Pharmazeutische Biologie Genetik

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1 Pharmazeutische Biologie Genetik N230-Raum 306 Tel. (069)

2 Dominanter Erbgang +/+ +/A männlich weiblich krank Typisch: auch heterozygote Träger sind krank kranke Personen in jeder Generation unabhängig vom Geschlecht gesunde Nachkommen können das Allel nicht weitervererben

3 Chorea Huntington (HD) autosomal-dominant vererbt Frequenz ca. 1: :20000 Trinukleotid-Expansions-Mutation Progressive neurodegenerative Krankheit 100% Sterblichkeit Ausbruch der Krankheit oft erst nach 40 Jahren betroffenes Gen: IT15; Locus: 4p16.3 Protein Huntingtin (CAG) n -Wiederholungen (Repeats) im IT15-Gen (Polyglutamin) (CAG) 9-35 ist normal (CAG) ist pathologisch Zeitpunkt und Schwere der Krankheit korrelieren mit der Repeat- Zahl Paternale Vererbung hat oft Verstärkung zur Folge keine kausale Therapie möglich

4 Myotone Dystrophie autosomal-dominant vererbt Frequenz ca. 1:8000 Trinukleotid-Expansions-Mutation Allgemeine Muskelschwäche Gesichtslähmung betroffenes Gen: MDY1; Locus: 19q13 (CTG) n -Wiederholungen im MDY1-Gen (CTG) 5-35 ist normal (CTG) ist pathologisch keine kausale Therapie möglich

5 Dominanter Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn eine erkrankte Person Kinder möchte, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind ebenfalls krank sein wird? +A X ++

6 Dominanter Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn eine erkrankte Person Kinder möchte, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind ebenfalls krank sein wird? X +A ++ + A + +

7 Dominanter Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn eine erkrankte Person Kinder möchte, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind ebenfalls krank sein wird? X +A ++ + A A+ A+

8 Dominanter Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn eine erkrankte Person Kinder möchte, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind ebenfalls krank sein wird? X +A ++ + A A+ A+ gesund krank 50%

9 Rezessiver Erbgang +/a +/a männlich weiblich krank Träger Typisch: heterozygote Personen sind gesund (aber Träger) kranke Personen selten (nicht in jeder Generation) unabhängig vom Geschlecht gesunde Nachkommen können das Allel weitervererben (Träger)

10 Mukoviszidose, Cystische Fibrose (CF) autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:2500 Träger ca. 1:25 (= 4% der Bevölkerung!) betroffenes Gen: CFTR; Locus: 7q31.2 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 1480 Aminosäuren, Chloridtransporter Mehr als 550 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen sind bekannt Häufigste Mutation: ΔF508 Viele Organe betroffen, insbesondere Lunge und Pankreas verschiedene Therapie-Möglichkeiten Modell für Gentherapie-Entwicklung

11 Mukoviszidose, Cystische Fibrose (CF)

12 Mukoviszidose, Cystische Fibrose (CF)

13 Hämochromatose (HFE) autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:400 jeder in Europa ist Träger! betroffenes Gen: HFE1; Locus: 6p21.3 H = Häm; Fe = Eisen Problem: Patienten haben statt 4-5 g Eisen bis zu 80 g Eisen Therapie: regelmäßiger Aderlass

14 Phenylkenonurie autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:10000 betroffenes Gen: Phenylalanin-Hydroxylase (PAH); Locus: 12q22- q24.2 Verminderte Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin Folge: schwere Störungen der Gehirnentwicklung bei Säuglingen

15 Phenylkenonurie autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:10000 betroffenes Gen: Phenylalanin-Hydroxylase (PAH); Locus: 12q22- q24.2 Keine Therapiemöglichkeit außer lebenslange Einhaltung einer strikt phenylalanin-armen Diät

16 Sichelzell-Anämie autosomal-rezessiv vererbt Sichelzell-Anämie: Häufigkeit 1:500 in Afrika betroffenes Gen: β-globin normales Hämoglobin: Heterotetramer α 2 β 2 Falschsinn-Mutation in Kodon 6 (GAG GTG) veränderte Löslichkeit von Deoxy-Hämoglobin veränderte Morphologie der Erythrozyten chronische hämolytische Anämie Gefäßverschlußkrisen

17 Vergleich Sichelzell-Anämie und Thalassämie beide autosomal-rezessiv vererbt Sichelzell-Anämie: Bildung eines nicht funktionellen β-globins Thalassämien: Störungen in der Bildung α- oder β-globin heterozygote Träger sind weitgehend resistent gegen Malaria Sichelzell-Anämie Thalassämien

18 Rezessiver Erbgang +/a +/a männlich weiblich krank Träger Typisch: heterozygote Personen sind gesund (aber Träger) kranke Personen selten (nicht in jeder Generation) unabhängig vom Geschlecht gesunde Nachkommen können das Allel weitervererben (Träger)

19 Autosomal-rezessiver Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn ein Elterpaar bereits ein erkranktes Kind hat, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind ebenfalls krank sein wird? +a X +a

20 Autosomal-rezessiver Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn ein Elterpaar bereits ein erkranktes Kind hat, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind ebenfalls krank sein wird? X +a +a + a + a

21 Autosomal-rezessiver Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn ein Elterpaar bereits ein erkranktes Kind hat, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind ebenfalls krank sein wird? X +a +a + a + a ++ +a +a aa

22 Autosomal-rezessiver Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn ein Elterpaar bereits ein erkranktes Kind hat, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind ebenfalls krank sein wird? X +a +a + a + a ++ +a +a aa gesund krank 25%

23 Autosomal-rezessiver Erbgang Humangenetische Beratung: Das Ehepaar Helga und Hans hat je ein Geschwister, das die autosomal-rezessive Krankheit Mukoviszidose aufweist. Sie selbst und ihre Eltern leiden nicht daran. Bislang wurde auch nicht festgestellt, ob einer von ihnen heterozygoter Genträger ist. Wie groß etwa ist das Risiko für ein Kind dieses Paares, an der Mukoviszidose zu erkranken?

24 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3

25 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 Helga Hans Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 1/3 x 1/3 = 1/9 (11%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 0%

26 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 Helga Hans Helga Hans Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 1/3 x 1/3 = 1/9 (11%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 0% Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 2X (1/3 x 1/3) = 2/9 (22%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 0%

27 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3

28 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 Helga Hans 1/4 1/4 1/4 1/4 Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 4X (1/3 x 1/3) = 4/9 (44%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 4/9 x 1/4 = 1/9 (11%)

29 X-chromosomaler Erbgang X/Y X/X X/X Typisch: weibliche, heterozygote Träger sind gesund nur männliche Nachkommen können erkranken (müssen aber nicht) über mehrere Generationen auftretend gesunde männliche Nachkommen können das Allel nicht weitervererben

30 X-chromosomaler Erbgang X/Y X/X X/X Typisch: weibliche, heterozygote Träger sind gesund nur männliche Nachkommen können erkranken (müssen aber nicht) über mehrere Generationen auftretend gesunde männliche Nachkommen können das Allel nicht weitervererben

31 X-chromosomaler Erbgang X/Y X/X X/X Typisch: weibliche, heterozygote Träger sind gesund nur männliche Nachkommen können erkranken (müssen aber nicht) über mehrere Generationen auftretend gesunde männliche Nachkommen können das Allel nicht weitervererben

32 X-chromosomaler Erbgang X/Y X/X X/X Typisch: weibliche, heterozygote Träger sind gesund nur männliche Nachkommen können erkranken (müssen aber nicht) über mehrere Generationen auftretend gesunde männliche Nachkommen können das Allel nicht weitervererben

33 Hämophilie A X-chromosomal vererbt Frequenz ca. 1:10000 verschiedene Schweregrade betroffenes Gen: Faktor VIII Substitutionstherapie: rekombinanter Faktor VIII Modell für kausale Therapie (Gentherapie)

34 Duchenne Muskeldystrophie (DMD) X-chromosomal vererbt Frequenz ca. 1:10000 Progressiver Verlust der Muskelentwicklung Muskel-Fehlfunktionen in multiplen Organen Symptome nach ca. 3 Jahren Lebenserwartung ca. 30 Jahre betroffenes Gen kodiert Dystrophin 3685 Aminosäuren notwendiges Strukturelement in Muskelzellen keine kausale Therapie möglich

35 Fragiles X-Syndrom X-chromosomal vererbt Frequenz ca. 1:2000-1:8000 Trinukleotid-Expansions-Mutation Allgemeine mentale Retardation (Minderbegabung, Lernschwäche, geistige Behinderung) betroffenes Gen: FMR1; Locus: Xq27.3 Fragile X Mental Retardation (CGG) n -Wiederholungen im FMR1-Gen (CGG) 6-50 ist normal (CGG) ist pathologisch keine kausale Therapie möglich

36 X-chromosomaler Erbgang Humangenetische Beratung: Wenn ein Elternteil weiß, dass es Träger ist, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, einen kranken Jungen zu bekommen? XY XX X Y X X XX XX XY XY krank 25%

37 Plasmatischer (mitochondrialer) Erbgang Mitochondrien

38 Plasmatischer (mitochondrialer) Erbgang Typisch: Erbgang folgt NICHT den Mendel'schen Regeln! ausschließlich maternal vererbt Schwere der Erkrankung hängt ab von der Zahl der betroffenen Mitochondrien meist Gene der oxidativen Phosphorylierung betroffen manifestiert in Geweben mit hohem Energieumsatz (Gehirn, Muskeln, Herz, Leber, Niere)

39 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

40 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) ist ein Begriff der Populationsgenetik

41 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) ist ein Begriff der Populationsgenetik Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeiten der Allele noch die Häufigkeiten der Genotypen verändern, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befinden. Dies bedeutet, dass in einer idealen Population keine Evolution stattfindet, da keine Evolutionsfaktoren greifen und diese den hier konstanten Genpool verändern.

42 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) ist ein Begriff der Populationsgenetik Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeiten der Allele noch die Häufigkeiten der Genotypen verändern, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befinden. Dies bedeutet, dass in einer idealen Population keine Evolution stattfindet, da keine Evolutionsfaktoren greifen und diese den hier konstanten Genpool verändern.

43 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

44 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1

45 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 )

46 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen

47 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant.

48 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. Die relativen Häufigkeiten der betrachteten Allele sind zueinander komplementär.

49 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. Die relativen Häufigkeiten der betrachteten Allele sind zueinander komplementär. p + q = 1

50 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. Die relativen Häufigkeiten der betrachteten Allele sind zueinander komplementär. p + q = 1 p: relative Häufigkeit des Auftretens des Allels A

51 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. Die relativen Häufigkeiten der betrachteten Allele sind zueinander komplementär. p + q = 1 p: relative Häufigkeit des Auftretens des Allels A q: Allelfrequenz des (zu A komplementären) Allels a

52 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Genotypfrequenzen Die Genotypenfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. p 2 + 2pq + q 2 = 1 p 2 = h(aa) 2pq = h(aa) q 2 = h(aa)