9 Nozizeption und Schmerz

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1 9.1 Nozizeption und Schmerz bei Reizeinwirkung 9 Nozizeption und Schmerz H. O. Handwerker und H.-G. Schaible > > Einleitung Schmerz spürt man, wenn man einen kräftigen Schlag erhält, aber auch wenn sich die Pulpa eines Zahnes entzündet hat. Bei der erstgenannten Schmerzart ist es der mechanische Reiz, der den Sinneseindruck Schmerz vermittelt. Im Fall der entzündeten Zahnpulpa und bei anderen Entzündungen sind Veränderungen des inneren Milieus die Hauptursache für Schmerzen. Man nennt sie daher pathologische Schmerzen. Auch Schädigungen von Nervenfasern selbst können pathologische Schmerzen hervorrufen. 9.1 Nozizeption und Schmerz bei Reizeinwirkung Die Einwirkung eines noxischen (gewebeschädigenden) Reizes auf gesundes Gewebe löst eine physiologische Schmerzantwort aus. Berührt die Hand versehentlich eine heiße Herdplatte, wird sie sofort reflektorisch zurückgezogen (somatomotorischer Fluchtreflex). Fast gleichzeitig wird eine brennende Schmerzempfindung ausgelöst. Für den gesunden Körper ist Schmerz ein Warnsignal, das die Gefahr einer Schädigung anzeigt. Daneben lösen noxische Reize auch vegetative, v. a. sympathische Reflexe aus, z. B. Vasokonstriktion in der Haut. Man nennt diese Reflexe nozizeptiv. Sie sollen das Gewebe schützen. Klinik Angeborene Schmerzunempfindlichkeit. Bei Menschen mit sehr seltener angeborener Schmerzunempfindlichkeit fehlen auch nozizeptive Reflexe. Diese Menschen ziehen sich von Kindheit an Verbrennungen und Verletzungen zu, die nicht beachtet werden, schlecht verheilen und einen frühen Tod zur Folge haben. Ein Beispiel ist das äcipa-syndrom, ein genetischer Defekt, bei dem ein Rezeptor für den Nervenwachstumsfaktor NGF nicht ausgebildet wird. Letzterer wird für das Wachstum von Nozizeptoren benötigt.

2 230 Kapitel 9 Nozizeption und Schmerz II Der Fluchtreflex wird spinal vermittelt. Dagegen ist der Schmerz eine bewusste Sinnesempfindung, die erst durch die Aktivierung der Grosshirnrinde entsteht. Bei einer kompletten Querschnittlähmung kommt es zwar zum Verlust der Schmerzempfindung, aber der nozizeptive Fluchtreflex bleibt auch in diesen Situationen erhalten. Merke Schmerz ist eine bewusste Sinnesempfindung. Nozizeption bezeichnet hingegen die Aktivität der peripheren/zentralnervösen Neuronengruppen, die zu Schmerz führen kann. Periphere und zentrale Neurone, die zur Schmerzentstehung beitragen, bilden das nozizeptive System. 9.2 Das periphere nozizeptive System Struktur und Antworteigenschaften der Nozizeptoren Nozizeptive Reflexe und Schmerzempfindungen werden durch Nozizeptoren vermittelt. Diese Nervenfasern werden durch Reize erregt, die Gewebe schädigen oder zu schädigen drohen. Die sensorischen Endigungen von Nozizeptoren sind dünne unmyelinisierte Faserendigungen ohne besondere Strukturmerkmale, die teilweise von Schwannzellen bedeckt sind (. Abb. 9.1 a). In den Endigungen werden noxische Reize in elektrische Generatorpotentiale umgewandelt (Transduktion). Die meisten Nozizeptoren besitzen C-Fasern (Leitung mit <2,5 m/s, meistens um 1 m/s), weniger Nozizeptoren besitzen Aδ-Fasern (Leitung mit 2,5 30 m/s). In Aδ-Fasern wird das Generatorpotential am ersten Schnürring in Aktionspotentiale umgewandelt (Transformation), bei den C-Fasern ist der Ort der Transformation bisher unbekannt.. Abbildung 9.1 b zeigt einen Nozizeptor mit zwei rezeptiven Feldern (rosa Flächen) in der Haut. Im rezeptiven Feld ist der Nozizeptor durch noxische Reize erregbar, weil dort die sensorischen Endigungen liegen.. Abb. 9.1 c zeigt Antworten eines polymodalen Nozizeptors (7 u.) auf mechanische, thermische und chemische Reize, die auf sein rezeptives Feld appliziert werden. Im normalen Gewebe werden Nozizeptoren nur durch intensive physikalische Reize erregt. Man nennt sie daher auch hochschwellige Rezeptoren und stellt sie niederschwelligen Rezeptoren gegenüber, die durch nichtnoxische Reize

3 Das periphere nozizeptive System Aa Bb elektrischer Reiz Ableitung Schwannzelle sensorisches Axon Cc mechanischer Reiz thermischer Reiz chemischer Reiz nichtnox. Druck nox. Druck Wärme Hitze Bradykinin. Abb Nozizeptor. a Schematischer Längs- und Querschnitt der sensorischen Endigung einer nozizeptiven C-Faser. Das Axon ist von Schwannzellen bedeckt, aber in den Auftreibungen hat das Axon direkten Kontakt zur Umgebung. b Schematische Darstellung eines Nozizeptors mit zwei rezeptiven Feldern. Bei Reizung der rezeptiven Felder werden Aktionspotentiale ausgelöst, die am Axon abgegriffen werden können. Die elektrische Reizung des Axons dient der Bestimmung der Leitungsgeschwindigkeit. c Antworten eines Nozizeptors auf noxischen Druck, noxische Hitze und chemische Reizung mit Bradykinin im physiologischen Bereich erregt werden (z. B. Berührungsrezeptoren, Wärme- und Kälterezeptoren). Die meisten Nozizeptoren werden polymodal genannt, weil sowohl noxische mechanische Reize (z. B. starker Druck oder Quetschung) als auch noxische thermische (Temperatur >43 C) und chemische Reize Aktionspotentiale auslösen (. Abb. 9.1 c). Manche Nozizeptoren antworten nur auf eine Modalität, z. B. Mechanonozizeptoren. Eine weitere Untergruppe der Nozizeptoren besteht aus sensorischen Nervenfasern, die unter normalen Bedingungen weder durch mechanische noch durch thermische Reize zu erregen sind. Sie werden mechanoinsensitive Nozizeptoren genannt.

4 232 Kapitel 9 Nozizeption und Schmerz II Nozizeptoren in verschiedenen Organen und Geweben Ausser dem Hirngewebe und dem Leberparenchym besitzen praktisch alle Körpergewebe Nozizeptoren. Die Haut ist dicht mit Nozizeptoren innerviert, die brennende, stechende oder bohrende somatische Oberflächenschmerzen auslösen. Punktförmige Schmerzreize können auf der Haut fast ebenso gut lokalisiert werden wie taktile Reize, auch dann, wenn durch einen Nervenblock alle markhaltigen Fasern ausgeschaltet sind. Nozizeptoren in Muskeln, Sehnen, Gelenken und Periost werden z. B. bei Zerrungen am Bewegungsapparat, bei Torsionen von Gelenken oder bei einem Schlag auf Knochen erregt. Nozizeptoren im Skelettmuskel werden durch normale Muskelkontraktionen nicht aktiviert, dagegen bei Kontraktionen unter Ischämie und bei Entzündung. Die von Nozizeptoren im Bewegungsapparat vermittelten somatischen Tiefenschmerzen werden oft als ziehend, bohrend oder krampfartig empfunden und strahlen häufig in die Umgebung aus. Nozizeptoren in inneren Organen finden sich z. B. in der Wand von Hohlorganen. Sie werden durch Wanddehnung und/oder durch kräftige Kontraktionen der glatten Wandmuskulatur aktiviert, v. a. wenn diese um einen soliden Körper, z. B. einen Gallengangsstein erfolgen. Auch in der Wand von Arteriolen und Venolen findet man zahlreiche Nozizeptoren. Viszerale Nozizeptoren lösen viszerale Schmerzen aus. Von Nozizeptoren innerviert sind auch die Hirnhäute. Das Jucken, eine Empfindungsmodalität, die nur in der Haut und den Übergangsschleimhäuten vorkommt, wird wie Schmerz überwiegend durch C-Fasern vermittelt und ebenfalls der Nozizeption zugerechnet. Schmerzerzeugende Nozizeptoren hemmen im ZNS die Übermittlung der Impulse von»juckafferenzen«. Daher kann Kratzen das Jucken lindern. Transduktionsmechanismen in Nozizeptoren Sensorische Nervenendigungen im Gewebe sind für Mikroelektrodenableitungen nicht zugänglich. Die vermuteten Transduktionsmechanismen sind jedoch auch am Zellkörper der Nozizeptoren in den Hinterwurzelganglien vorhanden. Diese dient daher als Modell für die sensorische Endigung.. Abbildung 9.2 zeigt Ionenkanäle und Rezeptoren in Nozizeptoren. Noxische mechanische Reize öffnen wahrscheinlich einen Kationenkanal in der Membran und depolarisieren dadurch die Endigung. Ein für die Aufnahme von noxischen Hitzereizen wichtiges Molekül ist der Vanilloid-1-Rezeptor (VR1). Er wird durch die Substanz Capsaicin aktiviert, die in Chilischoten ent-

5 Das periphere nozizeptive System Prostaglandine Neuro- Histamin Neurotrophine Adrenalin peptide Bradykinin ATP Serotonin ACH Zytokine trk gp130 VDCCs 5-HT EP B H P2X Adren. M ASIC DRASIC VR1 NK1 CGRP SST etc. Na + TTX resistent/ TTX sensitiv K + H + Ca 2+ Na + H+ Capsaicin Säure Na + Na + Amilorid Ca 2+ Ca 2+ Hitze K + mechanische Reize. Abb Ionenkanäle und Rezeptoren für Mediatoren in Nozizeptoren. Oben: Darstellung der Rezeptoren für Mediatoren. Unten: Darstellung der vermuteten Ausstattung an Ionenkanälen. Die Kreise in der Endigung stellen mit Botenstoffen gefüllte Vesikel dar. Auf die Rezeptoren in der Endigung wirken Mediatoren, die aus verschiedenen Zellen freigesetzt werden. Gp 130: Glycoprotein 130 (Bestandteil von Rezeptoren für Zytokine); Trk: Tyrosinkinaserezeptor; 5-HT: Serotoninrezeptor; EP: Prostaglandin E-Rezeptor; B: Bradykininrezeptor; P2X: Purinerger Rezeptor für ATP; H: Histaminrezeptor; Adren: adrenerger Rezeptor; NK1: Neurokinin 1-Rezeptor für Substanz P; CGRP: Calcitonin gene-related Peptide-Rezeptor; SST: Somatostatinrezeptor; TTX: Tetrodotoxin; VR1: Vanilloid 1-Rezeptor; VDCCs (voltage-gated calcium channels): spannungsgesteuerte Kalziumkanäle. Zu beachten: die meisten Endigungen besitzen nur einen Teil der dargestellten Rezeptoren halten ist und den Brennschmerz beim Genuss verursacht. Bindung von Capsaicin an den VR1-Rezeptor öffnet den Kationenkanal und löst einen depolarisierenden Einwärtsstrom aus. Da der VR1-Rezeptor auch durch Hitzereize geöffnet wird, gilt er als eines der Hitzetransduktionsmoleküle. Bei sehr hoher Temperatur (>50 C) wird der VRL-1 Rezeptor aktiviert. Diese Rezeptormoleküle und auch die Rezeptormoleküle in Warm- und Kaltrezeptoren gehören zur»transient Receptor Potential-(TRP-)«-Ionenkanalfamilie. Die Oberseite der Nozizeptorendigung in. Abb. 9.2 zeigt als Grundlage der Chemosensibilität Rezeptoren für Mediatoren (beachte: Nicht alle Nozizeptoren verfügen über alle dargestellten Rezeptoren). Über diese Rezeptoren aktivieren und/oder sensibilisieren Entzündungsmediatoren wie Bradykinin und Prostaglandine nozizeptive Endigungen (7 Kap. 9.5). Viele dieser Rezeptoren

6 234 Kapitel 9 Nozizeption und Schmerz II sind an G-Proteine gekoppelt. Nach Bindung des Liganden werden second messenger gebildet, die zur Öffnung von Ionenkanälen beitragen. Bei niederen ph- Werten werden ph-sensitive Natriumkanäle geöffnet (ASIC, acid sensing ion channel, und DRASIC, = dorsal root acid sensing ion channel,. Abb. 9.2). Entzündliche Exsudate haben häufig niedere ph-werte (7 Kap. 9.5). Der für den Jucksinn wichtigste chemische Reiz ist Histamin, das bei Hautschädigungen aus Mastzellen der Haut freigesetzt wird. Tetrodotoxin-(TTX-)sensitive und TTX-resistente spannungsgesteuerte Natriumkanäle. Sie sind für die Weiterleitung des Aktionspotentials verantwortlich. Im Gegensatz zu anderen Nervenfasern enthalten Nozizeptoren überwiegend TTX-resistente Natriumkanäle. Efferente Funktion von Nozizeptoren Werden Nozizeptoren gereizt, kommt es im von ihnen innervierten Gewebe zu lokalen Änderungen der Durchblutung und der Gefäßpermeabilität. Man nennt diese Symptome wegen des neuronalen Ursprungs eine neurogene Entzündung. Sie entsteht durch Freisetzung der Neuropeptide Substanz P und calcitonin gene-related peptide (CGRP) aus den peripheren Endigungen. Neuropeptide beeinflussen auch Mast- und Immunzellen. Über diesen Weg kommuniziert das Nervensystem mit dem Immunsystem. Die neurogene Entzündung trägt zur Entstehung entzündlicher Gewebeveränderungen bei (7 Kap. 9.5). Merke Nozizeptoren sind primär afferente Neurone mit unmyelinisierten sensorischen Nervenendigungen und dünn myelinisierten oder unmyelinisierten Axonen (Aδ- oder C-Fasern). Sie sind hochschwellig und werden nur durch noxische Reize erregt. Die meisten Nozizeptoren sind polymodal mit Transduktionsmechanismen für noxische mechanische, thermische und chemische Reize. Nozizeptoren sind auch efferent und tragen durch die Freisetzung von Neuropeptiden zur Bildung einer neurogenen Entzündung bei.

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