Monoklonale Gammopathien Multiples Myelom - Morbus Waldenström Leichtketten-Myelom

Transkript

1 Monoklonale Gammopathien Multiples Myelom Morbus Waldenström LeichtkettenMyelom Klinikum Bremen Mitte ggmbh Bremer Zentrum für Laboratoriumsmedizin GmbH Peter C. Fink

2 Ursachen monoklonaler Gammopathie Strahlung (Sellafield plant England, Hiroshima) Chemische Noxen (Asbest, Pestizide, Chemotherapie, Immunsuppressiva etc.) Genetische Faktoren (Familien Cluster)

3 mig freie Leichtketten Produktion durch Plasmazellen Kappa Lambda

4

5 exposed surface Kappa exposed surface hidden surface antigen binding sites hinge region heavy chain carbohydrate Previously hidden surface and antibody target light chain Lambda

6 Immunglobulin Hauptklassen Aufbau der Immunglobulinisotypen (Monomere). IgM und IgE haben keine Gelenkregion Unterschiede in Anzahl und Anordnung der Disulfidbrücken und Verteilung der Kohlenhydratseitenketten

7 Struktur der IgG Subklassen MG MG MG MG

8

9

10 IgA (21%) Nonsecretory myeloma (3%) Biclonal (1%) IgE (0.01%) IgG2 (13%) IgG4 (2%) Free light chains (15%) IgD (1%) IgG (59%) IgG1 (40%) IgG3 (4%) MM

11 Multiple Myeloma 18% (185) MGUS 56% (578) Amyloidosis (AL) 10% (106) Lymphoma 5% (50) Smouldering myeloma 4% (39) Waldenström s macroglobulinaemia 2% (20) Solitary or extramedullary plasmacytoma 3% (27) Chronic lymphocytic leukaemia 2% (21) Mayo Clinic 1992, AR Bradwell 2005

12 Monoclonale Gammopathien The International Myeloma Working Group, Mai 2003 MGUS: Monoclonal gammopathy of undetermined significance Asymptomatisches Myelom (smouldering, indolent multiple myeloma) Multiples Myelom Nichtsekretorisches Multiples Myelom Solitäres Plasmozytom des Knochens Extramedulläres Plasmozytom Multiples solitäres Plasmozytom Plasmazell Leukämie SMProtein <30 g/l KMPlasmazelle <10 % SCa, Hb, Creatinin o.b. keine Knochenläsionen SMProtein 30 g/l KMPlasmazelle 10% SCa o.b.; Hb, Creatinin SMProtein 30 g/l KMPlasmazelle 10% SCA, Hb < 10 g/dl, Crea > 2 mg/l Osteolysen,Organschädigung

13 MGUS: Laboruntersuchungen Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) Großes Blutbild Differenzialblutbild (mikroskopisch) SerumElektrophorese Immunfixation (Serum) Immunglobuline quant. β2mikroglobulin (Serum) Creaktives Protein Creatinin Calzium (Serum) κ / λ Leichtketten Quantifizierung (Serum) Röntgenübersichtsaufnahmen von Schädel, Wirbelsäule, Becken und proximale Extremitäten

14 Übergang von MGUS in andere Plasmazelldyskrasie Beobachtungszeitraum 11 bis 32 Jahre n = 241 Patienten Hiller et al.2002

15 Überlebenskurve von 241 Patienten mit MGUS im Vergleich zu einer alters und geschlechtskorrigierten normalen Population Hiller et al.2002

16 BZell Ontogenese Assoziationen mit Erkrankungen

17 klin.verlauf ZAP70 sigm sigd s sig FMC7 CD138 CD103 s CD79b CD56 ± CD43 ungü. Prog. CD38 CD25 ± ± CD24 ± ± CD23 s CD22 s CD20 CD19 CD11c CD10 ± ± CD5 lambda kappa Nachweis % MM HZL FCL MZ SMZL LPL BPLL BCLL Marker Antikörperreaktivitätsmuster BZellreihe Stand: Fink Non Hodgkin Lymphome (NHL)

18 BZell Leukämien: Non Hodgkin Lymphome Häufigkeiten CLL = Chronisch lymphatische Leukämie 7 % PLL = Prolymphozytenleukämie LPL = Lymphoplasmozytisches Lymphom < 1 % SMZL = Splenisches Marginalzonenlymphom ( SLVL = splenic 8 % lymphoma with circulating villous lymphocytes) MZ = Mantelzell Lymphom FCL = Follikuläres Lymphom HZL = HaarzellLeukämie 6 % 22 % < 1 % MM = Multiples Myelom MGUS = Monoklonale Gammopathie undetermined siginificance MLUS = Monoklonale Lymphozyten unbestimmter Signifikanz

19 Waldenström`s Macroglobulinämie IgM Monoclonale Gammopathie Knochenmarkinfiltration mit kleinen Lymphozyten plasmacytoide / plasmazelluläre Differenzierung Inter trabekuläres Muster der Knochenmarkinfiltration Immunphänotyp: IgM, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23, CD25, CD27, FMC7, CD103, CD138

20 Analyseverfahren zum Nachweis monoklonaler Immunglobuline und Bence Jones Proteine Serum / Urin Celluloseacetat Elektrophorese Planimetrie Berechnung der Myelomproteinkonzentration Quantitatives Immunglobulin und Leichtkettenprofil κ / λ ( Nephelometrie ) Bestätigungverfahren Immunfixation: Serum / Urin SDSPolyacrylamidGradientengelelektrophorese: Urin

21 Nachweisgrenzen SerumCelluloseAcetatElektrophorese 550 mg/l, migg Immunelektrophorese 100 mg/l, BJTyp lambda Immunfixation SDSPolyacrylamidElektrophorese mg/l, migg, miga 150 mg/l, freie Leichtketten 0,78 mg/l, BJTyp lambda Freie Leichtketten Typ κ Serum / Urin Freie Leichtketten Typ λ Serum / Urin 3 mg/l / 0,60 mg/l 4 mg/l / 0,80 mg/l

22 Freie Leichtketten SPE sensitivity Serum Lambda (mg/l) Normal sera κ LCMM λ LCMM NSMM IIMM AL Amyloidosis High pigg Renal impairment 1 IFE sensitivity Serum Kappa (mg/l) AR Bradwell 2005

23

24

25

26

27

28 Klinische Befunde bei Patienten mit MM

29 Knochendestruktionen Osteolytische Herde

30

31

32

33

34 Hämolytische Probe

35

36

37

38

39

40

41

42

43 Biklonale IgG Typ kappa, IgMTyp kappa Gammopathie

44 Henry Bence Jones

45

46

47

48 Nephron Glomerulum Bowmansche Kapsel Proximaler Tubulus Henle`sche Schleife Distaler Tubulus Sammelrohr Pyramiden Calix

49

50 Effect of renal tubular reabsorption on urine FLC 50, ,000 Serum FLC (m g/l) 5, ,000 2,000 1,000 Urine FLC (mg/l) 1 NR serum NR urine Time (months) 1

51 Nachweisgrenzen für Analyte in Urinproben, die Nephron (glomeruläre / tubuläre) Schädigungen bzw. Hämaturien markieren ( UProteinmarker ) UIgG 3.0 mg/l UTransferrin 2.0 mg/l UAlbumin 2.0 mg/l Uα1Mikroglobulin 4.0 mg/l Uα2Makroglobulin 1.9 mg/l Messverfahren: Nephelometrie

52

53 BJämieurieTyp lambda01

54 BJämieurieTyp kappa

55 Differentialdiagnosen bei monoklonale proteinsezernierenden BZellKlonen Hyperviskositätssyndrom, Proteinkonzentrationserhöhung ( MW, MM ) Kryoglobulinämie Typ I II (migmtypκ; miga, migg, BJProtein ( MM, MW ) Amyloidose ( MM ) Niereninsuffizienz, renale Acidose, Anämie ( MM, MW ) Hypercalcämie, osteolytische Herde ( MM, MW ) Polyklonale Hypogammaglobulinämie, sek.akmangelsyndrom ( MM, MW ) Blutungen, hämorrhagische Diathese ( MW, MM ) Immunsupprimierte Patienten nach Organtransplantation ( MGUS ) Alter > 70 Lebensjahre 3% (MGUS ) Legende: MM = Multiples Myelom, MW = Morbus Waldenström, MGUS = Monoclonale Gammopathy of undetermined significance

56 Teil I: Monoklonale Gammopathie Ende

57 Akutes Abdomen Teil II

58

59 αamylase SpeichelAmylase (Ptyalin) MG 51 kda (Speichel) PankreasAmylase MG 50 kda (Pankreas) Halbwertszeit: S Amylase beträgt 1018h 97% Aminosäuresequenz Homologie

60 αamylase Vollständige glomeruläre Filtration und 50% tubuläre Rückresorption MG kda

61 αamylase Konzentrationserhöhungen Abflusshindernisse, Entzündungen Nierenversagen, Makroamylasämie αamylase Austritt aus anderen Geweben (Tumorgewebe, Eierstöcke, Leber)

62

63 aamylase: Diagnostische Sensitivität: 8188% Lipase: Diagnostische Sensitivität: 90 97%

64 Differentialdiagnose:αAmylase Konzentrationserhöhung Akuter Alkoholismus 10% Personen Chron. Alkoholismus: Gesamtamylase normal, solange kein Leberschaden eingetreten ist. Nierenversagen: Glomerulo/Tubulopathie: Amylase normal bis leicht erhöht Chron. Nierenversagen: Creatininclearance < 50 ml/min. Akutes Abdomen: PankreasMitbeteiligung: Magen / Duodenumulcera Cholezystitis, Ileus, Tubenruptur, Mesenterialinfarkt ERCP: Nach einer endoskopischen Pankreasganguntersuchung Speicheldrüsenerkrankungen: Mumps Parotitis bei Marasmus, Sialolithiasis Tumor: Eierstock, Lunge, Prostata, Zervixcarcinom (paraneoplastisches Syndrom) Medikamente: Hydrochlorothiazid, Opiate, Kontrazeptiva, Tetrazykline, Valproinsäure

65 Makroamylasämie Antikörper (IgA, IgG)vermittelte Vernetzung mehrerer Amylasemoleküle zu den sog. Makroamylaseformen Molekulargewicht liegt meist über Dalton Wegen ihrer Größe keine Ausscheidung über die Niere Amylaseaktivität im Serum erhöht, ohne dass eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse oder der Speicheldrüsen vorhanden ist. Erkennbar wird die Makroamylasämie durch die verminderte Ausscheidung von Amylase im Harn. Auch die normale Lipase und die fehlende klinische Symptomatik lassen daran denken. Makroamylasämie kann auch durch andere Erkrankungen (Multiples Myelom, Lymphome oder AIDS) verursacht sein, Ursache abklären. Pseudomakroamylasämie: Hochmolekulare Komplexe zwischen aamylase und der infundierten Hydroxyäthylstärke

66 Teil II: Akutes Abdomen Ende

67 Eisenstoffwechsel Eisenmangel, Infekt, Tumoranämie Teil III

68 Einflüsse auf den Eisenstoffwechsel Eisenstoffwechsel: Einflüsse Resorptionsfördernde Fleischreiche Ernährung mit hohem Hämgebundenen Fe 2 Anteil Saures, reduzierendes Milieu bei hohem Obst und Gemüse Anteil Resorptionshemmende Verminderte Magensaftsekretion im Alter (Schleimhautatrophie) Niedriger Anteil zweiwertigen (Fe 2 ) Nahrungseisens bei einseitiger Ernährung (Vegetarier) Bildung nicht absorbierbarer Eisenhaltiger Komplexe bei starkem Kaffee und/oder Teekonsum

69 Körpereisen Gesamtbestand : : 3,4 4 g / : 4 5 g Funktionseisen 80 % Hämoglobin 65 % Myoglobin 10 % Enzyme 5 % Katalase, Peroxidase, Cytochrome Körpereisen Gesamtbestand Myoglobin 10% Enzyme 5% Transporteisen 0,1% Depoteisen 20 % Ferritin, Hämosiderin 20 % Ferritin, Hämosiderin 20% Hämoglobin Hämoglobin 65% Transporteisen 0,1 0,2% Transferrin Fe 3

70 Hämoglobin Molekül Struktur

71 Eisenstoffwechsel

72

73 Erythropoetin (EPO) Proerythroblast Basophiler Erythroblast KM Polychromatische Erythroblast Orthochromatische Erythroblast Retikulozyt Erythrozyt PB Sauerstoffsättigung Sauerstoffsensor Niere

74

75 Juxtaglomerulärer Apparat Pars recta des distalen Tubulus Macula densa Arteriola afferens Arteriola efferens Muskelzellen der Arteriolenwand Endothel juxtaglomeruläre Zellen glomeruläre Kapillaren Mesangiumzellen Bowmansche Kapsel, parietales Blatt Bowmansche Kapsel, viszerales Blatt Pars convoluta des proximalen Tubulus

76 Erythropoetin (EPO) EPO bindet im KM an den ErythropoetinRezeptor der Vorläuferzellen BFUE (Erythroid Burst Forming Unit), die zunächst zu den reiferen Vorläuferzellen des Typs CFUE (Erythroid Colony Forming Unit) und schließlich zu Erythrozyten ausdifferenzieren. EPOGen im Menschen befindet sich auf dem Chromosom 7.

77 Ferritin Molekül Aufbau Aufbau

78 Ferritin: Eisenspeicherprotein (MW: > 440 kd) Ferritin: Eisenspeicherprotein Isoferritine: Unterschiedliches Trennverhalten bei Isoelektrofokussierung (ph 3,5 9,5) Basische Isoferritine eisenreich Leber Milz Knochenmark Saure Isoferritine eisenarm Plazenta Herz Tumore Plasmaferritin ist basisch, korreliert mit GesamtKörpereisen Speichern (Ausnahme: Eisenverteilungsstörungen)

79

80

81

82 Ferritin Konzentrationserhöhungen Indiz für eine Eisenüberladung Leberparenchymschäden (d.h. verminderte Plasma Ferritin Clearance durch die Leber) Infektionen, chronische Entzündungen Maligne Erkrankungen (Hepatomen, Mamma Pankreas, Prostata und BronchialCa, Neuroblastom, Lymphome Leukämien).

83 FeVerteilungsstörungPSA Tumor

84 Danke für Ihre Aufmerksamkeit