Immunabwehr Komponenten des Immunsystems Das angeborene Immunsystem Das adaptive Immunsystem Das Komplement-System

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1 1 Immunabwehr Folie 2 Immunsystem ist das Abwehrsystem des Körpers gegen infektiöse Organismen. Die Rolle des Immunsystems ist die Eigene und fremde Moleküle (Zelle) sich unterscheiden, schützen den Körper vor Krankheiten durch die Erkennung und Tötung die Krankheitserreger und Tumorzellen. Immunsystem kann eine Vielzahl von Agenten von Viren über parasitische Würmer erkennen und es muss diese von den eigenen Zellen und Geweben eines Organismus unterscheiden um richtig zu funktionieren. Folie 3 Komponenten des Immunsystems. (1) Primäre lymphatische Organe: Die zentralen oder primären lymphatischen Organen erzeugen Lymphozyten aus unreifen Progenitorzellen. Die Thymusdrüse und das Knochenmark bilden die primären lymphatischen Gewebe welche in der Produktion und frühen Selektion von Lymphozyten beteiligt sind. (2) sekundären lymphatischen Organen: sekundäre oder periphere lymphatischen Organe erhalten reifen, naiven Lymphozyten und lösen eine adaptive Immunantwort aus. Die peripheren lymphatischen Organe sind die Orte der durch Antigen induzierte Lymphozyten- Aktivierung. Die Aktivierung führt zu einer klonalen Expansion und Affinitätsreifung von Lymphozyten. Reife Lymphozyten zirkulieren mit dem Blut durch die peripheren lymphatischen Organe, bis sie ihr spezifisches Antigen begegnen. Sekundäre lymphatischen Gewebe bieten die Umgebung für die fremden oder veränderten Moleküle (Antigene) mit den Lymphozyten zu interagieren. Es handelt sich hierbei um die Lymphknoten und der Lymphfollikel in Tonsillen, Peyer-Plaques, Milz, Polypen, Haut, etc., die mit der Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebe verbunden sind. Das angeborene Immunsystem umfasst die Zellen und Mechanismen, die den Wirt vor einer Infektion durch eine nicht spezifische Weise schützen. Das heißt, die Zellen des angeborenen Immunsystems erkennen den Krankheitserreger und reagieren in einer allgemeinen Weise. Es bietet aber im Gegensatz zum adaptiven Immunsystem keine dauerhafteren Immunität dem Wirt. Angeborenes Immunsystem liefert eine sofortige Abwehr gegen Infektionen es wurde in allen Klassen von Pflanzen und Tieren gefunden. Das adaptive Immunsystem besteht aus hochspezialisierten, systemische Zelle und Prozesse, die die pathogenische Veränderungen verhindern oder beseitigen. Das adaptive oder spezifische Immunsystem wurde vermutlich in den ersten Kieferwirbeltieren entstanden, es wurde aus der "unspezifischen" und evolutionär älteren angeborenen Immunsystems ausentwickelt. Die adaptive Immunantwort bietet dem Immunsystem der Wirbeltieren die Fähigkeit auf bestimmten Krankheitserreger (die Immunität erzeugen) zu erkennen und zu erinnern, und jedes Mal, wenn der Erreger auftritt, eine stärkere Antwort zu geben. Es ist die sogenannte adaptive Immunität, da das System bereitet sich auf die zukünftige Herausforderungen auch vor. Das Komplement-System hilft, oder "ergänzt" die Entfernungsfähigkeit der Krankheitserreger von Antikörpern und Macrophagen. Es bezeichnet ein Teil des angeborenen Immunsystems, da es nicht anpassungsfähig und verändert während der Lebenszeit einer Person nicht. Es kann jedoch durch das adaptive Immunsystem auch aktiviert werden.

2 2 Folie 4 Die Erkrankungen des Immunsystems sind sehr vielfältig, sie können den ganzen Körper betreffen oder nur lokalisiert auftreten. Die Symptome der Immunkrankheit hängen jedes Mal von den betroffene Teilen des Körpers, die durch das Immunsystem angegriffen sind. In einigen Fällen das Immunsystem überreagiert auf die fremden Antigene (Allergene, wie Pollen, usw.), aber in vielen Fällen greift es gegen der eigene Zelle des Körpers an (Autoimmunität). Klassifizierung basiert auf den Folgenden: (1) Beteiligte(n) Komponente des Immunsystems, (2) die Antwort systemisch oder lokalisiert, (3) Unter- oder Überaktivierung, (4) angeborene oder erworbene Teilen. Typen: (1) Immundefekte, (2) Autoimmunerkrankungen, (3) Allergien, (4) malignen Erkrankungen des Immunsystems. Folie 5 Überempfindlichkeit bezieht sich auf übermäßige, unerwünschte Reaktionen, die das normale Immunsystem produziert. Überempfindlichkeitsreaktionen können in vier Arten eingeteilt werden: Typ I, Typ II, Typ III und Typ IV, auf die Mechanismen und die Reaktionszeit basierend. Folie 6 Typ I Hypersensibilität wird auch als unmittelbare oder anaphylaktischen Überempfindlichkeit bekannt. Die Reaktion kann es sich um Haut (Urtikaria und Ekzem), Augen (Konjunktivitis), Nasopharynx (Rhinorrhoe, Rhinitis), bronchopulmonale Gewebe (Asthma) und Magen-Darm-Trakt (Gastroenteritis) auftreten. Die Reaktion zeigen eine Reihe von Symptomen von kleiner Unannehmlichkeit zum Tod. Die Reaktion dauert ab dem Zeitpunkt der Exposition in der Regel für 15 oder 30 Minuten lang, manchmal aber für Stundenlang (10-12 Stunden). Sofortige Überempfindlichkeit wird durch IgE-vermittelt. Der primär zellulär Bestandteile des Prozess in diesem Fall die Mastzellen oder Basophilen sind. Die Reaktion wird verstärkt und / oder modifiziert durch Thrombozyten, Neutrophilen und Eosinophilen. Die Biopsie vom Ort der Reaktion beweist vor allem die Mastzellen und Eosinophilen aktiv sind und IgE gegen Antigene (Allergene)produziert wird. Der genaue Mechanismus um warum einige Pazienten besser für Typ-I Hypersensybilität anfällig sind noch unklar ist. Es ist aber bekannt, dass diese Menschen mehr TH2 als TH1 Zelle produzieren, so der Gleichgewicht zwischen TH1 und TH2 Zelle (welche die sogenannte Helperzelle von T Zellen sind) zerstört und die Th2 Zelle Interleukine wie IL-4, IL-5 und IL-13 sekretieren. Diese Interleukine werden danach B-Zelle aktivieren, und ihre IgE Produktion erhöht. IgE hat eine sehr hohe Affinität für die Rezeptore (Fcε; CD23) auf Mastzellen und Basophilen. Eine wiedermalige Exposition gegenüber dem gleichen Allergen kreuzverbindet die IgE gebundene Zelle und löst die Freisetzung von Histamine und Leukotrene aus. Die sofortige Symptomen der Allergiereaktion sind die verengung der Atemwege, Juckreiz, Vasodilatation oder ein lebensbedrohliches Zustand wie Schock. Die Reaktionen, die ohne IgE-Allergen-Interaktion vermittelt wird, obwohl sie die gleichen Symptome produzieren, nicht als Hypersensibilität-I genannt sind. SLIDE 7-8 Asthma wird durch Entzündung der Atemwege charakterisiert, die zu einer Verengung der Luftwege in der Lunge führt. Asthma ist stark mit einer familiären Aufhäufung verbunden und genetische Varianten wurden auch identifiziert die eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung von Asthma spielen. Es ist eine chronische Lungenkrankheit, die die Atemwege entzündet und verengt. Symptome von Asthma gehören zum Atemnot, Keuchen, Husten, und ein Engegefühl in der Brust. Asthma kann aber auch mit milden Symptomen auftreten bei der Belastung oder Exposition gegenüber einem Allergen, oder es kann schwerwiegend sein und häufige Krankenhausaufenthalte erfordern. In seltenen, aber sehr schweren Fällen kann Asthma tödlich sein. Asthma ist eine häufige chronische Erkrankung, darunter über 300 Millionen Menschen auf der ganzen Welt

3 3 leiden. Entstehung von Asthma beginnt typischerweise in der Kindheit es kann aber auch in dem späteren Leben auch zu starten (adult Asthma). Etwa 1 von 10 Menschen bekommt Asthma im Laufe ihres Lebens. In den Vereinigten Staaten, leben etwa 20 Millionen Menschen mit Asthma, davon sind fast 9 Millionen Kinder krank. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Asthma.Drei häufige genetische Varianten auf dem Chromosom 2 (in dem IL1RL1 Gen), 9 (in der Nähe des IL33-Gens) und 17 (in der Nähe des ORMDL3-Gens) sind in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Asthma. Insgesamt 100 Asthma Gene wurden in 492 Artikeln berichtet: es gibt jetzt 118 Genen, die mit dem Phänotyp von Asthma in Zusammenhang sind, davon 54 Gene sind in 2-5 unabhängigen Proben, 15 Gene in 6-10 unabhängigen Proben und 10 Gene wurden bei> 10 unabhängigen Proben repräsentiert. Die wichtigsten Risikofaktoren für Asthma sind in 4 Gruppen eingeteilt: Ökologische Faktoren: wenn jmd ist regelmäßig mit Allergenen, Rauch oder Chemikalien ausgesetzt, lebt in einer Stadt; oder während ihrer Kindheit wiederholte der Atemweginfektionen hattet. Ethnizität: Afro-Amerikaner haben höhere Risiko für Asthma als die amerikaner/europäischer Abstammung haben. Alter: es beginnt oft in der Kindheit. Geschlecht: Vor der Pubertät ist Asthma häufiger bei Jungen als bei Mädchen, in den Erwachsenen Jahren mehr Frau als Mann ist betroffen. Folie 9 Heuschnupfen oder Allergische Rhinitis (AR), ist eine allergische Entzündung des Nasenschleimhaut, es wird durch IgE-vermittelte Reaktion induziert nach Exposition gegenüber einem Allergen (z.b. Pollen). Die Erkrankung ist klinisch durch Juckreiz, Niesen, Schnupfen (laufende Nasen) oder verstopfte Nasen kennen gezeichnet. AR ist ein globales Gesundheitsproblem, mit einer Prävalenz von 9-42% unter der allgemeinen Bevölkerung. Es tritt auf, wenn jemand mit einem sensibilisierten Immunsystem ein Allergen wie Pollen oder Staub einatmet, deshalb IgE Antikörper produziert, die an Mastzellen und Histamin enthaltenden Basophilen binden können, wodurch Entzündungsmediatoren wie Histamin (und andere Moleküle) freigesetzt wird. Dieses führt zu Juckreiz, Schwellungen, und Schleimproduktion. Die Symptome variieren im Schweregrad unter den Patienten. Sehr empfindliche Menschen können Nesselsucht oder andere Hautausschläge erleben. Feinstaub in verschmutzter Luft und Chemikalien wie Chlor und Reinigungsmittel, die in der Regel toleriert werden können, können den Zustand erheblich verschlimmern. Viele Gene, chromosomale Regionen, sind mit Heuschnupfen verbunden (typisch polygenetischer Hintergrund). Folie 10 Typ II-Überempfindlichkeit wird auch als zytotoxische Überempfindlichkeit bekannt. Sie kann verschiedene Organen und Geweben beeinflussen. Die Antigene sind in der Regel endogene, obwohl exogene Chemikalien - die an Zellmembran anlagern- auch dazu führen können (wie im Fall Granulozytopenie und Thrombozytopenie). Die Reaktionszeit beträgt Minuten bis Stunden. Typ-II-Überempfindlichkeit wird vor allem durch Antikörper IgM- bzw. IgG-Klassen und Komplementsystem vermittelt, ebenfalls die Phagozyten und K-Zellen spielen eine Rolle spielen.

4 4 Folie 11 Typ III Überempfindlichkeit wird auch als Immunkomplex Überempfindlichkeit bekannt. Die Reaktion kann allgemein sein (zb Serumkrankheit) oder kann auch einzelne Organe wie Haut, (zb systemischer Lupus erythematodes, Arthus-Reaktion), Niere (zb Lupus- Nephritis), Lunge (zb Aspergillose), Blutgefäßen (zb Polyarthritis einbeziehen ), Gelenke (zb rheumatoide Arthritis) betroffen. Die pathogenen Mechanismen der Krankheit kann durch viele Mikroorganismen verursacht werden. Die erste Reaktionen können sich nach 3 bis 10 Stunden nach der Exposition gegenüber dem Antigen erscheinen. Das ganze Prozess wird durch Immunkomplexe vermittelt, die meist Bestandteilen der IgG, IgM Klasse, sind. Das lösliche Antigen kann exogen (chronische bakterielle, virale oder parasitäre Infektionen), oder endogen (nicht-organspezifischen Autoimmunerkrankungen) sein. Folie 12 Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung der Gelenke. Es ist eine fortschreitende Krankheit, die auf langfristige Gelenkschäden, was zu chronischen Schmerzen, Funktionsverlust und Behinderung führen kann. Weibliches Geschlecht und genetische Faktoren sind die häufigsten bekannten Risikofaktoren für rheumatoide Arthritis. Bestimmte Faktoren (Rauchen, hoch Body-Mass-Index (BMI), weibliches Geschlecht) das Risiko der Entstehung dieser Krankheit erhöhen können. Die Frauen sind zwei-bis dreimal häufiger als Männer betroffen. RA ist auch eine systemische Erkrankung, das heißt, es kann gleichzeitig verschiedene Organe im Körper, wie Gelenke, Haut, Herz, Lunge, Augen und Muskeln beeinflussen. Die Symptome beginnen meist zwischen 30 und 50 Lebensjahre. RA kann jeden Mensch, sogar Kinder erkranken, aber 70% der Betroffene sind Frauen. Etwa 60% der RA-Patienten sind nicht fähig 10 Jahre nach dem Ausbruch der Krankheit zu arbeiten. Die Prävalenz ist 1% in der amerikaner (rund 2,1 Million Patient) oder asiatischer Bevölkerung. Wir kennen einige genetische Variante die das Risiko der Entwicklung von rheumatoider Arthritis zu erhöhen: das HLA-DRB1-Gen auf Chromosom 6p, das PTPN22 Gen auf Chromosom 1, das STAT4 Gen auf Chromosom 2, das IL23 Gen auf Chromosom 4, das TRAF1 C5-Gen auf Chromosom 9, das Olig3- TNFAIP3 Gen auf Chromosom 6q und das PADI4 Gen auf Chromosom 1 liegt. Aus diesen sind die Allele des HLA-DRB-Gens sind die wichtigste Varianten. Das PADI4 Genvariante besitzen ein Risiko für die Ausentwicklung der RA in Ost-Asiatischen Population. Folie 13 Typ IV-Hypersensibilität ist auch als Zell-vermittelten oder Überempfindlichkeit von verzögerten Typ bezeichnet. Das klassische Beispiel für diese Überempfindlichkeit ist die Tuberkulinreaktion, die 48 Stunden nach der Injektion von Antigen beginnt. Eine Verletzung (Läsion) wird durch Verhärtung und Erythema gekennzeichnet. Typ IV-Hypersensibilität ist in der Pathogenese vieler Autoimmun-und Infektionskrankheiten (wie Tuberkulose, Lepra, Blastomykose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Leishmaniose, etc.) aufgrund der Infektionen und fremden Antigenen beteiligt. Eine andere Form der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion ist Kontaktdermatitis (Giften (Abbildung 6), Chemikalien, Schwermetalle, etc.). Typ IV- Hypersensibilität kann in drei Kategorien je nach dem Zeitpunkt des Beginns und klinische und histologische Darstellung klassifiziert werden. Wichtige Teilnehmer der verzögerten Reaktion sind T-Lymphozyten und Monozyten und / oder Makrophagen. Zytotoxischen T-Zellen (Tc) verursachen direkten Schaden, absondern T-Helferzellen (TH1) Zytokine auslösen, die zytotoxischen T-Zellen rekrutieren und aktivieren die Monozyten und Makrophagen, die den Großteil der Schädiging (Abbildung 4) bewirken.

5 5 Folie 14 Typ 1 Diabetes (autoimmun Zuckerkrankheit) kann in jedem Alter auftreten, aber sie entwickelt sich in der Regel zunächst in der Kindheit oder Jugendheit. Typ 1 Diabetes ist weniger verbreitet, als Typ 2 Diabetes. Ebenfalls ungefähr 1 von 600 Kindern und Jugendlichen haben Typ 1 Diabetes, und derzeit wird geschätzt, dass mehr als Amerikaner (0,4% der Bevölkerung) unter dieser Krankheit leiden. Die Prävalenz des Typ 1 Diabetes wird weltweit erhöht. In den vergangenen 40 Jahren wurde über einem bedeutenden Anstieg der Inzidenz von Typ 1 Diabetes in vielen europäischen Ländern sowie in den USA berichtet. Die Zahl der Neuerkrankungen an Typ 1 Diabetes in den USA hat in den letzten Jahren um ca. 3% pro Jahr zugenommen. Die Ursachen sind noch unklar, aber einige Untersuchungen zeigen, dass Virusinfektionen können die Krankheit in den genetischen anfälligen Personen auslösen, obwohl Typ I Diabetes eine Autoimmunerkrankung ist. Das Immunsystem angreift und zerstört allmählich die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse. Diese Zellen produzieren normalerweise Insulin, ein Hormon, welches den Zucker aus der Blutbahn in die Körperzellen und Geweben transportiert, wo es zur Energiegewinnung genutzt wird. Es ist noch nicht bekannt, was der erste Schritt dieser Autoimmunreaktion ist, aber darin sind genetische Prädispositione und Umweltfaktoren auch beteiligt. Wenn die Inselzellen werden zerstört, wenig oder kein Insulin produziert wird, es bedeutet, Zucker bleibt in dem Blut und steigt der Blutzuckerspiegel an. Da die Körperzellen den Zucker nicht verwenden können, er erscheint sich in den Urin und geht verloren. Schwäche, Gewichtsverlust, häufiges (und sässiges) Wasserlassen, übermäßiger Durst gehören zu den frühen Symptomen. Genetische Faktoren können die Ausentwicklung der Diabetes auch beeinflussen. Obwohl die Ursache des Typ 1 Diabetes ist weitgehend unbekannt, hat es sich gezeigt, dass einige genetischen Faktoren wichtige Risikofaktoren sind. 28 genetische Varianten sind identifiziert an Diabetes Typ 1: Vier auf dem Chromosom 12, drei auf dem Chromosom 16, zwei auf jeder der folgenden Chromosomen: 1, 2, 4, 6 (einer von ihnen das HLA-Tags DRB1-Allel), 10, 14 und 17, und eine auf jedem der folgenden Chromosomen: 7, 11, 18, 19, 20, 21 und 22 liegen. Risikofaktoren für Typ 1 Diabetes ist der europische Rasse, Menschen mit europischen Abstammung haen ein höheres Risiko zum T1D, als Afro-Amerikaner oder Asianer. Folie 15 HLA (Human-Leukozyten-Antigen, ist der Name des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) beim Menschen.) HLA Genprodukten markieren die Oberfläche von bestimmten Zellen des Immunsystems und Körpers. Die HLA antigene erkennt das Immunsystem, aber die Viren, Bakterien und fremde Geweben besitzen fremde HLA antigene, so werden diese nicht als eigene erkennt. Wenn dieses System erkennt die eigene HLA antigene falsch als fremd, starten die Immunzellen gegen Zellen des Körpers (z. B. Pankreas-Zellen) eine Autoimmun-Reaktion. Es gibt mindestens zwei Gene in der HLA-Region, dass für 40 bis 50 Prozent der Diabetes-Risiko erhöhen, wenn diese von den Eltern geerbt sind. Ein solches Gen im HLA-Region DR ist. Zwei Formen von der 9 DR, DR3 und DR4 befindet sich mit 95 Prozent in den Typ 1 Diabetes Patienten und 30 Prozent der Patienten sowohl DR3 oder DR4 haben. Dies steht im Gegensatz in

6 6 der nicht kranken Bevölkerung, wobei nur 50 Prozent der Menschen haben DR3 oder DR4 und nur 1-3 Prozent beide. Obwohl DR3 und DR4 Allele bedeuten ein Risiko für Diabetes zu erkranken, beide Allele verursachen geringe Unterschiede in der Krankheit: Diabetiker, die DR3 geerbt hatten (ohne DR4), Diabetessymptomen entwickeln sich in den Erwachsenen Jähren und produzieren Antikörper nur gegen Beta Zellen des Pankreas, aber gegen Insulin nicht. Diese Patienten neigen eher Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen auch zu entwickeln. Diabetiker, die DR4 Allel (ohne DR3) geerbt hatten, neigen zum Diabetes in den früheren m Lebensjahren zu entwickeln und haben eine Immunreaktion gegen Insulinprotein (sie produzieren Antikörper dagegen). Diabetiker, die sowohl DR3 und DR4 erben, entwickeln Diabetes junglich und besitzen die höchsten Konzentrationen im Blut von Antikörpern gegen Insulin. Die Allele eines anderen Gens (DQ) in der HLA-Region ist es auch wichtig zur Entwicklung von Typ 1 Diabetes. Wie DR Allele, bestimmte Formen des DQ-Gens einer Person bedeuten ein höheres Risiko für die Krankheit zu entwickeln, andere Formen schutzen gegen Diabetes. Erschwerend kommt hinzu, dass Menschen, die DR3 oder DR4 neben einige DQ Allele erben, erhöhte Anfälligkeit zur Diabetes zeigen. Umgekehrt neigen die schützenden Formen der DQ und DR zusammen vererbt werden. In der Nähe des Insulins Gens auf der chromosomalen Position liegt eine Region, die aus variablen Anzahl einer Wiederholenden Elementen (Tandem Repeats) besteht. Diese VNTR Region kann die Erscheinung von Diabetes beeinflussen.die kleinere VNTR-Regionen enthalten 26 bis 63, die langen Regionen 140 bis 200 DNA-Wiederholungen. Wenn jemand zwei kurze VNTR-Regionen erbt, kann zwei-bis fünfmal häufiger Diabetes Typ 1 zu entwickeln, als mit langen VNTR Regionen. Folie 16 Diabetes mellitus Typ 2 (erworbene Zuckerkrankheit) - früher auch nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIADM) genannt- ist eine Stoffwechselstörung, die durch hohe Blutzuckerwerte im Rahmen Insulinresistenz und relativem Insulinmangel charakterisiert ist. Am Anfang können die Symptomen durch Bewegung und Ernährungsumstellung behandelt werden. Wenn die Krankheitsymptomen fortschreitet sind, medikamentöse Behandlung benötigt ist. Die klassischen Symptome des Diabetes Polyurie (häufiges Wasserlassen), Polydipsie (krankhaft gesteigertes Durstgefühl), Polyphagie (erhöhter Hunger), Müdigkeit und Gewichtsabnahme. Typ 2 Diabetes ist durch Kombination von Lebensstil und genetischen Faktoren geformt. Gene mit Typ-2-Diabetes signifikant assoziiert sind: TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, HHEX. Ein gutes Beispiel für die Verzahnung von Genetik und Lebensstil stellen die Pima Indianer dar. Diese Indianer haben genetisch bedingt insgesamt ein deutlich erhöhtes Diabetes-Risiko. Von den Indianern, die in Mexiko leben, haben jedoch nur ca. 8% einen Typ 2 Diabetes, wogegen ca. 50% der Indianer einen Diabetes haben, die in die USA ausgewandert sind, wo der Lebensstil bewegungsärmer ist und einfacher Zugang zu Energie-dichten (fettigen) Nahrungsmitteln besteht. weiterführendes fakultative Material zum Diabetes: