Therapie der diabetischen Nephropathie Maik Gollasch

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1 Therapie der diabetischen Nephropathie Maik Gollasch Medizinische Klinik m.s. Nephrologie und Internistische Intensivmedizin, Charité Campus Virchow Klinikum und Experimental and Clinical Research Center (ECRC), Berlin

2 THERAPIEZIELE FÜR PATIENTEN MIT DIABETES MELLITUS Strenge Blutzuckereinstellung Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems Lipidsenkung Beendigung des Rauchens Gewichtskontrolle/Steigerung von körperl. Aktivität Blutdruckeinstellung Multi-Interventions-Therapie

3 Die Großen Studien DCCT 1993,1995 UGDP 1960 OHKUBO 1995 UKPDS 1998 ACCORD 2008, 2010 ADVANCE 2008 VA DIABETES 2008

4 ERGEBNIS-ABGELEITETE HYPOTHESEN Intensivierte Blutzuckerkontrolle könnte von Nutzen sein für Diabetiker im Frühstadium der Erkrankung die eine BZ-Kontrolle leicht erreichen die kaum Hypoglykämien haben die nicht an Körpergewicht zunehmen Medikamente, die zur BZ-Kontrolle eingesetzt werden, verlieren ihren Nutzen aufgrund unerwarteter Schädlichkeit (->Neue Pharmaka)

5 GLYKÄMISCHE KONTROLLE DES DIABETES Klarer Nutzen einer intensivierten BZ-Kontrolle bei Pt. mit Typ 1 DM und früher Nephropathie Unklare Effektivität und Sicherheit einer intensivierten BZ-Kontrolle bei Pt. mit Typ 2 DM und früher oder später Nephropathie Wenn es einen Nutzen einer intensivierten BZ- Kontrolle in Pt. mit Typ 2 DM gibt, dann in Subpopulationen und nicht als allg. Richtlinie in allen Patienten ADA empfiehlt HbA 1 C<7% mit Individualisierung

6 THERAPIEZIELE FÜR PATIENTEN MIT DIABETES MELLITUS Strenge Blutzuckereinstellung Hemmung des Renin-Angiotensin- Systems Lipidsenkung Beendigung des Rauchens Gewichtskontrolle/Steigerung von körperl. Aktivität Blutdruckeinstellung Multi-Interventions-Therapie

7 Die Großen Studien Collaborative Study Group 1993 IRMA RENAAL 2001 IDNT 2001 AVOID 2008 ONTARGET 2008

8 EVIDENCE FÜR INTENSIVIERTE INHIBITION DES RAS Verschiedene kleine underpowered Studien mit Surrogatparametern als Outcome ( Proteinurie) haben inkonsistente Ergebnisse ergeben. Sie zeigen insgesamt eine Verbesserung für Kombination von ACE-Hemmern und ARB suprapharmakologische Dosen von ACE- Hemmern oder ARB ACE Hemmer oder ARB plus Aldo-Antagonist

9 Aliskiren reduzierte den 6-Monate-Endpunkt: UACR im Vergleich zu Placebo (NEJM 2008)

10 Was sagt uns Avoid? 1 st maliger Nachweis in einer gut gepowered Studie, dass intensivierte RAAS-Blockade das Outcome verbessert ABER Reduzierte Proteinurie ist ein Surrogat- Outcome Was für Aliskerin plus ARB zutrifft, könnte nicht für ACE-Hemmer plus ARB oder hohe Dosen von beiden zutreffen (ONTARGET) Limitiert durch Hyperkaliämie Kein Nachweis, dass submaximale Dosen von beiden einen Nutzen haben HARD Outcome (ESRD) Study Ongoing

11 SCHLECHTERE NIERENFUNKTION MIT ACE-HEMMER UND ARB Year 5 (Lancet 2008

12 SCHLECHTERES RENALES OUTCOME MIT COMBI-THERAPIE RAMIPRIL (N) TELMISARTAN (N) RAMIPRIL + TELMISARTAN (N) T VS R+T P-VALUE DIALYSE, VERDOPPLUNG ODER TOD DIALYSE UND VERDOPPLUNG VERDOPPLUNG AKUTE DIALYSE CHRONISCHE DIALYSE TOD UACR gegenüber Ausgangswert 31% 24% 21% (Lancet 2008)

13 INHIBITION VON RAS BEI DIABET. NEPHROPATHIE FRÜHE TYP 1 DIABET. NEPHROPATHIE ACE I VON NUTZEN SPÄTE TYP 1 DIABET. NEPHROPATHIE FRÜHE TYP 2 DIABET. NEPHROPATHIE ACE I VON NUTZEN RENIN-HEMMER, ARB + COMBI UNBEKANNT EFFEKTIV UND SICHER ACE I VON NUTZEN ARB VON NUTZEN ARB UND RENIN-HEMMER VON NUTZEN SPÄTE TYP 2 DIABET. NEPHROPATHIE ARB VON NUTZEN COMBI UNBEKANNT EFFEKTIV UND SICHER

14 THERAPIEZIELE FÜR PATIENTEN MIT DIABETES MELLITUS Strenge Blutzuckereinstellung ( Control ) Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems Lipidsenkung Beendigung des Rauchens Gewichtskontrolle/Steigerung von körperl. Aktivität Blutdruckeinstellung Multi-Interventions-Therapie

15 Fried, 2001

16 THERAPIEZIELE FÜR PATIENTEN MIT DIABETES MELLITUS Strenge Blutzuckereinstellung ( Control ) Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems Lipidsenkung Beendigung des Rauchens Gewichtskontrolle/Steigerung von körperl. Aktivität Blutdruckeinstellung Multi-Interventions-Therapie

17 RR-KONTROLLE BEI DIABETISCHER NEPHROPATHIE Hohe RRs assoziiert mit schlechteren Outcomes Niedrige RR assoziiert mit weniger renalen (Surrogat-) Ereignissen (UKPDS, ADVANCE) Allerdings ist das weitere Absenken von unklarem Nutzen und unklarer Sicherheit (ONTARGET) Guideline RR <125/75 or <130/80 mit Individualisierung Ziel SBP<140, SBP<120 Ø Vorteil (ACCORD BP)

18 THERAPIEZIELE FÜR PATIENTEN MIT DIABETES MELLITUS Strenge Blutzuckereinstellung ( Control ) Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems Lipidsenkung Beendigung des Rauchens Gewichtskontrolle/Steigerung von körperl. Aktivität Blutdruckeinstellung Multi-Interventions-Therapie

19 MULTIFAKTORIELLE INTERVENTIONEN VERBESSERN DIE CV OUTCOMES STENO-2-STUDIE (NEJM 2009)

20 MULTIFAKTORIELLE INTERVENTIONEN VERBESSERN DIE RENALEN OUTCOMES (2 xua>300mg/d) STENO-2-STUDIE (NEJM 2009)

21 THERAPIEZIELE FÜR PATIENTEN MIT DIABETES MELLITUS Strenge Blutzuckereinstellung ( Control ) Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems Lipidsenkung Beendigung des Rauchens Gewichtskontrolle/Steigerung von körperl. Aktivität Blutdruckeinstellung Multi-Interventions-Therapie Individualisierte Therapie?

22 NEJM 2010

23 Pathways to Type 2 Diabetes Implicated by Identified Common Variant Associations CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B MTNR1B, TCF7L2, KCNJ11 FTO IRS1, PPARG Reduced beta-cell mass Beta-cell dysfunction Obesity Insulin resistance due to obesity Reduced insulin secretion Insulin resistance McCarthy, NEJM 2010 Predeposition to type 2 diabetes

24 Common Variants nahe ATM sind mit der glykämischen Antwort auf Metformin bei T2DM assoziiert STUDIEN- POPULATION 1024 Scottish Pts mit Typ 2 DM (Wellcome Trust Case Control Consortium 2) bestätigt in 1783 Scottish Pts (GoDarts) 1113 British Pts (UKPDS) THERAPIE- ERFOLG Reduktion von HbA 1 C <7.0 nach Metformin (18 Monate) IDENTIFIKATION SNP, rs , associated with treatment success (n = 3920) Nature Genetics 2011

25 rs , at a locus containing ATM, the ataxia telangiectasia mutated gene ATM plays a role in the effect of metformin upstream of AMP-activated protein kinase

26 Association between rs and response to metformin The reference allele for rs was the A allele. Variation in ATM alters glycemic response to metformin. Nature Genetics 2011

27 Herausforderungen der Zukunft Letzte 20 Jahre: Entdeckung von Rare Variants with large impact (Linkage analyses in Familien, MODY ) Letzte 4 Jahre: Entdeckung von Common Variants with modest impact (GWAS). Derzeit bekannte Common Variants erklären nur 5 10% der vererbbaren Prädiposition zu DM (Wo bleiben die 90% missing heritability?) Aktuell Suche nach Low Frequency Variants with intermediate impact (NGS) Identifikation von (zumindest einigen) Allelen mit großen Effekten (.diabet. NP)