebenen Meldebogens: Das Formblatt ist der Homepage des BfArM zu entnehmen produkte/form/meldeformular_klinische- Pruef_SAE.html?nn= Basiswissen Medizinprodukte 30

31 Dokumentation von Ereignissen Sämtliche schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) sowie alle unerwünschten Ereignisse (AEs) sind zu dokumentieren, unabhängig davon, ob nach Meinung des Prüfarztes / Prüfers ein ursächlicher Zusammenhang mit dem Prüfprodukt / Behandlung / diagnostischen Maßnahme besteht oder nicht. Alle unerwünschten Ereignisse müssen in geeigneter Weise untersucht und auf den entsprechenden Formularen oder Seiten im Dokumentationsbogen, bzw. im CRF erfasst werden. Die Dokumentation umfasst die Art des Ereignisses, Beginn, Dauer, Ausprägung / Schweregrad und Kausalität. Labordaten, die außerhalb des Normbereichs liegen, sind vom Prüfarzt hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung zu bewerten und - bei entsprechender Relevanz - ebenfalls als unerwünschtes Ereignis zu erfassen. Im Zusammenhang stehende Krankheitszeichen, Symptome und Laborwertveränderungen sollen zu einer einzigen Erkrankung zusammengefasst werden. Für die Dokumentation steht der Dokumentationsbogen (CRF)... (Anhang) zur Verfügung Basiswissen Medizinprodukte 31

32 Beurteilung: Kausalzusammenhang ja: ursächliche Beziehung zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem zu prüfenden Produkt Ereignisse im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt oder einem Vergleichsprodukt Ereignisse im Zusammenhang mit dem angewendeten Verfahren bei Anwendern oder anderen Personen ist das auf Ereignisse im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt beschränkt. nein: keine ursächliche Beziehung zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem zu prüfenden Produkt Wirkung eines Medizinproduktes Basiswissen Medizinprodukte 32

33 Ursächlicher Zusammenhang Klassifizierung: Ja / Yes: ursächliche Beziehung zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem zu prüfenden ProduktMöglich / Possible: mögliche Beziehung zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem zu prüfenden Produkt Nein / No: keine ursächliche Beziehung zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem zu prüfenden Produkt Nicht bewertbar / Unassessible/Unclassifiable: die Datenlage ist zur Beurteilung nicht ausreichend, weitere Daten sind nicht zu erwarten. Dabei ist jeweils eine separate Abfrage durchzuführen für: medizinische Prozedur Medizinprodukt Sonstiges (studienspezifisch, z. B. Arzneimittel) Basiswissen Medizinprodukte 33

34 Beurteilung: Intensität (Schweregrad) des Ereignisses Der Schweregrad (Intensität) von AEs kann mittels einer dreistufigen Skala eingestuft und detailliert beschrieben werden: Leicht: leichte Beschwerden, die die normalen täglichen Aktivitäten jedoch nicht beeinträchtigen. Mäßig: die Beschwerden sind so ausgeprägt, dass die normalen täglichen Aktivitäten eingeschränkt oder beeinträchtigt werden. Schwer: Unfähigkeit zur Arbeit oder zur Ausübung der normalen täglichen Aktivitäten Achtung: Wird im BfArm-Formular bei SAEs nicht abgefragt studienspezifisch Basiswissen Medizinprodukte 34

35 Beurteilung:Erwartet / unerwartet erwartetes Ereignis / expected event unerwartetes Ereignis / unexpected event Im Handbuch des Prüfers, im Prüfplan oder im Risikomanagementplan werden erwartete Ereignisse definiert: Anhand der Funktionalität des Gerätes / des Studienverfahrens Aufgrund der Grunderkrankung Basiswissen Medizinprodukte 35

36 Beschreibung des Ereignisses / der Maßnahmen ausführliche Beschreibung des Ereignisses einschließlich einer Begründung der Einstufung als erwartet oder unerwartet / detailed description of the event including the rational for the classification as expected or unexpected Maßnahmen der Prüfstelle für die Behandlung des Probanden / Remedial action taken by the investigation site relevant to the care of the subject Basiswissen Medizinprodukte 36

37 Folgen / Ausgang des Ereignisses Ausgang (Outcome) von unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegend unerwünschten Ereignissen (SUE): wiederhergestellt / recovered wiederhergestellt mit Spätfolgen / recovered with sequelae fortbestehend / ongoing tödlich / fatal unbekannt / unknown Achtung: Wird im BfArm-Formular bei SAEs nicht abgefragt bei AEs im CRFS erfassen, dann hat man es auch für das entsprechende SAE Basiswissen Medizinprodukte 37

38 Meldung BOB: Formulare des BfArM / PEI dizinprodukte/form/functions/formmpnode.html nnn=true Meldung elektronisch per EK: schriftlich; z.b. Ausdruck des Behörden- Formulars + Anschreiben Basiswissen Medizinprodukte 38

39 Angaben für die Meldung Behörde (Adressat) Bezeichnung der klinischen Prüfung, Sponsor Typ der Meldung (Erstmeldung, Folgemeldung) Prüfarzt Angaben zum Medizinprodukt Angaben zum Betroffenen (Patient, Anwender, Dritter) Angaben zum SAE Ausgang des SAEs Angaben zu den ergriffenen Maßnahmen Basiswissen Medizinprodukte 39

40 Elektronische Meldung per Basiswissen Medizinprodukte 40

41 Prozesse Dokumentation der Meldung nicht vergessen!! Prüfer: Ausdruck des SAE-Bogens + s (aller Adressaten) Fax-Bestätigung Interne SAE-IDs Ablage im ISF (=Prüfzentrumsordner) Sponsor Verwaltung aller SAEs (SAE-ID), Übersicht über alle SAEs (regelmäßige Listen) Tracking der Meldung: Erhalt der Meldung (= Tag der Kenntnisnahme) Meldefrist beginnt; Bewertung; korrektive Maßnahmen, Meldung an Behörden, Hersteller, EK, Rückmeldung von Behörden) eigenes Formblatt entwerfen Basiswissen Medizinprodukte 41

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!? Basiswissen Medizinprodukte 42