Herz und Kreislauf Teil 3

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1 24. TOGGENBURGER ANÄSTHESIE REPETITORIUM Herz und Kreislauf Teil 3 Zellphysiologie Medikamente Salome Machaidze Miodrag Filipovic miodrag.filipovic@kssg.ch Anästhesiologie & Intensivmedizin Unter Verwendung vieler Darstellungen und Ideen von Dr. Beat Meister, Bern

2 Grundzüge der Hämodynamik Kontraktilität Pumpleistung ~ Preload (Preload) Nachlast (Afterload) N.B. EF Kontraktilität EF ~ Kontraktilität Afterload

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4 Membranpotential Ursache Zellmembran=hydrophob Offener Kalium-Kanal

5 Membranpotential Ursache 1) Unterschiedliche Durchlässigkeit der Zellmembran für verschiedene Ionen 2) Aktiver Transport von Na + aus der Zelle und K + in die Zelle Der chemische Gradient steht mit dem elektrischen Gradienten in einem Gleichgewicht

6 Na-K-Pumpe Benötigt Energie!!

7 Aktiver Ionentransport: Na-K-Pumpe ATP

8 Gleichgewichtspotential: Nernstsche Gleichung R *T [X aussen- ] E x = log F *Z x [X innen -] E x : Gleichgewichstpotential für das entsprechende Ion [Volt] R: universelle Gaskonstante (8.314 J K 1 mol 1 ) T: absolute Temperatur [ Kelvin] Z: Elektrische Ladung des Ions F: Farady-Konstrante (96,485 C mol 1 or J V 1 mol 1 ) [X aussen ]: extrazelluläre Ionenkonzentration [mmol l 1 ] [X innen ]: intrazelluläre Ionenkonzentration [mmol l 1 ]

9 Gleichgewichtspotential: Nernstsche Gleichung R *T [X aussen- ] E x = log F *Z x [X innen -] [X aussen- ] E x = 61.5 log [X innen -] [X innen- ] E x = log [X aussen -] Ganong W. Medical Physiology 15th ed p. 30

10 Gleichgewichtspotential: Goldman Gleichung Interstitium Zelle Gleichgewichts- [mmol/l] [mmol/l] potential [mv] K Na Cl [X Innen ] E X = log [X aussen ] P x : Relative Permeabilität des entsprechenden Ions

11 Erregungsablauf: Ionenströme 1 Rascher Na + -Einstrom 2 Ca 2+ -Einstrom 3 K + -Ausstrom 4 Ruhebedingungen

12 Schrittmacherzelle Ruhemembranpotential ca. 90 mv Kontinuierlicher Na-Einstrom in Phase 4 führt zu spontaner Depolarisation

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14 Refraktärperiode: effektive Ruhe MembranPotential = -90mV Ein zweites Aktionspotential kann mit keinem Reiz ausgelöst werden

15 Refraktärperiode: relative Ruhe MembranPotential = -90mV Übergrosse Reize können ein zweites Aktionspotential auslösen.

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17 Sarkomer: funktionelle Einheit des Muskels Z-Streifen = Verankerung Myosin = kontraktiles Protein Aktin = Gerüst 1.6 2,2 µm

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19 Aktin-Myosin-Troponin Spirito P, et al. N Engl J Med 1997; 336:

20 Aktin-Myosin-Komplex + Energie Ca 2+

21 Ca 2+ -Fluss in der Muskelzelle Ca 2+ Mod. Arai M, et al; Circ Res 1994; 74:

22 Ca 2+ -Fluss in der Muskelzelle SERCA Phospholamban SERCA : Sarco-Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase -> Wiederaufnahme von Ca 2+ ins SR braucht ATP Phospholamban: regulatorisches Protein, Hemmt die SERCA

23 Regulation der Inotropie Inotropie [Ca 2+ ] intrazellulär Beeinflussung [Ca 2+ ] intrazellulär durch: 1. Ca 2+ Fluss in die Zelle ( L Type Ca 2+ Kanäle) 2. Ca 2+ aus dem SR 3. Ca 2+ Empfindlichkeit des Troponins 4. Ca 2+ Wiederaufnahme in SR 5. Ca 2+ Elimination aus der Zelle

24 Inotropie: camp Steigerung Ca 2+ Influx durch L-Typ Ca 2+ Kanäle AC: Adenylcyklase PK-A: Proteinkinase Gs: Stimulierendes G-Protein Gi: Inhibierendes G-Protein

25 Inotropie: camp

26 Inotropie: camp Substanz bindet sich an den G-Protein (Guaninnucleotidebindendes Protein) gekoppelten Rezeptor G-Proteine sind regulierende Proteine Dadurch wird die membranständige Adenylcyclase aktiviert welche ATP zu camp wandelt camp aktiviert die Proteinkinase A (PKA) Die PKA phosphoryliert regulierende Proteine an den L-Typ Ca- Kanälen L-Typ Ca-Kanäle öffnen sich

27 Lusitropie: camp Phospholamban - Phospholamban regulatorisches Protein, aktiviert durch Phosphokinase A

28 Inotropie: camp Gs: Stimulierendes G-Protein Gi: Inhibierendes G-Protein AC: Adenylcyklase PK-A: Proteinkinase b 1 Stimulatoren Adrenalin Noradrenalin... Acetylcholin Adenosin

29 Inotropie: Phosphodiesterasehemmer

30 Inotropie: Inositol 3 Phosphat (IP3) Wichtiger second messenger Mobilisiert Ca 2+ aus dem sarcoplasmatischen Reticulum PL-C: phospholipase C; PIP2: phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; DAG: diacylglycerol; PK-C: protein kinase C;

31 Inotropie: Inositol 3 Phosphat (IP3) Wichtiger second messenger Mobilisiert Ca 2+ aus dem sarcoplasmatischen Reticulum Noradrenalin Angiotensin II Endothelin PL-C: phospholipase C; PIP2: phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; DAG: diacylglycerol; PK-C: protein kinase C;

32 Inotropie: Inositol 3 Phosphat (IP3)

33 Inotropie: Ca 2+ -Affinität zu Troponin C + Gute Vordehnung - Azidose Hohes intrazelluläres Ca 2+ Ca 2+ -Sensitizer

34 Inotropie: Levosimendan Antionades C, et al. Pharmacol Ther 2007; 114:184-97

35 Inotropie: Levosimendan

36 Akute Herzinsuffizienz: Levosimendan BNP Mebazaa A, et al. JAMA 2007; 297:

37 Kardiogener Schock: Levosimendan Randomisierte Studie an 32 Patienten mit therapierefraktärem kardiogenem Schock nach Myokardinfarkt Fuhrmann, et al. Crit Care Med 2008; 36:

38 Mechanismen der Inotropie Noradrenalin Angiotensin II Endothelin b 1 Stimulatoren Adrenalin Noradrenalin... Acetylcholin Adenosin

39 Inotropie: Zusammenfassung IP3: Inositol 3 Phosphat PK-A: Proteinkinase Gs: Stimulierendes G-Protein Gi: Inhibierendes G-Protein

40 Inotropie: Medikamente 1. Ca 2+ Fluss in die Zelle ( L Type Ca Kanäle) Beta- Stimulatoren via c-amp, Phosphodiesterasehemmer 2. Ca 2+ aus dem SR Alpha-Stimulation, AT II, Endothelin etc. via IP3 3. Ca 2+ Empfindlichkeit des Troponins Ca-Sensitizer 4. Ca 2+ Wiederaufnahme in SR via Phospholamban, SERCA Beta- Stimulatoren via c-amp Phosphodiesterasehemmer 5. Ca 2+ Elimination aus der Zelle Digoxin

41 Inotropie: Digoxin Ca 2+ wird auch via ATP-unabhängiger Ca /Na Pumpe aus der Zelle transportiert Bei hohem intrazellulärem Na wird weniger Ca aus der Zelle transportiert, das intrazelluläre Ca und somit die Inotropie steigt. Digoxin blockiert die Na/K ATPase, wodurch das intrazelluläre Na ansteigt und in der Folge auch das Ca und somit die Inotropie.

42 Inotropie: Medikamente Stoelting s Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice. 5 th edition; 2015

43 Inotropie: Medikamente

44 a- & b- Rezeptoren

45 b-rezeptoren Triposkiadis F, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54:

46 b- & a- Rezeptoren