Duktales Pankreaskarzinom Chirurgische Therapie, pathologische Aufarbeitung des Präparats, neoadjuvante, adjuvante und palliative Therapie

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1 KLINISCHE LEITLINIE Duktales Pankreaskarzinom Chirurgische Therapie, pathologische Aufarbeitung des Präparats, neoadjuvante, adjuvante und palliative Therapie Thomas Seufferlein, Marc Porzner, Volker Heinemann, Andrea Tannapfel, Martin Stuschke, Waldemar Uhl ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Das duktale Pankreaskarzinom ist mit etwa Todesfällen in Deutschland die vierthäufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen. Methode: Für das Update der S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom wurde eine systematische Literaturrecherche für den Zeitraum 2002 bis Februar 2012 (Strahlentherapie) beziehungsweise 2006 bis August 2011 (übrige Themenkomplexe) zu den Themen chirurgische Therapie, neoadjuvante und adjuvante Therapie des duktalen Pankreaskarzinoms sowie Therapie im metastasierten Stadium durchgeführt. Ergebnisse: Zur Definition von grenzwertig resektablen Pankreaskarzinomen werden die Guidelines des National Comprehensive Cancer Network angewendet. Eine präoperative Galleableitung mittels Stent wird nur bei einer Cholangitis empfohlen oder wenn die geplante Operation nicht zeitnah nach der Diagnose erfolgen kann. Bei Resektion eines Pankreaskarzinoms sollen mindestens 10 regionäre Lymphknoten entnommen und das Verhältnis von befallenen zu entnommenen Lymphknoten im Pathologiebefund dokumentiert werden. Zur adjuvanten Therapie werden Gemcitabin und 5-Fluoruracil gleichrangig empfohlen. Bei Unverträglichkeit gegen ein Regime sollte auf das andere gewechselt werden. In der Palliativtherapie sollte beim Einsatz von Gemcitabin plus Erlotinib bei Ausbleiben eines Hautausschlages bis zu 8 Wochen nach Therapiebeginn die Erlotinib-Therapie beendet werden. Bei ausgewählten Patienten erzielt das Folfirinox-Protokoll deutlich bessere Ergebnisse als Gemcitabin. Auch die neue Kombination von nab-paclitaxel mit Gemcitabin kann in der Erstlinientherapie eingesetzt werden. Nach Progress unter einer Erstlinientherapie sollte eine Zweitlinientherapie durchgeführt werden. Schlussfolgerung: In den letzten Jahren gab es entscheidende Verbesserungen in der Palliativtherapie durch neue Chemotherapieprotokolle. Ob sich durch perioperativen oder adjuvanten Einsatz dieser Protokolle auch die Ergebnisse der kurativ intendierten Chirurgie substanziell verbessern lassen, werden weitere Studien zeigen. Zitierweise Seufferlein T, Porzner M, Heinemann V, Tannapfel A, Stuschke M, Uhl W: Clinical practice guideline: Ductal pancreatic adenocarcinoma surgery, pathology work-up, and neoadjuvant, adjuvant and palliative treatments. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: DOI: /arztebl Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm: Prof. Dr. med. Seufferlein, Dr. med. Porzner Medizinische Klinik III, Klinikum Großhadern der LMU München: Prof. Dr. med. Heinemann Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Tannapfel Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Essen: Prof. Dr. med. Stuschke Klinik für Chirurgie, St. Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Uhl An einem duktalen Pankreaskarzinom erkranken in Deutschland jährlich etwa Menschen (1). Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Das Pankreaskarzinom belegt bei Männern den 9. und bei Frauen den 7. Platz in der Statistik der Krebsneuerkrankungen. Die meisten Betroffenen erkranken im höheren Lebensalter (mittleres Erkrankungsalter für Männer 71, für Frauen 75 Jahre). Als Krebstodesursache rangierte das duktale Pankreaskarzinom 2010 mit etwa Verstorbenen an 4. Stelle und war damit ursächlich für 6,7 % aller Krebstodesfälle bei Männern und 7,9 % der Krebstodesfälle bei Frauen (1). Damit liegen Inzidenz und jährliche Mortalitätsrate sehr nahe beieinander. Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Pankreas karzinom ist mit 8 % die niedrigste unter allen Krebserkrankungen in Deutschland (1). Ursächlich dafür sind unter anderem eine späte Diagnosestellung, die frühe Metastasierung und die auch aus diesen Gründen geringe Zahl kurativer Resektionen. Die S3-Leitlinien des Leitlinienprogramms Onko - logie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftli - chen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), der Deutschen Krebshilfe e.v. (DKH) und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) formulieren evidenzbasierte Empfehlungen, die in Expertenpanels konsentiert werden. Alle mit der Behandlung des duktalen Pankreaskarzinoms befassten Fachgesellschaften sowie Patientenorganisationen wurden am Erstellungsprozess des Leitlinienupdates beteiligt (Kasten 1, etabelle). Aktualisiert wurden die Themenkomplexe IV (Chir- urgische Therapie), V (adjuvante und neoadjuvante Therapie) und VI (Palliative Therapie). In diesem Beitrag werden praxisrelevante Empfehlungen und Veränderungen auf dem Gebiet dargestellt und erläutert. Die vollständige S3-Leitlinienaktualisierung 2013 ist in der Zeitschrift für Gastroenterologie publiziert (2), die Vollversion der S3-Leitlinie 2007/2013 ist auf den Homepages der AWMF, der und der DKG abrufbar. Methodik Systematische Literaturrecherche Die Literaturrecherche zur Strahlentherapie erfolgte durch das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) am für die Suche nach aggregierter Evidenz (systematische Übersichtsarbeiten, Meta Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai 2014

2 analysen, HTA-Berichte, Zeitraum ab ) beziehungsweise am für die Suche nach Primärliteratur (Zeitraum ab ). Das Leitliniensekretariat führte die Literaturrecherche für alle übrigen Themenkomplexe am durch (für den Zeitraum ab ). In beiden Fällen wurden die Datenbanken Medline, Embase und Cochrane (Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Health Technology Assessment Database) herangezogen. Die Grafik zeigt den Ablauf der systematischen Literaturrecherche kumuliert dargestellt. In der Zwischenzeit bis zur Drucklegung publizierte neue Erkenntnisse wurden einbezogen. Chirurgische Therapie des duktalen Pankreaskarzinoms in kurativer Intention Die chirurgische Therapie ist das einzige potenziell kurative Therapieverfahren beim Pankreaskarzinom (LOE 1b ). Bei Patienten mit als resektabel eingeschätztem Pankreaskarzinom soll daher keine ausschließliche Chemotherapie, Radiochemotherapie oder Strahlentherapie durchgeführt werden (GCP) (3). Eine Staging-Laparoskopie kann bei als resektabel eingeschätztem Pankreaskarzinom eingesetzt werden, vor allem wenn die Bildgebung nicht eindeutig ist und klinisch der V. a. eine Peritonealkarzinose besteht (signifikanter Aszites, sehr hoher CA19 9 Wert) (EG 0, LOE 1b) (4). In etwa 30 % der Fälle werden Befunde erhoben, die eine kurative Resektion ausschließen (5). KASTEN 1 An der Aktualisierung beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen* Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten () Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der DKG (AIO) Deutsche Gesellschaft für Pathologie () Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie () Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie der DKG (ARO) Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL) Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Konferenz Onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK) Arbeitskreis der Pankreatektomierten (AdP) * Außerdem waren folgende Fachgesellschaften für den Leitlinienprozess angeschrieben worden: Deutsche Röntgengesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin. Diese angeschriebenen Fachgesellschaften sahen sich entweder bei der Aktualisierung der behandelten Themen nicht gefragt und haben daher auf die Teilnahme verzichtet oder haben nicht rückgemeldet. Chirurgische Zielsetzung einer Pankreaskarzinomresektion und histopathologische Klassifikation Operationsziel ist die Resektion eines Pankreaskarzinoms im Gesunden (R0) (EG A, LOE 1a ) (6 8), weil dann die größte Chance auf Langzeitüberleben besteht (6, 7). Es existierten beim Pankreaskarzinom unterschiedliche Definitionen des Begriffs Resektion im Gesunden, da evidenzbasierte Angaben zur einzuhaltenden minimalen Resektionsgrenze beziehungsweise ihrer prognostischen Bedeutung fehlen. Ziel ist die kurative Entfernung mit größtmöglichem Sicherheitsabstand, der im histopathologischen Befund angegeben werden sollte. Die Prognose ist generell besser, je weiter der Tumor vom Resektionsrand entfernt ist. Die Leitlinie orientiert sich bei der Definition der R-Kategorie an der UICC-Klassifikation: R0 bedeutet, dass am Resektionsrand mikroskopisch keine Karzinomzellen nachweisbar sind. R1 bedeutet Karzinomzellen am Resektionsrand. Um Klassifikationssysteme (wie die R-Klassifikation) von vermeintlich prognostischen Parametern (Abstand zum Resektionsrand) zu trennen und eine eindeutige, reproduzierbare Befundung zu erreichen, wird die standardisierte histopathologische Aufarbeitung der relevanten Resektionsränder und eine konzeptionelle Erweiterung der R-Klassifikation um das sogenannte CRM-Konzept empfohlen. Der zirkumferenzielle Resektionsrand umfasst eine vordere, mediale und posteriore Resektionsfläche und berücksichtigt die Angabe des Abstands des Tumors zum Resektionsrand in mm. R0-resezierte Pankreaskarzinome sind CRM-positiv, wenn der Abstand der Tumorzellen zum Resektionsrand < 1 mm beträgt, diesen jedoch nicht erreicht (R0 narrow). Sind die Karzinomzellen > 1 mm vom definitiven Absetzungsrand entfernt, wird eine CRM-negative R0-Situation klassifiziert (R0 wide). Durch Anwendung dieses Konzepts können erstmalig Daten geschaffen werden, die das Rezidivrisiko und die Prognose besser abschätzen lassen und eine Bewertung operativer Behandlungsverfahren von Pankreaskarzinomen erlauben. Neben R-Status werden pt-, pn- und M-Kategorie sowie das Tumorgrading im Pathologiebefund angegeben (EG A, LOE 2b) (16, 20, 21) sowie Lymphgefäßinvasion, Perineuralscheideninfiltration und Blutgefäßinvasion (EG B, LOE 2b) (8). Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai

3 GRAFIK nicht beschaffbare Volltexte n = 4 zusätzlich identifizierte Volltexte (Handsuche, Referenzencheck) n = 7 Ergebnis der systematischen Recherche (Abstractsichtung) N = zu beschaffende Volltexte n = 573 verfügbare Volltexte (Volltextsichtung) n = 569 eingeschlossene Volltexte n = 189 ausgeschlossene Abstracts n = ausgeschlossene Volltexte n = 387 Ablauf der systematischen Literaturrecherche (aggregierte Evidenz und Primärliteratur) Kriterien der Resektabilität Infiltration von Nachbarorganen durch den Tumor Trotz Infiltration von Nachbarorganen kann ein Pankreaskarzinom im Gesunden resektabel sein (EG 0, LOE 3). Bei erweiterter R0-Resektion ist die Prognose nicht schlechter als nach Standardresektion. Daher können lokal fortgeschrittene Karzinome gegebenenfalls mit den entsprechenden Nachbarorganen en bloc reseziert werden (9). Infiltration von Gefäßen durch den Tumor Bei Infiltration des Truncus coeliacus oder der Arteria mesenterica superior durch den Primärtumor sollte keine Tumorresektion durchgeführt werden (GCP). Die NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines (10) definieren (Kasten 2), bis zu welchem Infiltrationsausmaß eines arteriellen Gefäßes eine Resektion noch sinnvoll erscheint: Eine Ummauerung der Art. mesenterica superior oder des Truncus coeliacus > 180 Grad werden als nicht resektabel eingeschätzt. Diese Empfehlungen beruhen auf Expertenkonsens, geben aber eine Entscheidungshilfe für die Praxis. Eine Infiltration des Truncus coeliacus oder der Arteria mesenterica superior sind chirurgisch-technisch keine absoluten Kontraindikationen für eine Resektion (11), gehen aber im Fall einer Resektion mit einer erhöhten perioperativen Morbidität und Mortalität einher und verbessern nicht das Überleben (12). Eine Infiltration der Pfortader, der V. mesenterica superior oder der V. lienalis ist keine Kontraindikation für eine Resektion (EG B, LOE 2b) (6, 11 14). Morbidität und Mortalität nach En-bloc-Resektion von Pankreas und Segmenten der Pfortader oder V. mesenterica superior sind nicht höher als ohne Resektion der entsprechenden Venen (6, 13). Die Langzeitprognose nach Resektion bei tumorinfiltrierter Pfortader und/oder V. mesenterica superior ist nach einigen Studien nicht schlechter als ohne Tumorinfiltration (12, 14). Allerdings gilt ein Infiltrationsausmaß der Pfortader > 2 3 cm als prognostisch ungünstig. Zur Beurteilung der Resektabilität eines Pankreaskarzinoms gibt es keine eindeutigen Kriterien. Die Bildgebung besitzt keine hundertprozentige Sensitivität und Spezifität. Daher wird die Resektabilität eines Pankreaskarzinoms von Viszeralchirurgen, auch abhängig von der Expertise des jeweiligen Operateurs und Zentrums, teilweise unterschiedlich eingeschätzt. Das Leitlinienplenum hat es insbesondere für Zentren mit niedrigem Case Load bezüglich Pankreaskarzinomchirurgie als sinnvoll erachtet, bei Feststellen einer loco-regionären Irresektabilität durch Bildgebung oder Exploration eine Zweitmeinung in einem tertiären Referenzzentrum mit Schwerpunkt Pankreaschirurgie einzuholen (GCP). KASTEN 2 Definition grenzwertig resektabler Tumoren anhand der NCCN-Guidelines (10) keine Fernmetastasen Infiltration der V. mesenterica superior beziehungsweise der Pfortader, entsprechend einem direkten Kontakt des Tumors mit oder ohne Stenosierung des Gefäßlumens in der Bildgebung Encasement der V. mesenterica superior beziehungsweise der Pfortader ohne gleichzeitiges Encasement der nahegelegenen Arterien kurzstreckiger venöser Gefäßverschluss durch einen Tumorthrombus oder ein Encasement des Tumors, aber mit geeigneten Gefäßen proximal und distal des Gefäßverschlusses, die eine sichere Resektion und Rekonstruktion erlauben Encasement der A. gastroduodenalis bis zur A. hepatica mit entweder kurzstreckigem Encasement oder direktem Kontakt zur A. hepatica, aber ohne Ausdehnung bis zum Truncus coeliacus Ummauerung der A. mesenterica superior bis maximal 180 der Gefäßzirkumferenz 398 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai 2014

4 Chirurgisches Vorgehen bei Fernmetastasen Bei Nachweis von Fernmetastasen (Organmetastasen, Peritonealkarzinose, als Fernmetastasen geltende Lymphknotenmetastasen) sollte die Resektion eines Pankreaskarzinoms unterbleiben (EG B, LOE 2b), da dadurch die Prognose des Patienten nicht verbessert wird (15, 16). Vorgehen bei präoperativer Cholestase Der schmerzlose Ikterus führt häufig zur Diagnose eines Pankreaskarzinoms. Nach endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) und Stentanlage werden bei bis zu 73 % der Patienten biliäre Infektionen beobachtet (17), die bei einer Pankreasresektion mit erhöhter Morbidität assoziiert sind (18). Eine präoperative Galleableitung mittels Stent sollte daher nur bei Cholangitis erfolgen (EG B, LOE 1b). Eine prä - operative Galleableitung kann auch erfolgen, wenn die Operation nicht zeitnah, das heißt 2 Wochen nach Diagnosestellung erfolgt (GCP). Lymphadenektomie Bei Resektion eines Pankreaskarzinoms sollen nach den Kriterien der TNM-Klassifikation mindestens 10 regionäre Lymphknoten entfernt werden (GCP). Eine erweiterte Lymphadenektomie wird nicht empfohlen, da dadurch kein Überlebensvorteil erzielt wird (GCP) (19). Das Verhältnis von befallenen zu entfernten Lymphknoten (die sogenannte Lymph Node Ratio, LNR) soll im pathologisch-histologischen Befundbericht angegeben werden (EG A, LOE 2b). Eine LNR 0,2 weist auf eine ungünstige Prognose hin (20, 21). Abbildung 1: Resektionsrand Mäßig differenziertes duktales Adenokarzinom des Pankreas der Resektionsrand ist blau markiert. Der Abstand des Tumors zum Resektionsrand sollte unter dem Mikroskop gemessen und im Befund genannt werden. Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung, Maßstab im Bild Resektion von Fernmetastasen Bei erst intraoperativ entdeckten Fernmetastasen sollte eine Resektion auch bei gegebener Resektabilität unterbleiben (EG B, LOE 4). Zu dieser Fragestellung gibt es nur wenige Arbeiten, die bei ausgewählten Patienten über einen allenfalls geringen oder keinen signifikanten Überlebensvorteil, aber über erhöhte Morbidität berichten (22). Laparoskopische Chirurgie beim Pankreaskarzinom Der Stellenwert der laparoskopischen Pankreaslinksresektion beim duktalen Adenokarzinom ist aktuell noch unklar. Die laparoskopische Chirurgie sollte daher nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden (23, 24) (EG B, LOE 2b). Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms Das 5-Jahres-Überleben nach Resektion eines duktalen Pankreaskarzinoms in kurativer Intention wird durch Lokalrezidive und Fernmetastasen limitiert (6). Daher soll nach R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms im UICC-Stadium I III eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (EG A, LOE 1b), da diese eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Über - lebens und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu alleiniger Chirurgie erzielt (5-Jahres-ÜLR: 20,7 % vs. Abbildung 2: Perineuralscheideninfiltration Tumorzellen des Adenokarzinoms des Pankreas in einem Nerv des peripankreatischen Fettgewebes. Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung, Maßstab im Bild 10,4 %, 10-Jahres-ÜLR: 12,2 % vs. 7,7 %, jeweils Chemotherapie vs. Kontrolle) (25). Es gibt keine kalendarische Altersgrenze zur Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie (25). Als adjuvante Therapien können Gemcitabin und 5-Fluoruracil (5-FU) eingesetzt werden (EG A, LOE 1b) (26, 27). Da zwei gleichwertige adjuvante Chemo- Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai

5 TABELLE Neue randomisiert-kontrollierte Studien zu Kombinationschemotherapien mit einem Überlebensvorteil in der Palliativsituation im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie Referenz N Therapie-Regime progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben 1-Jahres-Überlebensrate EBM-Grad Moore 2007 (35) 569 Gemcitabin + Erlotinib versus Gemcitabin 3,75 versus 3,55 Monate (HR 0,77, p = 0,004) 6,24 versus 5,91 Monate (HR 0,82, p = 0,038)* 23 versus 17 % (p = 0,023)* 1b Conroy 2011 (36) 342 Folfirinox versus Gemcitabin 6,4 versus 3,3 Monate (HR 0,47, p < 0,001) 11,1 versus 6,8 Monate (HR 0,57, p < 0,001) 48 versus 21 % (p < 0,001) 1b Von Hoff 2013 (37) 861 Gemcitabin + nab-paclitaxel versus Gemcitabin 5,5 versus 3,7 Monate (HR 0,69, p < 0,001) 8,5 versus 6,7 Monate (HR 0,72, p < 0,001) 35 versus 22 % (p < 0,001) 1b * in der Subgruppenanalyse Gesamtüberleben für Patienten mit Rash Grad 2 10,5 Monate (HR 0,74, p = 0,037) und 1-Jahresüberlebensrate 43 % (p < 0,001). HR, Hazard Ratio therapieprotokolle zur Verfügung stehen, sollte bei Unverträglichkeit gegenüber einem Regime auf das andere gewechselt werden (GCP). Die mukosale Toxizität des Gemcitabinregimes ist geringer, die Thrombopenierate etwas höher als bei der 5-FU-Bolusgabe nach dem Mayo-Protokoll (26, 27). In Analogie zu den publizierten Studien sollte die Dauer der adjuvanten Chemotherapie sechs Monate betragen (GCP). Entsprechend der Situation beim kolorektalen Karzinom und bei Fehlen prospektiver Studien empfiehlt die Leitlinie, die adjuvante Chemotherapie nach Möglichkeit innerhalb von sechs Wochen nach der Operation einzuleiten (GCP). Allerdings zeigt eine gerade veröffentlichte Auswertung der ESPAC-3-Studie, dass die komplette Durchführung der adjuvanten Chemotherapie größere prognostische Bedeutung hat als ihr früher Beginn. Ein Beginn der adjuvanten Chemotherapie bis zu zwölf Wochen postoperativ hatte in dieser Studie keinen Überlebensnachteil für die Patienten (28). Nach R1-Resektion eines Pankreaskarzinoms sollte eine additive Chemotherapie mit Gemcitabin oder 5-FU für 6 Monate durchgeführt werden (EG B, LOE 2b). In einer Subgruppenanalyse der CONKO-01 Studie hatten Patienten, die nach R1-Resektion mit Gemcitabin behandelt wurden, ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben und ein besseres Gesamtüberleben als die Patienten der Kontrollgruppe (mdfs [median disease free survival] 15,8 vs. 5,5 Monate, p < 0,001, mos [median overall survival] 22,1 vs. 14,1 Monate, p = 0,07) (26). Stellenwert einer adjuvanten/additiven Radiochemotherapie Nach R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms sollte außerhalb von randomisierten, kontrollierten Studien keine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden (EG B, LOE 1b ), da es für deren Nutzen keinen sicheren Beleg gibt (27, 29). Auch eine additive Radiochemotherapie nach R1-Resektion beim Pankreaskarzinom sollte außerhalb von randomisiert-kontrollierten Studien nicht durchgeführt werden (EG B, LOE 2b ). Neoadjuvante und intraoperative Therapiestrategien Eine neoadjuvante Strahlentherapie, Strahlenchemotherapie oder Chemotherapie sollte derzeit bei Patienten mit als resektabel eingeschätztem Pankreaskarzinom außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden (EG B, LOE 2a ), da die publizierten Studien keinen Vorteil dieser Therapie hinsichtlich Gesamtüberleben und rezidivfreiem Überleben gegenüber der alleinigen Operation zeigen (30). Tumorbiologisch erscheint die neoadjuvante systemische Chemotherapie beim resektablen Pankreaskarzinom aufgrund der hohen Metastasierungskompetenz dieses Tumors sinnvoll (31). Allerdings kann es bei neoadjuvant behandelten Patienten zu einer Tumorprogression während der neoadjuvanten Chemotherapie kommen. Kontrollierte, randomisierte Studien zu dieser Fragestellung vor allem mit neueren Chemotherapiekonzepten (zum Beispiel dem Folfirinox-Protokoll) stehen aus. Basierend auf retrospektiven Analysen wurde im Update der Leitlinie formuliert, dass ein sequenzielles Behandlungskonzept aus Chemotherapie und Strahlenchemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren durchgeführt werden kann, da Patienten mit einer initial unter Chemotherapie stabilen, lokalen Tumorerkrankung von der anschließenden Radiochemotherapie profitierten (EG 0, LOE 3). Allerdings zeigte die LAP07-Studie zum lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom, die Gemcitabin oder Gemcitabin/Erlotinib mit und ohne Radiochemotherapie prospektiv verglich und nur Patienten ohne Metastasen mit stabiler Erkrankung oder Responder zur Radiochemotherapie randomisierte, keinen Vorteil für die Radiochemotherapie im Vergleich zur Gemcitabintherapie ohne Bestrahlung (32). Es gilt die Ergebnisse weiterer Studien abzuwarten, bevor eine definitive Aussage zu diesem Konzept getroffen werden kann. Isoliertes Lokalrezidiv Bei einem isolierten Lokalrezidiv eines Pankreaskarzinoms sollten alle Möglichkeiten einer lokalen Therapie überprüft werden (GCP). 400 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai 2014

6 Kleinere retrospektive Fallserien zeigen die Effektivität und Tolerabilität einer Tumorresektion oder einer Radiochemotherapie in diesem Setting (33). Realistisch ist die Erzielung tumorfreier Zeit, Kuration ist die Ausnahme. Palliative Therapie des Pankreaskarzinoms Beim metastasierten beziehungsweise lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom soll bei einem ECOG Performance Status von 0 bis 2 eine palliative Chemotherapie durchgeführt werden (EG A, LOE 1a), da diese das Überleben der Patienten verlängert und die Lebensqualität verbessert (34). Die Chemotherapie sollte unmittelbar bei Diagnose der Erkrankung beginnen. Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky Index < 70 %, ECOG-Performance Status > 2) ist der Nutzen einer Chemotherapie fraglich. Gemcitabin in konventioneller Dosierung (1 000 mg/m 2 über 30 Minuten) ist ein Standard in der Therapie des lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Pankreaskarzinoms (EG B, LOE 1a). Die 1-Jahres- Überlebensrate liegt bei % (34). Gemcitabin wird nur mit Empfehlungsgrad B empfohlen, da mit Folfirinox beziehungsweise der Kombination aus Gemcitabin plus nab-paclitaxel zwei wirksamere Therapien für bestimmte Patientengruppen zur Verfügung stehen. Alternativ zur Gemcitabin-Monotherapie kann eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und dem EGF- Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib beim metastasierten Pankreaskarzinom eingesetzt werden (EG 0, LOE 1b) (35). Bei Ausbleiben eines Hautausschlages als typische Nebenwirkung einer anti-egfr-therapie bis zu 8 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Therapie mit Erlotinib beendet werden, da die Patienten dann nicht von Erlotinib profitieren (EG B, LOE 4) (35). Die Kombination von 5-FU/Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin (Folfirinox-Protokoll) kann bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und einem günstigen Risikoprofil (ECOG 0 1, Bilirubinwert < 1,5-faches des oberen Normwertes, Alter bis 75 Jahre) eingesetzt werden (EG 0, LOE 1b). Für diese Therapie wurde ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zu Gemcitabin gezeigt (medianes Überleben 11,1 vs. 6,8 Monate; p < 0,0001; HR 0,57) (36). Ebenso wurden das PFS von 3,3 auf 6,4 Monate und die Ansprechrate von 9,4 % auf 31,6 % verbessert. Das Folfirinox-Regime ist toxischer als Gemcitabin (Grad III/IV Neutropenie 45,7 % vs. 18,7 %; febrile Neutropenie 5,4 vs. 0,6 %; Grad III/IV Diarrhö 12,7 % vs. 1,2 %) (Tabelle). Die Kombination aus Gemcitabin und nab-paclitaxel ist eine weitere neue Therapieoption für das metastasierte Pankreaskarzinom, die gerade in der Europäischen Union zugelassen wurde. In einer Phase-III-Studie waren im Vergleich zu Gemcitabin medianes PFS, OS und Tumoransprechen signifikant besser (PFS: G+nab-P: 5,5 Mo vs. G: 3,7 Mo, Hazard Ratio [HR] = 0,69, [95-%-Konfidenzintervall: 0,58 0,82]; p < 0.001; OS: G+nab-P: 8,5 Mo; G: 6,7 Mo, HR = 0,72, [95-%-KI: 0,62 0,83]; p < 0,001; Response Rate [RR] G+nab-P: 23 %; G: 7 %) (37). In der Kombinationsgruppe gab es mehr Grad-III/IV-Hämatotoxizität, Fatigue, Neuropathie und Diarrhö. Kombinationen von Gemcitabin mit Oxaliplatin, Cisplatin oder Capecitabin sollten nicht als Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms eingesetzt werden (EG B, LOE 1a), da nur in Metaanalysen ein signifikanter Überlebensvorteil für derartige Kombinationen im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie gezeigt wurde (34, 38). Zweitlinientherapie Bei Progress unter einer Therapie mit Gemcitabin sollte bei einem ECOG 2 eine Zweitlinientherapie mit 5-FU und Oxaliplatin durchgeführt werden (EG B, LOE 1b ) (39). Nach Versagen von Folfirinox kann eine Zweitlinientherapie mit Gemcitabin gegeben werden (36). Interessenkonflikt Prof. Tannapfel erhielt Honorare für Beratertätigkeiten sowie Honorare für wissenschaftliche Fortbildungsveranstaltungen von den Firmen Roche, Merck, Amgen, Falk, Pfizer, Astra-Zeneca und Celgene. Prof. Seufferlein erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse von Sanofi-Aventis, Roche, Merck-Serono, Lilly und Celgene. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Veranstaltungen und für Vorträge wurde er von Celgene, Roche, Merck-Serono, Amgen und der Falk Foundation honoriert. Ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wird von Celgene unterstützt. Prof. Heinemann bekam Honorare für Beratertätigkeiten und Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse von Celgene, Roche und Merck. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er von Celgene und Roche honoriert. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Celgene und Roche. Prof. Uhl, Dr. Porzner, Prof. Stuschke erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v., R.-K.-I., Krebs in Deutschland 2009/2010. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, ed. Robert Koch-Institut. Vol , Berlin: Robert Koch-Institut. 2. Seufferlein T, Porzner M, Becker T, et al.: S3-guideline exocrine pancreatic cancer. Z Gastroenterol 2013; 51: Doi R, Imamura M, Hosotani R, et al.: Surgery versus radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic cancer: final results of a randomized multi-institutional trial. Surg Today 2008; 38: Satoi S, Yanagimoto H, Toyokawa H, et al.: Selective use of staging laparoscopy based on carbohydrate antigen 19 9 level and tumor size in patients with radiographically defined potentially or borderline resectable pancreatic cancer. Pancreas 2011; 40: Hariharan D, Constantinides VA, Froeling FE, Tekkis PP, Kocher HM: The role of laparoscopy and laparoscopic ultrasound in the preoperative staging of pancreatico-biliary cancers A meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2010; 36: Wagner M, Redaelli C, Lietz M, Seiler CA, Friess H, Büchler MW: Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2004; 91: Hartwig W, Hackert T, Hinz U, et al.: Pancreatic cancer surgery in the new millennium: better prediction of outcome. Ann Surg 2011; 254: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai

7 8. Verbeke CS: Resection margins and R1 rates in pancreatic cancerare we there yet? Histopathology 2008; 52: Nikfarjam M, Sehmbey M, Kimchi ET, et al.: Additional organ resection combined with pancreaticoduodenectomy does not increase postoperative morbidity and mortality. J Gastrointest Surg 2009, 13: Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, Talamonti MS, William Traverso L, Linehan DC: Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16: Yekebas EF, Bogoevski D, Cataldegirmen G, et al.: En bloc vascular resection for locally advanced pancreatic malignancies infiltrating major blood vessels: perioperative outcome and long-term survival in 136 patients. Ann Surg 2008; 247: Ouaissi M, Hubert C, Verhelst R, et al.: Vascular reconstruction during pancreatoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas improves resectability but does not achieve cure. 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Dtsch Arztebl Int 2014; 111: DOI: etabelle: oder über QR-Code The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai 2014

8 KLINISCHE LEITLINIE Duktales Pankreaskarzinom Chirurgische Therapie, pathologische Aufarbeitung des Präparats, neoadjuvante, adjuvante und palliative Therapie Thomas Seufferlein, Marc Porzner, Volker Heinemann, Andrea Tannapfel, Martin Stuschke, Waldemar Uhl etabelle Koordinatoren und Mitglieder der Arbeitsgruppen Chirurgische Therapie Koordinator: Prof. Dr. Wolfgang Uhl Mitglieder: Prof. Dr. Helmut Friess Prof. Dr. Jakob Izbicki Prof. Dr. Ernst Klar Prof. Dr. Matthias Löhr Prof. Dr. Stefan Post Prof. Dr. Michael Schoenberg Chirurgische Therapie/Pathologie Koordinatorin: Prof. Dr. Andrea Tannapfel Mitglieder: Prof. Dr. Irene Esposito Prof. Dr. Peter Galle Prof. Dr. Matthias Glanemann Prof. Dr. Jörg Kleeff Prof. Dr. Günter Klöppel Prof. Dr. Jutta Lüttges Prof. Dr. Patrick Michl Prof. Dr. Peter Möller Prof. Dr. Christoph Röcken Prof. Dr. Hans-Detlev Saeger Dr. Yogesh Vashist Prof. Dr. Jens Werner Chirurgische Klinik, St. Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik für Allgemeine Chirurgie, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Universitätsmedizin Rostock Department of Clinical Science, Intervention and Technology, Karolinska Institutet, Stockholm Chirurgische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim Klinik für Chirurgie, Rotkreuzklinikum München Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum Institut für Allgemeine Pathologie, Klinikum rechts der Isar, TU München I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes Homburg/Saar Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München Institut für Allgemeine Pathologie, Klinikum rechts der Isar, TU München Institut für Pathologie, Marienkrankenhaus Hamburg Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinikum Gießen und Marburg Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Ulm Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Kiel Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Dresden Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik für Allgemeine, Viszerale und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg DGAV DGAV DGAV + DGAV + DGAV + Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai

9 Adjuvante und neoadjuvante Therapie Koordinatoren: PD Dr. Helmut Oettle Prof. Dr. Martin Stuschke Mitglieder: Prof. Dr. Dirk Arnold Prof. Dr. Volker Budach Prof. Dr. Rainer Fietkau Prof. Dr. Michael Geißler Prof. Dr. Werner Hohenberger Prof. Dr. Ulrich Hopt Prof. Dr. Markus Lerch Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick Prof. Dr. Elke Roeb PD Dr. Jens Siveke Prof. Dr. Emre Yekebas Palliative Therapie Koordinatoren: Prof. Dr. Manfred Lutz Prof. Dr. Marc Münter Mitglieder: Prof. Dr. Thomas Becker Prof. Dr. Thomas Gress Prof. Dr. Volker Heinemann Prof. Dr. Frank Kullmann Prof. Dr. Jan Langrehr Prof. Dr. Julia Mayerle Prof. Dr. Michael Molls Prof. Dr. Roland Schmid Prof. Dr. Wolff Schmiegel Dr. Birgitt van Oorschot Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie u.onkologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Essen Klinik für Tumorbiologie, Freiburg Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Charité Universitätsmedizin Berlin Strahlenklinik, Universitätsklinikum Erlangen Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Onkologie/Hämatologie, Gastroenterologie und Infektiologie, Klinikum Esslingen Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin Greifswald Abt. für Hämatologie und Onkologie, St. Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Medizinische Klinik II, SP Gastroenterologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München Klinik für Allgemein-, Thorax- und Viszeralchirurgie, Klinikum Darmstadt Medizinische Klinik Schwerpunkt Gastroenterologie, Endokrinologie, Infektiologie, Caritasklinikum Saarbrücken Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum Stuttgart Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Kiel Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinikum Gießen und Marburg Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München LMU Medizinische Klinik I, Klinikum Weiden Klinik für Allgemein-, Gefäß- und Viszeralchirurgie, Martin-Luther-Krankenhaus Berlin Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin Greifswald Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie, Klinikum rechts der Isar, TU München II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München Medizinische Klinik, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg AIO + DGHO DEGRO DGHO ARO ARO DGAV DEGRO AIO + DGHO DEGRO DEGRO 9 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Mai 2014