Regulative Vorgaben für die Entwicklung von Arzneimitteln

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1 Expertenrunde BIO.NRW.red Teil I: Regulatorische Rahmenbedingungen und Bewertung Regulative Vorgaben für die Entwicklung von Arzneimitteln Dr. Katrin Völler 01. Oktober 2012 Dr. Katrin Völler Fachgebiet: EU- Kooperation biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut, Langen

2 Überblick Einführung und Behörden in Deutschland und Europa Vom Start der Entwicklung bis zum Zulassungsantrag Grundlegende Prinzipien der Zulassung und Verfahrenstypen Ablauf des Zentralen Zulassungsverfahrens Sonderverfahren Beschleunigte Zulassung, zeitlich begrenzte Zulassung, Zulassung unter besonderen Umständen

3 Einführung und Behörden in Deutschland und Europa

4 Produktentwicklung und Zulassung Zentrales Verfahren? Eligibility Request (EMA) SME Status? (EMA) Orphan Drug? (COMP) Pre-authorisation Kinderindikation-PIP (PDCO) National or EMA Scientific Advice (SAWP) Invented name Prüfung Pre-submission Meeting (EMA) Application for Marketing Authorisation Postauthorisation phase IV phase II/III large-scale GMP manufacture phase II phase I or I/II small-scale GMP manufacture non-clinical studies In-vitro tests Clinical trial authorisation (CT) Inspections Manufacturing authorisation by Laender authorities Marketing Authorisation (MA) Variations Renewal procedure Pharmacovigilance

5 Message Früh an die Zulassung denken und das Entwicklungsprogramm entsprechend planen

6 Nationale und Internationale zulassungsrelevante Behörden Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Bundesinstitut für Impfstoffe und Biomedizinische Arzneimittel Bundes- Institut für Arzneimittel und Medizinprodukte Robert Koch Institut Deutsches Institut für medizinisch e Dokumentat ion und Information Umweltbundesamt Brüssel London

7 Behörden in Deutschland Zulassungsbehörden Landesbehörden zuständig für die: Zulassung/Genehmigung Zulassung von Human- und Tierarzneimitteln incl. Änderung/ Verlängerung Genehmigungen für Gewebezubereitungen Genehmigung klinischer Prüfungen Staatliche Chargenprüfung (PEI) Betäubungsmittel (BfArM) Risikoüberwachung Pharmakovigilanz AM Risikoerfassung/-bewertung bei IVD (PEI) Sicherheit Medizinprodukte (BfArM) 7 zuständig für die: Überwachung AM-Verkehr, Import, Export Hersteller, Apotheken, Kliniken + Ärzte, die AM herstellen AM-Werbung klinische Prüfung Erteilung u.a. Herstellungserlaubnis Einfuhrerlaubnis Entscheidung Zulassungspflicht

8 Abgrenzung nationale Zulassungsbehörden BfArM chemotherapeutics vaccines (human, vet.) gene therapy products cell therapy products (human, xeno) advanced therapy products Several recombinant proteins (e.g. EPOs, insulins) Herbal / traditional MP, Homeopathics sera, Igs, mabs Gemeinsame Bewertung BfArM/PEI bei einem zentralem Verfahren zu einem an ein Fusionsprotein (BfArM) gekoppelten monoklonalen Antikörper blood a. plasmaderived products PEI allergens tissueengineered products tissue preparations

9 European Institutions European Medicines Agency (EMA) Centralised EU-Procedures/Activities Heads of Medicines Agencies (HMA) Decentralised EU-Procedures/Activities CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee CAT: Committee for Advanced Medicinal Products PDCO Paediatric Committee COMP: Committee for Orphan Medicinal Products Since 1996 Clinical trial Facilitation Group (CTFG) since 2004 Agency established in 1993 by Regulation (EEC) No. 2309/93 Re-established in 2004 by Regulation (EC) No. 726/2004 COMP: 2000 PDCO: 2007 CAT: 2009 PRAC 2012 London HMA established in 1996 CMD officially established in 2005 by Directive 2001/83 EC

10 Aufgaben der EMA 1994 gegründet (Rechtsgrundlage Art. 57 der Verordnung (EC) No. 2309/1993 Administrative und wissenschaftliche Koordinierung der Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln Scientific Advice, Zentrales Verfahren, Postmarketing Verfahren, Pharmakovigilanzverfahren Regulatorische Beratung von Antragstellern (Pre-submission, SME Office= small and medium enteties) Koordinierung der Arbeit der Committees und deren Working Parties (Sekretariate), Bereitstellung von Informationen für die Öffentlichkeit (Beurteilungsberichte, Produktinformationen)

11 EMA Committees und Working Parties (human) EMA-Scientific-Commitees PRAC CHMP CAT COMP 27 + alternates+ NO, IS 5 double members CHMP PDCO HMPC 5 co-opted members CHMP-Standing Working Parties BWP PCWP QWP SWP CHMP-Temporary Working Parties PhVWP SAWP Scientific Advisory Groups Neurology, Oncology, Vaccines, HIV, Viral Diseases Diagnostics BMWP RIWP BPWP CNSWP CHMP-Drafting Groups Gastroenterology Respiratory VWP Cardiovascular PgWP Urology Oncology PKWP Biostatistics Radiopharmaceut. IWP Other CHMP/CVMP related Groups HCPWG NRG QRD

12 Vom Start der Entwicklung bis zum Zulassungsantrag Was ist in dieser Phase regulatorisch im Hinblick auf die spätere Zulassung zu klären bzw. zu beachten? 12

13 Arzneimittel oder Medizinprodukt oder.? Arzneimittel Heilung, Linderung, Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten/ krankhafter Beschwerde, Diagnose von Krankheiten Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung Paragraph 21 AMG Art. 3 Regulation (EC) No. 726/2004 Art. 6 Directive 2001/83/EC Medizinprodukt Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten, Kompensierung von Verletzungen oder behindeungen bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper nicht pharmakologisch, immunologisch oder metabolisch Paragraph 3 Medizinproduktegesetz Art. 1 Directive 93/42/EC (Medical Device Directive MDD) Abgrenzung auch zu Kosmetika und.nahrungsergänzungsmittel

14 Zulassungspflicht No medicinal product: either prepared industrially or manufactured by a method involving an industrial process may be placed on the market unless a marketing authorisation has been issued Paragraph 21 AMG Art. 3 Regulation (EC) No. 726/2004 Art. 6 Directive 2001/83

15 Ausnahmen von der Zulassungspflicht u.a. Stoffe menschlicher Herkunft zur autologen oder gerichteten Therapie für eine bestimmte Person, die nicht industriell hergestellt und nicht genehmigungspflichtige Gewebezubereitung ist Nicht industriell hergestellte Gewebezubereitungen (hier: Genehmigungs pflicht nach Paragraph 21a Abs. 1 AMG) Arzneimittel zur klinischen Prüfung Arzneimittel, die der Härtefallverordnung unterliegen (compassionate use) Sondervorschrift für nicht routinemäßig hergestellte ATMP ( hospital excemption excemption) Genehmigung nach Paragraph 4b AMG 15

16 Wer entscheidet über die Zulassungspflicht? Über Anfragen zur Einstufung (auch ob Arzneimittel oder nicht) entscheidet die zuständige Landesbehörde, des Bundeslandes, in dem der pharmazeutische Unternehmer (pu) seinen Sitz hat oder begründen will (Paragraph 11 AMVwV) Zuständige Bundesoberbehörde entscheidet: wenn Zulassungsantrag gestellt wird (Paragraph 21 Abs. 3 AMG) bei Anfragen, wenn der pu seinen Sitz in der EU/EWR hat auf Antrag einer Landesbehörde (Paragraph 21 Abs. 4 AMG) Genehmigungspflicht von Geweben: zuständige Landesbehörde entscheidet im Benehmen mit dem PEI Paragraph 4b(4) AMG 16

17 Herstellungserlaubnis (Paragraph 13 AMG) Herstellungserlaubnis notwendig für Arzneimittel, die zur Anwendung am Menschen bestimmt sind Notwendig ab Phase I der klinischen Prüfung Herstellungserlaubnis frühzeitig beantragen vgl. GMP Inspektion Übergangsvorschriften (Paragraph 144 AMG) für: ATMP + nicht routinemäßig hergestellte ATMP (Paragraph 4b AMG) Sondervorschrift für nicht industriell hergestellte Gewebezubereitungen (Paragraph 21a AMG, Paragraph 20c) zuständig Landesbehörde, in dem Betriebsstätte ihren Sitz hat Herstellungserlaubnis muss mit Zulassungsantrag vorgelegt werden 17

18 Pharmazeutischer Unternehmer (Paragraph 4 Abs. 18 AMG) Antragsteller für die Zulassung muss Pharmazeutischer Unternehmer sein (Paragraph 21 Abs. 3 Satz 1 AMG) der seinen Sitz in der EU oder EWG Mitgliedstaat hat (Paragraph 9 Abs. 2) Anzeigepflicht bei der zuständigen Landesbehörde (Paragraph 67 AMG) Stufenplanbeauftragter/Qualified Person für Pharmakovigilance (QPPV) (Paragraph 63 AMG) Art. 2 Regulation (EC) No. 726/2004 Art. 8 (2) Directive 2001/83/EC 18

19 Möglichkeit SME Status klären MICRO,SMALL OR MEDIUM-SIZED ENTERPRISE Rechtsgrundlage: Art. 70(2) of the Regulation (EG) Nr. 726/2004 Antrag bei EMA Link für innovative Arzneimittel Fee incentives für das zentrale Zulassungsverfahren: 90% für Beratung und alles vor dem Zulassungsantrag Deferral und conditional fee reduction excemption für die Zulassung Kriterien: enterprices (any entity engaged in an economic activity, irrespective of its legal form) which employ fewer than 250 persons which have either an annual turnover not exceeding 50 million euro, or an annual balance sheet total not exceeding 43 million euro. Hinweise: Guidance zu den Kriterien: Link Beratung am PEI: Innovationsbüro: Link 19

20 Arzneimittel für seltene Leiden Orphan Drug Designation möglich? - Kriterien weniger als 5 von 10,000 Menschen in Europa von der Krankheit betroffen Krankheit ist lebensbedrohend oder führt zu einer Behinderung Es existiert keine alternative medizinische Behandlung oder Arzneimittel das Arzneimittel hat einen signifikanten Benefit Bewertung/Designation durch Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) Förderung der Entwicklung durch finanzielle Anreize (bis zu 100 % für SME für Beratung und Zulassung, für nicht SME 75 % für Beratung, 10 % Zulassung), 10 jährige Maktexklusivität Muss bei der EMA beantragt und begründet werden 90 Tage Verfahren Hinweise, Templates und rechtliche Grundlagen: EMA-website

21 Paediatric Investigation Plan (PIP) notwendig? EU Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel Bei Antrag auf Zulassung (Art. 7) muss ein zuvor genehmigtes pädiatrisches Prüfkonzept (PIP) vorliegen Rechtzeitig vor Zulassung beim PDCO (Paediatric Committee) beantragen Freistellung (Waiver) und Zurückstellung (Deferral) möglich muss aber dem PDCO begründet werden PDCO Entscheidung nach 60 oder falls Nachfragen 90 Tagen Hinweise, Templates, rechtliche Grundlagen: EMA website

22 Scientific Advice Wissenschaftliche Beratung Ziele Unterstützung von pharmazeutischen Entwicklern Erleichterung der Zulassung neuer Arzneimittel durch Optimierung von Drug Research & Development (R&D) Programmen Verringerung von Unsicherheit bei Zulassung Wann? zu jedem Entwicklungszeitpunkt möglich So früh wie möglich, damit Ergebnis im Programm berücksichtigt meist nach Phase I oder II Studie Diskussion von Entwicklungsstrategien auch eher möglich

23 EMA Scientific Advice was ist zu beachten? BfArM (separates Fachgebiet ) - Hinweise PEI (in den Zulassungsfachgebieten oder über Innovationsbüro) Hinweise Gebühren BfARM: ca EUR, PEI: nach Aufwand 70 EUR/Stunde/WA Zu wissenschaftlichen und regulatorischen/ prozeduralen Fragen, i.d.r. produktbezogen i.d.r. Beratungsgespräche, auch schriftlich möglich nicht bindend Nationale Beratung Auch möglich für Arzneimittel, die dem Scope für das zentrale Verfahren unterliegen Kein Pre-Assessment Grundlage: Art. 56 (3= der Regulation 726/2004, Hinweise Scientific Advice Working Party (SAWP) Gebühren: EUR Zu wissenschaftlichen Fragen, nicht zu regulatorischen Fragen (separates EMA Presubmission Meeting), produktbezogen Schriftlicher Advice, ggf. Discussion Meeting mit der Firma. Scientific Advice letter wird von CHMP bestätigt nicht bindend EMA Sientific Advice Nicht nur für Arzneimittel, die obligatorisch dem zentralen Zulassungsverfahren unterliegen Kein Pre-Assessment

24 Europäische Verfahren Welches Zulassungsverfahren soll gewählt werden? Nationales Zulassungsverfahren Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) eine Zulassung nur in diesem Land Gebühren DE-PEI ca max Anerkennung der schon erteilten nationalen Zulassung eines anderen EU/EEA-Mitgliedstaates nationale Zulassungen in mehr als 1 Mitgliedstaat Gebühren PEI: s.o EUR, wenn lead Dezentrales Verfahren (DCP) Zentrales Verfahren (CP) Anerkennung der Bewertung eines anderen EU/EEA-Mitgliedstaat nationale Zulassungen in mehr als 1 Mitgliedstaat Gebühren PEI: s.o EUR, wenn lead Eine zentrale Zulassung, die in allen EU Mitgliedstaaten gilt. Gebühren EUR

25 Wann ist das zentrale Verfahren obligatorisch? Verordnung (EG) Nr. 726/ Obligatorisch Art. 3 (1) und 3 (1a) Annex (Mandatory Scope) - Mittels folgender biotechnologischer Methoden hergestellte Arzneimittel > rekombinante DNA > kontrollierte Genexpression in Prokaryoten und Eukaryoten > Hybridoma und monoklonale Antikörper auch Biosimilars, wenn biotechnologisch hergestellt - Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) - Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen für schwere Erkrankungen > erworbenes Immundefizienz -Syndrom > Krebs > neurodegenerative Erkrankungen > Diabetes > Autoimmunerkrankungen und andere immunologische Erkrankungen > virale Erkrankungen - Orphan Drugs Hinweise

26 Wann ist das zentrale Verfahren optional möglich? Eligibilty - Request Optional Scope Art. 3 (2) a) Arzneimittel mit neuem Wirkstoff noch nicht in der EU zugelassen oder b) Antragsteller kann nachweisen: > dass das Arzneimittel eine bedeutende therapeutische, wissenschaftliche oder technische Innovation ist > die zentrale Zulassung in der EU im Interesse der Gesundheit der Patienten auf europäischer Ebene ist Klärung muss vor Einreichung des Zulassungsantrages über das sog. Eligibility Request-Verfahren bei der EMA erfolgen- Hinweise

27 Zusammenfassung Checkliste: To do vor Zulassungsantrag oder 21a) Produktklassifikation klären: Arzneimittel? Zulassungspflicht? Gewebe (Paragraph 4b SME Status prüfen, beantragen Orphan Drug Status prüfen Scientific Advice wissenschaftliche Beratung Eligibility Request an EMA: klären ob zentrales Zulassungsverfahren obligatorisch bzw. optional möglich Pre-submission Meeting bei der EMA beantragen (bei zentralem Zulassungsverfahren) Namensvorschläge an die EMA senden Dokumentation zusammenstellen nur elektronisch (e-ctd) Hinweise Zulassungsantrag einreichen - Hinweise 27

28 Grundlegende Prinzipien der Zulassung und Verfahrenstypen

29 Grundsätzliche Prinzipien des Zulassungsverfahrens Bewertung von: Qualität (Herstellung, Prüfung, Haltbarkeit) Wirksamkeit Undedenklichkeit Benefit- Risk- Balance Produkt Information (SmPC, PL, Labelling) Unterlagen basierte Bewertung Bewertungsbericht (Assessment Report) Entscheidung (Opinion Decision, Marketing Authorisation) Öffentlicher Bewertungsbericht (Public Assessment Report)

30 Dossier to be submitted Structure Modul 2: Expert reports up to 1000 pages Modul 5: Clinical studies more than pages

31 1. Module 1: Administrative information 1.0. Cover Letter Dossier requirements content (NTA Vol. 2B) 2. Module 2: Summaries 1.1. Table of contents Module Overall table Application 3: form Chemical, of contents pharmaceutical and biological information for medicinal 2.2. Introduction products containing chemical and/or biological active substances 1.3. Product Information Quality Information Module overall 3 table summary about of contents the experts Module Non-clinical Body of data 4: overview Non-clinical reports 1.5. Specific requirements for different types of applications S Clinical Format Drug substance(s) and overview Presentation S Module Environmental General 5: information Clinical risk assessment study reports S Non-clinical Content: Manufacture basic summary principles and requirements Information Format and Presentation relating to Orphan Market Exclusivity S Clinical Pharmacology Characterisation Summary S Content: Information Control basic of relating drug principles substance(s) to Pharmacovigilance and requirements 3.2.S Pharmaco-kinetics Reference standards or materials Information Reports of relating bio-pharmaceutics to Clinical Trials studies 3.2.S Toxicology Container and closure system Reports Stability of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials 3.2.P Literature Drug product References Reports of human pharmaco-kinetic studies 3.2.P.1. Description and composition of the drug product 3.2.P Reports Pharmaceutical of human development pharmaco-dynamic studies 3.2.P.3. Manufacture Reports of efficacy and safety studies 3.2.P.4. Control of excipients 3.2.P Control Study Reports of the drug of Controlled product Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication 3.2.P.6. Reference standards or materials Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and 3.2.P.7. Container Closure System 3.2.P.8. other clinical Stability study reports 3.2.A. Appendices Reports of post-marketing experience 3.2.R. Regional Information Literature Case reports References forms and individual patient listings

32 Scientific requirements Evidence for quality, efficacy and safety of a medicinal product must primarily be provided Directive 2001/83/EC Annex I In Deutschland umgesetzt in AM-Prüfrichtlinien (Paragraph 26 AMG) Enthält auch Definition eines Biologischen AM Annex I, b 32

33 Scientific and regulatory guidelines CHMP Guidelines ICH Guidelines Link CHMP Guidelines Link ICH Guidelines NTA Guidelines - regulatory Link NTA Guidelines

34 Phase 2 Phase 1 Ablauf des Zulassungsverfahrens Vor Antragstellung Beratung Antragseingang Validierung Antrag vollständig Antrag rechtmäßig Bewertung Qualität Pre-clinic Clinic Mängelliste an Antragsteller Verfahren stoppt Mängelbeseitigung 3 + max. 3 Monate Antwort Antragsteller Bewertung der Antworten Entscheidung Zulassung Ablehnung 210 Tage (+ Zeit zur Mängelbeseitigung) Ausnahme MRP

35 Europäische Verfahren Zulassung Verfahrenstypen Nationales Zulassungsverfahren Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) eine Zulassung nur in diesem Land Gebühren PEI ca max Anerkennung der schon erteilten nationalen Zulassung eines anderen EU/EEA-Mitgliedstaates nationale Zulassungen in mehr als 1 Mitgliedstaat Gebühren PEI: s.o EUR, wenn lead Dezentrales Verfahren (DCP) Zentrales Verfahren (CP) Anerkennung der Bewertung eines anderen EU/EEA-Mitgliedstaat nationale Zulassungen in mehr als 1 Mitgliedstaat Gebühren PEI: s.o EUR, wenn lead Eine zentrale Zulassung, die in allen EU Mitgliedstaaten gilt. Gebühren EUR

36 Decentralised Procedure (DCP) Application is submitted in parallel in the Applicant Application chosen Member States -Immunoglobulins -Not recombinant vaccines and bloodproducts - allergens Assessment Report Discussion of the Assessment Report with the other Agencies One of them is the Reference member State responsible for the coordination and preparation of the Assessment report e.g. Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland Simultaneous Marketing Authorisation in the involved member States National Approval in Germany, France, Netherlands, Spain 36

37 Decentralised Procedure Procedural steps Two procedural phases, with clock stop Decision Pre-submission + Validation Clock Stop Restart at day 106 Phase 1 Phase 2 Scientific/regulatory Advice Submission Validation RMS Assessment Quality, Pre-clinic, Clinic Preliminary Assessment Report (AR) by day 70 Concerned Member States (CMS) Comments on AR by day 100 Response 3 month + 3 month RMS assessment of response Update Assessment Reports CMS comments by day 145 discussion of open issues with CMS by day 210 Decision by day 210 agreement finalisation national translations Product Information national licence in RMS + CMS disagreement CMDh Referral Tag

38 Mutual Recognition Procedure (MRP) -Immunoglobulins -Not recombinante vaccines - not recombinante bloodproducts - allergens Applicant Application National licencing agency Evaluation of the dossier Paul-Ehrlich-Institut Marketing Authorisation Holder wishes a Marketing Authorisation in further European Member States National Marketing Authorisation National Licencing Authorities recognise the national Licence already issued based on an Assessment Report National Marketing Authorisation only in the chosen Member States France, Netherlands, Spain 38

39 Mutual Recognition Procedure (MRP) One procedural phase, no clock stop Pre-submission + Validation Permanent Dialogue RMS-CMS-Applicant Pre-submission Meeting RMS: Update Assessment Report Submission in CMS Validation CMS (14 Tage) Comments CMS on Assessment report Response applicant RMS assessment of repsonse Update Assessment Report by day 68 discussion with CMS on open issues by Tag 90 Decision by day 90 agreement - finalisation national translation Productinformation National licence in CMS Tag < 90 bis Tag 0 disagreement - CMD Referral Tag

40 Referral-Procedure Disagreement RMS CMS CMD Referral Discussion with all Member States yes Agreement reached? no Examples: Menitorix WhinRho Finalisation Approval Notification to CXMP Art. 29 Directive 2001/83/EC

41 MRP/DCP-Verfahren für PEI-relevante Produkte [hum.] PEI= RMS Bakterielle Impfstoffe Virale Impfstoffe Kombinationsimpfstoffe Blutprodukte MAK/Immunglobuline Allergene DE (PEI) BE DK FR IT NL SE UK ES IE FI AT 41

42 Decentralised Procedure (DCP) + Mutual Recognition Procedure (MRP) Regulatorische und prozedurale Guidelines Link CMDh Guidelines Link NTA Guidelines

43 Zentrales Zulassungsverfahren - Ablauf -

44 Zentrales Verfahren Legal Basis Community: all EU Member States + Norway, Iceland, Lichtenstein = EEA (European Economic Area)

45 Prinzip des zentralen Zulassungsverfahrens 1) Koordination durch EMA Applicant Application Appointment of Rapporteurs 3) Diskussion und Entscheidung (Opinion) im CHMP Voting System Rapporteur Bewertungsbericht Discussion at CXMP Co-Rapporteur) List of questions 2) Wissenschaftliche Bewertung durch Teams der CHMP Member - i.d.r. in den nationalen Zulassungsbehörden Opinion Proposal to European Commission Preparation response to questions 4) Zulassung durch Europäische Kommission Marketing Authorisation by European Commission Marketing Authorisation in all 45 /64 Member States of the EU Katrin Völler

46 Start of the procedure (day 0) CLOCK STOP (normally 3 months) Centralised Procedure Procedural steps (1) Mandatory scope (e.g. biotechnological products) Presubmission phase and preparation for example: - Scientific Advice - Pre-submission meeting - Appointment of Rapporteurs - Submission of the application - Validation of the dossier Optional scope (e.g. technical innovation or patient interest) Scientific assessment by Rapporteur 80 days Scientific assessment by Co-Rapporteur Day 80 Rapp. day 80 Assessment Report - Overview (including conclusion on benefit/risk and questions) - Quality - Non-clinical - Clinical Co-Rapp. day 80 Assessment Report - Overview (including conclusion on benefit/risk and questions) - Quality - Non-clinical - Clinical Comments by CHMP members ( day 100 comments ) 20 days Day CHMP Peer Review Preparation of the List of Questions (joining the questions by Rapporteurs and CHMP members) 20 days Report of the Biologicals Working Party (BWP) to CHMP (Quality part of the dossier) Day 120 CHMP adopts: Day 120 LIST OF QUESTIONS (sent to Applicant) GMP/GLP/GCP inspection request (if necessary => Inspection procedure starts)

47 Start of the procedure (day 0) CLOCK STOP (normally 3 months) Centralised Procedure Procedural steps (1) Mandatory scope (e.g. biotechnological products) Presubmission phase and preparation for example: - Scientific Advice - Pre-submission meeting - Submission of the application - Appointment of Rapporteurs - Validation of the dossier Optional scope (e.g. technical innovation or patient interest) Scientific assessment by Rapporteur 80 days Scientific assessment by Co-Rapporteur Day 80 Rapp. day 80 Assessment Report - Overview (including conclusion on benefit/risk and questions) - Quality - Non-clinical - Clinical Co-Rapp. day 80 Assessment Report - Overview (including conclusion on benefit/risk and questions) - Quality - Non-clinical - Clinical Comments by CHMP members ( day 100 comments ) 20 days Day CHMP Peer Review Preparation of the List of Questions (joining the questions by Rapporteurs and CHMP members) 20 days Report of the Biologicals Working Party (BWP) to CHMP (Quality part of the dossier) Day 120 CHMP adopts: Day 120 LIST OF QUESTIONS (sent to Applicant) GMP/GLP/GCP inspection request (if necessary => Inspection procedure starts)

48 Restart of the clock (day 121) following submission of responses by applicant If required Centralised Procedure Procedural steps (2) Day 150 Day 180 Day 210 Day 180 LIST OF OUTSTANDING ISSUES (adopted by CHMP and sent to Applicant) Scientific assessment by Rapporteur Scientific assessment by Co-Rapporteur 30 days Day 150 Rapporteurs Joint Assessment Report - Overview - Quality - Non-clinical - Clinical Comments by CHMP members ( day 170 comments ) 20 days Report of the Biologicals Working Party (BWP) to CHMP (Quality part of the dossier) CHMP discussion including: Decision on need for a List of Outstanding Issues or Oral Explanation = CLOCK STOP (1-3 months) ORAL EXPLANATION by Applicant CHMP OPINION (negative or positive) GMP / GLP / GCP inspection (where applicable) Final inspection report to EMEA and CHMP

49 Following positive CHMP opinion at day 210 Centralised Procedure Procedural steps (3) Post-opinion Phase: Zulassung Prüfung der Übersetzungen der Produktinformation (linguistic check) EMA erstellt Package für die Kommission Entscheidungsverfahren bei der EC Day 215 Day 232 Day 237 Day 276 Applicant provides to EMA the product information and further specific information in all 20 EU languages Member states send in linguistic comments Applicant provides EMA with final translations of product information and all other related documents EMA-Transmission of CHMP opinion and translated product information to European Commission European Commission Decision Valid Marketing Authorisation across the European Union EMA: Preparation of European Public Assessment Report - EPAR Opinion Standing Committee bei Neuzulassung, Extensions, Referrals, suspensions Hinweise zum Verfahren:

50 Negative CHMP Opinion CHMP Opinion positive negative no yes Re-examination initiated by applicant again negative Approval Refusal by European Commission if in agreement

51 Zulassung durch die Europäische Kommission Notice to Applicants Vol. 2A Chapter 6

52 Zentrales Zulassungsverfahren - Wo Informationen zu finden document_listing/document_listing_ jsp&murl=menus/reg ulations/regulations.jsp&mid=wc0b01ac

53 Sonderverfahren Besondere Möglichkeiten im zentralen Zulassungsverfahren Möglichkeiten, um innovative Arzneimittel für schwere, lebensbedrohende oder zur Invalidität führende Erkrankungen, für die es noch keine ausreichenden therapeutischen Möglichkeiten gibt, zügig zuzulassen. Diese Verfahren sind nicht für alle Arzneimittel anwendbar und sind an spezifische Bedingungen geknüpft

54 Particular provisions Conditional Approval - Art. 14(7) Regulation (EC) No. 726/2004 seriously debiliating diseases or life-threatening diseases (no sufficient alternatives) products to be used in emergency situations - precondition: positive benefit-risk-balance - authorisation under specific obligations (completion of pending/further studies) - Authorisation valid for one year on a renewable basis can become a normal authorisation Approval under exceptional circumstances - Art. 14(8) indication so rare that comprehensive evidence of efficacy and safety cannnot be expected scientific knowledge so limited, that comprehensive data cannot be provided unethical to collect these comprehensive data - will (normally) not lead to a full dossier and will (normally) not become a normal authorisation - annual re-assessment of the benefit-risk-balance - Hinweise Accelerated assessment - Art. 14(9) CHMP opinion within 150 days Major interest in view of public health (serious, chronically debilitating or life threatening conditions no alternative) and therapeutic innovation (added value) - Hinweise

55 Information über Sonderfverfahren nes/medicines.jsp&mid=wc0b01ac058001d125&jsenabled=true Orphan Drug Conditional apporval Exceptional circumstances

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen??? 56

57 Back-up Folien - Weitere Informationen -

58 Abkürzungsverzeichnis AM - Arzneimittel AMG - Arzneimittelgesetz (German Drug Law) AR - Assessment Report (Bewertungsbericht) ATMP - Arzneimittel für neuartige Therapien BWP - Biological Working Party (Arbeitsgruppe des CHMP) CAT - Committee for Advanced Therapie (Ausschuss für Neuartige Therapien) CHMP - Committee for Human Medicinal Products (Ausschuss für Humanarzneimittel ) CMDh - Co-Ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (europäische Gruppe zur Koordinierung von DCP und MRP Verfahren) CT - Clinical Trial CMS - Concerned Member State (anerkennender Mitgliedstaat) DCP - Decentralised Procedure (dezentrales Verfahren) EC - European Commission (Europäische Kommission) EMA - European Medicines Agency (Europäische Arzneimittelagentur) EPAR - European Public Assessment Report (Öffentlicher Bewertungsbericht für Europäische Zulassungsverfahren) GCP - Good Clinical Practice GLP - Good Laboratory Practice GMP - Good Manufacturing Practice LoOI - List of Outstanding Issues (Fragenliste am Tag 180 des zentralen Verfahrens) LoQ - List of Questions MA - Marketing Authorisation MRP - Mutual Recognition Procedure (Verfahren der gegenseitigen Anerkennung) PIP - Paediatric Investigation Plan (Pädiatrisches Prüfkonzept) PDCO - Paediatric Committee (Pädiatrisches Komitee) PSUR - Periodic safety update report periodisch vorzulegenden Berichte über die Sicherheit des Arzneimittels Rapporteur - Hauptberichterstatter in zentralen Zulassungsverfahren Co-Rapporteur Mitberichterstatter im zentralen Zulassungsverfahren RMS - Reference Member State (Verfahrensführender Mitgliedstaat im DCP und MRP)

59 Aufgaben des BfArM (1) Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln Wissenschaftliche Beratung Genehmigung Klinischer Prüfungen Zulassung von Fertigarzneimitteln Registrierung von homöopathischen Arzneimitteln ohne Indikationsangabe Schwerpunkt Mitwirkung/Durchführung Inspektionen Erfassung von Meldungen zu Nebenwirkungen + Wechselwirkungen Risikoüberwachung bei Arzneimitteln Bewertung der Risiken und Veranlassung notwendiger Maßnahmen zur Risikoabwehr

60 Aufgaben des BfArM (2) Betäubungsmittel und Grundstoffe Bundesopiumstelle Erteilung der Erlaubnis zum Verkehr mit BTM Ausgabe von Betäubungsmittelrezepten Überwachung von Herstellung, Handel, Import, Export, Anbau Medizinprodukte Erfassen von Risikomeldungen, Ermitteln der Ursachen Empfehlung von Maßnahmen zur Risikoabwehr Arzneibuchmonographien Standardzulassungen Forschung Erstellung von Monographien für das europäische, deutsche und homöopathische Arzneibuch Monogaphien für Standardzulassungen

61 Aufgaben des PEI (1) Zulassung von Arzneimitteln Humanarzneimittel und Tierimpfstoffe/- Immunologika) Wissenschaftliche Beratung Genehmigung klinischer Prüfungen Staatliche Chargenprüfungen Risikoüberwachung Impfstoffe, Blutprodukte, Allergene, Immunglobuline Erfassung, Bewertung von Nebenwirkungsmeldung en human /vet. und entsprechende Maßnahmen Erfassen von Risikomeldungen für IVDs Erfassung von Anwendungsdaten für Blut und Blutprodukten nach dem Transfusionsgesetz

62 Aufgaben des PEI (2) Prüfung von In-vitro-Diagnostika Durchführung von/ Beteiligung an Inspektionen Mitwirkung bei Inspektionen der der Landesbehörden Durchführung von : PhV-Inspektionen zulassungsbezogenen Inspektionen Experimentelle Forschung Schwerpunkt (neben der Zulassung) Jede wissenschaftliche Abteilung hat Forschungsgruppen

63 Europäische Kommission NEU

64 DG Health and Consumer (DG SANCO) Initiierung/Erarbeitung von Rechtsvorschriften Überprüfung der Einhaltung der Umsetzung von EU Rechtsvorschriften Öffentliche Gesundheitspolitik Medizinprodukte... Arzneimittelzulassung, Arzneimittelqualität, sicherheit und Überwachung Unit Medicinal Product Authorisation (Head: Patricia Brunco) und Unit Medicinal products quality, saftey and efficacy (Head: Stefano Soro) Pharmaceutical Committee is an advisory Committee which was set up by Council Decision 75/320/EEC of 20 May 1975 with the task of examining all questions relating to proprietary medicinal products and, in particular, the preparation of proposals for Directives. Standing Committee: Commission is assisted by the Standing Committee on Medicinal Products EC (Unit D 5) konsultiert Standing committee (alle Member States vertreten) vor abschließender Zulassungsentscheidung Opinion

65 EMA Committees und Working Parties (1) Committees (Art. 56 der Verordnung /EG) Nr. 726/2004 Permanente Working Parties des CHMP wissenschaftliche Bewertung (vgl. BWP bei jedem Verfahren für ein biologisches AM) Beantwortung spezifischer Fragen Erarbeitung von Guidelines

66 EMA Committees und Working Parties (2) Temporäre Working Parties des CHMP Zeitlich begrenzt für ad hoc Klärung aktueller wissenschaftlicher Fragenstellungen Erarbeitung von Guidelines Drafting Groups des CHMP Fokussiert auf die Erarbeitung von Guidelines

67 EMA Committees und Working Parties (3) Scientific Advisory Groups des Für spezifische i.d.r. zulassungsbezogene Fragen auch Experten aus der (klinischen) Praxis vertreten Andere Gruppen des CHMP Spezifische Expertise für zulassungsrelevante Fragen

68 Wo kann man EU Rechtsvorschriften finden? 68

69 Day Day 1 Zentrales Zulassungsverfahren Bewertung Phase 1 bis Tag 120 (2) Aktion Start des Verfahrens bis Day 80 Rapporteur und Co-Rapporteur erstellen unabhängig voneinander den Day 80 Assessment Report (Day 80 AR) und eine Fragenliste (List of Question (LoQ). ARs enthalten bereits conclusion, ob das Arzneimittel zulassungsfähig ist bzw. sein kann Fragenliste enthält major objections und other concern AR enthält Aussage, ob eine zulassungsbezogene GMP oder GCP Inspektion notwendig ist bis Day 100 andere CHMP Mitglieder kommentieren die AR beider Rapporteure stimmen entweder beiden oder nur einem zu Ergänzen eigene Fragen bis Day 115 Peer Review = Qualitätssicherung weiteres CHMP Mitglied prüft beide AR ob sie wissenschaftlich plausibel, konform mit bisherigen Entscheidungen und verständlich sind? Peer Review Telefonkonferenz mit Rapporteuren Ergebnis: abgestimmte Draft Fragenliste (Draft Day 120 LoQ) Für biologische Arzneimittel immer Diskussion in der BWP Day 120 CHMP meeting: Diskussion Fragenliste wird verabschiedet (Day 120 LoQ) Entscheidung, ob GCP oder GMP Inspektion durchgeführt wird

70 Day Zentrales Zulassungsverfahren Bewertung Phase 2 bis Tag 210 (2) Aktion Day 121 Eingang Antworten des Antragstellers Restart des Verfahrens bis Day 150 Gemeinsamer Assessment Report von Rapporteur und Co-Rapporteur (Joint response Assessment Report ) Falls noch offene Fragen Draft List of outstanding issues (LoOI) bis Day 170 Kommentare der anderen CHMP member bis Day 180 CHMP Diskussion Inspektionsberichte müssen vorliegen Wenn weitere Fragenrunde notwendig Verabschiedung der Fragenliste (LoOI) Entscheidung, ob es eine Diskussion mit dem Antragsteller im CHMP geben soll (Oral explanation) dann erneuter Clock stop Day 181 Restart, wenn zu Tag 180 noch offene Fragen waren Oral explanation Day 181 to Day 210 Endgültiger Entscheidungsvorschlag der Rapporteure Antragsteller reicht die finalen englischen Texte der Produktinformation ein Day 210 CHMP entscheidet, ob Arzneimittel zulassungsfähig oder nicht CHMP Opinion Zustimmung zum CHMP Assessment Report

71 Prüfung des Arzneimittelnames auf Akzeptanz Prüfung durch: (Invented) Name Review Group (NRG) CHMP assoziierte Working Party der EMA (6 Meetings/Jahr) Empfehlung der NRG wird durch CHMH/CVMP bestätigt Einreichung der Namensvorschläge Eligibility für das zentrale Zulassungsverfahren muss geklärt sein frühestens 18 Monate, spätestens 4-6 Monate vor Antragstellung bis zu 4 Namensvorschläge + Draft SmPC + Begründung PU kann bis 1 Monat vor CHMP/CVMP Opinion zwischen accepted names wählen wenn Namen von NRG nicht akzeptiert neue Namensvorschläge möglich Antragstellung und CHMP/CVMP opinion ohne akzeptierten Name möglich, dann INN oder scientific name + Name der Firma

72 Was veröffentlicht die EMA? Art. 13 (3) Regulation (EC) No. 726/2004 Achtung! auch bei Versagung

73

74 Rücknahme des Zulassungsantrages - durch den Antragsteller - Jederzeit möglich aber Veröffentlichung auf der EMA-Website icines.jsp&mid=wc0b01ac058001d128&jsenabled=true

75 Rücknahme des Zulassungsantrages

76 Was veröffentlicht die Europäische Kommission?

77 Zulassungen im zentralen Zulassungsverfahren August 2012 Quelle: EMA Press release

78 Opinions des CHMP August Quelle: EMA Press release