Neue Wege in der Therapie der symptomatischen KHK

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Maike Gerber
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1 Neue Wege in der Therapie der symptomatischen KHK PD Dr. med. Mario Kasner Medizinische Klinik für Kardiologie Charite Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin

Ischämische Herzkrankheit als häufigste Todesursache in Deutschland Ischämische Herzkrankheit Akuter Herzinfarkt Herzinsuffizienz Lungen- u.

2 Ischämische Herzkrankheit als häufigste Todesursache in Deutschland Ischämische Herzkrankheit Akuter Herzinfarkt Herzinsuffizienz Lungen- u. Bronchialkrebs Sonstige COPD Demenz Hypertensive Herzkrankheit Schlaganfall Lungenentzündung Brustdrüsenkrebs Gestorbene Berichterstattung des Bundes 2013

3 Klinische Manifestation der stabilen KHK: Chronisch stabile Angina verursacht durch epikardiale Koronarstenose Angina verursacht durch mikrovaskuläre Dysfunktion (mikrovaskuläre Angina) Angina verursacht durch Vasospasmus (vasospastische Angina) Symptomatische ischämische Kardiomyopathie Montalescot G et al., Eur Heart J. 2013; 34: (ESC Gudielines SCAD)

4 Angina Pectoris und stabile KHK Elektive Koronarangiographie bei Patienten mit AP +/- postiver nicht-invasiver Test (n=22.538) KHK obstruktiv; 51,6% KHK nicht obstruktiv; 27,0% normale Koronarien; 21,4% Bradley SM et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:417 26

5 Prognostischer Einfluss von Angina pectoris Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit körperlicher Limitationen aufgrund von Angina (SAQ Score) Mozaffarian D. et al., Am Heart J 2003; 146:

6 Prognostische Bedeutung der symptomatischen stabilen KHK Erhöhte kardiovaskuläre Ereignisrate (CV death, MI, CVI, HF) bei Patienten mit Angina pectoris, mit oder ohne obstruktiver KHK (n=11.223) Jespersen et al., Eur Heart J (2012) 33,

7 Medikamentöse Therapie Empfehlungen der ESC-Leitlinie KHK Montalescot G et al., Eur Heart J. 2013; 34:

8 Datenlage verschiedener Antianginosa Erhöhung der Belastbarkeit Reduktion von Angina- Beschwerden Verbesserung der Lebensqualität Prognosedaten Betablocker LVD,post-MI Ivabradin LVD Nitrate Ca-Blocker Ranolazin /+ - Nicorandil 11,12 1. Werdan K. et al. Clin Res Cardiol. 2012;101: Amosova E et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2011;25: Fox K et al. Eur Heart J. 2009; 30: Wei J et al. Int J Cardiol. 2011;146(1): Ezekowitz MD, Hossack K, Mehta JL, et al. Amlodipine in chronic stable angina: results of a multicenter double-blind crossover trial. Am Heart J. 1995;129: Nissen SE et al. JAMA. 2004;292: Poole-Wilson PA et al. Lancet. 2004;364: Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3): Chaitman BR et al. JAMA. 2004;291(3): Morrow DA et al. JAMA. 2007;297: Di Somma S et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1993;7(1): IONA Study Group. Lancet. 2002;359: Rehnqvist, N., (1996), Eur Heart J. 17 (1), ; 14. Tardif, J. C., I. Ford, et al. (2005), Eur Heart J 26(23): Montalescot G et al., Eur Heart J. 2013; 34:

9 Patienten (%) Aufdosierung des Betablockers in der täglichen Praxis nicht immer möglich Erreichte Betablockerdosis bei symptomatischen KHK-Patienten 90% 80% n = % 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% < 50% Zieldosis 50% Zieldosis Zieldosis Betablocker 100% Mean tgl. Dosis Metoprolol 43% mg Bisoprolol 37% 7 mg Nebivolol 13% 5.1 mg Carvedilol 7% 29.6 mg Atenolol 1% 67 mg Modifiziert Werdan K et al., Clin Res Cardiol. 2012;101(5):365-73

10 Nebenwirkungsprofil des Betablockers Häufig, d.h. bis zu 10% der Patienten mit Bradykardie, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Atemnot bei Anstrengung Sehr häufig, d.h. mehr als 10% der Patienten mit Ausgeprägtem Blutdruckabfall, orthostatischer Hypotonie, Müdigkeit Fachinformation Metoprolol-ratiopharm Succinat, Oktober 2013

Anteil der KHK-Patienten mit einer Herzfrequenz > 70bpm HR >70 bpm Gesamt (n = 33 177) 44% HR <70

11 Anteil der KHK-Patienten mit einer Herzfrequenz > 70bpm HR >70 bpm Gesamt (n = ) 44% HR <70 bpm Patienten, die einen Betablocker erhalten (n = ) 41% Steg PG et al. PLoS ONE. 2012;7(5):e36284

12 Myokardiale Ischämie durch zu hohe Herzfrequenz Herzfrequenz Systolischer Blutdruck (Nachlast- Wandstress) Kontraktilität Koronardurchblutung Arterieller O 2 -Gehalt Vorlast Ungleichgewicht Myokardiale Ischämie

13 Korrelation der Herzfrequenz mit dem Risiko für kardiale Ischämie Wahrscheinlichkeit eine Ischämie zu entwickeln (%) % n=50 Patienten mit Angina pectoris seit 60 Monaten (mean) p<0, < 60 Herzfrequenz in Ruhe (Schläge/Min.) Je höher die Ruheherzfrequenz desto größer das Risiko für eine Ischämie Bearbeitet nach Andrews T.C. et al., Circulation 1993; 98:

14 Prognostische Rolle der koronaren Flussreserve bei stabiler KHK MACE: cardiac death, myocardial infarction, or target vessel revascularization Reduzierte koronare Flussreserve (CFVR<2.0) als Maß für eine mikrovaskuläre Dysfunktion ist mit signifikant höherer Ereignisrate im 1-, 3-, 5- und 10- Jahresverlauf assoziiert. Van de Hoef et al. Circ Cardiovasc Interv. 2014

Koronare Flussreserve Signifikante Verbesserung der koronaren Flussreserve: Vergleich Ivabradin zu Bisoprolol Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit,

15 Koronare Flussreserve Signifikante Verbesserung der koronaren Flussreserve: Vergleich Ivabradin zu Bisoprolol Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit, Therapie über 1 Monat Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie (n=59) Blau: Baseline Gelb: nach Therapie Tagliamonte et al., Adv Ther 2015; 32:

16 Linksventrikuläre Wandspannung Verbesserung der Myokardperfusion durch Ivabradin Ivabradin verlängert signifikant die Diastolendauer um 41% pro Herzschlag und verbessert die Myokardperfusion bei Patienten mit stabiler Angina. Dillinger et al., Hypertension 2015; 66:1-7

17 Ivabradin erreicht unter Belastung eine bessere Frequenzanpassung als Atenolol Ivabradin (mg 2xtgl.) Atenolol (mg 1xtgl.) bpm 5mg 7,5mg 50mg 100mg 2,8 bpm 5,6 bpm 1,7 bpm 3,6 bpm Anpassung der Herzfrequenzreduktion an die Belastung unter Ivabradin Bearbeitet nach Tardif J.C. et al., Eur Heart J 2005; 26: Ivabradin vs. Atenolol (Talspiegel) in Ruhe und unter max. Belastung

18 Collateral flow index, CFI (keine Einheit) Vorteil Ivabradin: Verbesserung des kollateralen Blutflusses bei der Kombination mit Betablocker p=0,12 p=0, Patienten mit stabiler KHK, FU von 6 Monaten Invasive Bestimmung des kollateralen Fluss Indexes während Ballonverschluss Gloekler S et al. Heart 2014:100(2) Baseline Placebo Follow up Baseline Follow up Ivabradin

19 Metoprolol/Ivabradin starke antianginöse Wirksamkeit Wöchentliche Angina-Beschwerden nahezu bei Null nach 4 Monaten Werdan et al., Cardiology 2016;133:83 90

20 Senkung der Herzfrequenz durch Metoprolol/Ivabradin Kontrollierte Herzfrequenzeinstellung P < 0,0001 für alle Differenzen - 15 bpm - 5 bpm P < 0,0001 für alle Differenzen 60 n = 877 Patienten Metoprolol + Ivabradin Metoprolol + Ivabradin Werdan et al., Cardiology 2016;133:83 90

21 Reduktion des Nitratverbrauchs durch Metoprolol/Ivabradin Signifikante Reduktion des Nitratbedarfs pro Woche P < 0,0001 für alle Differenzen n = 877 Patienten Werdan et al., Cardiology 2016;133:83 90 Metoprolol + Ivabradin Metoprolol + Ivabradin

22 Steigerung der Leistungsfähigkeit durch Metoprolol/Ivabradin Verbesserung der CCS-Klassen nach 4 Monaten Therapiebeginn 4 Monate Werdan et al., Cardiology 2016;133:83 90

23 Reduktion der AP Beschwerden durch Kombination BB/Ivabradin ist unabhängig von LV Funktion Werdan et al., Poster ESC Congress 2013 (1y folow-up ADDITIONS); Clin Res Cardiol May;101(5):365-73

24 Verbesserung der Lebensqualität durch Metoprolol/Ivabradin Signifikante Verbesserung im EQ5D-Score (Fragebogen) n = 877 Patienten P < 0,0001 für alle Differenzen Metoprolol + Ivabradin Metoprolol + Ivabradin Werdan et al., Cardiology 2016;133:83 90

25 Gute Verträglichkeit von Metoprolol/Ivabradin Patienten mit Metoprolol/Ivabradin Nebenwirkung N=1.371 Nebenwirkungen (Gesamt)* 1,4% Augenfunktionsstörung 0,4% Labyrinth- und Ohrenfunktionsstörung 0,1% Gastrointestinale Störung 0,3% Kardiale Funktionsstörung (z.b. Bradykardie) 0,4% Nervensystem Funktionsstörungen 0,4% Respiratorische Funktionsstörungen 0,1% Haut- und subkutane Gewebestörungen 0,1% Werdan K et al. (2015), Clin Res Cardiol 104, Supp 2, P425; *die oben Genannten + general disorders and administration site conditions, investigations, metabolism and nutrition disorders

26 Gute Verträglichkeit von Metoprolol/Ivabradin Patienten mit Metoprolol/Ivabradin Fast alle Studienärzte stuften die Verträglichkeit der Kombination von Metoprolol und Ivabradin als gut oder sehr gut ein. Werdan et al., Cardiology 2016;133:83 90

27 Adhärenz sinkt mit steigender Tablettenzahl Adhärenz (%) nach Anzahl verschriebener antihypertensiver Medikamente Anzahl Medikamente Adhärenz 1 72,2% 2 69,7% 3 62,9% 4 55,0% Fung et al., Clin Ther 2007;29(5):972-84

28 Zusammenfassung Patienten mit Angina pectoris sind auch ohne obstruktive KHK durch eine erhöhte kardiovaskuläre Ereignisrate charakterisiert. Eine reduzierte koronare Flussreserve bei stabiler symptomatischer KHK ist mit schlechterer Prognose assoziiert. In der KHK ist die Dosissteigerung des Betablockers häufig limitiert und mit Nebenwirkungen verbunden. Kollateraler Blutfluss und Myokardperfusion können mit einer Kombination aus Betablocker und Ivabradin verbessert werden. Metoprolol/Ivabradin ist die erste antianginöse Fixkombination in der symptomatischen KHK und wirkt stark antianginös Symptomatische KHK-Patienten profitieren von dem frühen Einsatz der Kombinationstherapie Betablocker und Ivabradin durch die Reduktion von Symptomen (AP) und die Verbesserung der Lebensqualität.

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