Diabetische Nephropathie und Progression. ! f. ! f cp. Renale Funktionsstörungen bei Typ 2 Diabetes

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1 H Rennke, UpToDate 19.3, Reerat beim Wintermeeting der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie am , Hotel Jagdho, Ho bei Salzburg Diabetische Nephropathie und Progression Univ.Doz. Dr. Friedrich Prischl Bereich Nephrologie, 4. Interne Abteilung Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH mail: Adverse outcome in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease 3665 o people died people with DM and egfr <60ml/min/1.73m² rom a Canadian province, ollow-up 46 months 401 o people developed ESRD S Shurraw et al. Archives o Internal Medicine 171 (21): , 2011 Renale Funktionsstörungen bei Typ 2 Diabetes 5102 UKPDS Teilnehmer Albuminurie bei 1544 (38%) von 4031 Pat. Vermind. GFR bei 1449 (29%) von 5032 Pat. Prospektiv beide Datensätze vorhanden: 4006 Pat. Albuminurie 1534 Pat. (38%) Vermind. GFR 1132 Pat. (28%) ~ 15 J a h r e 575 von 1132 (~ 51%) ohne vorherige Albuminurie R Retnakaran et al. U.K. Prospective Diabetes Study 74. Diabetes 55: , GFR nach Cockrot-Gault 1

2 Die Schlagzeilen Bardoxolone methyl Erstmals eine Therapie ür die diabetische Nephropathie? Inzidenz von DM 2 zur Dialyse sinkt in Österreich Neuer Standard ür HbA1c weltweit Hinsichtlich Niere Wahl der oralen antidiabetischen Therapie (OAD) nicht egal Neue OAD s ür Patienten mit Niereninsuizienz Verbesserte Blutzuckereinstellung weniger Nephropathie (Typ 1 DM) Antihypertensive Therapie weiter wichtig Chronotherapie bringt s Leitlinien aktualisiert Natürlicher Verlau der Nephropathie-Entstehung bei Typ 1 Diabetes Typ 1 DM ohne NP Mikroalbuminurie Nephropathie alle 15 a 30 a ESRD Nach: TJ Orchard et al. Diabetes 39: 1116, 1990 and M Krolewski et al. Kidney Int 50: 2041, Nephropathie-Entwicklung bei Typ 1 Diabetes - heute Schweden: Nach 25 Jahren Diabet. Nephropathie bei (nur) 8.9% Mögliche Gründe: Bessere Blutzuckerkontrolle HbA1c 7.1 vs. 8.1% Finnland: Nach 17 Jahren ESRD bei 3.2 % Kumulative Inzidenz: Nach 20 a 2.2% Nach 30 a 7.8% Gründe: BZ-Kontrolle RR-Kontrolle M Bojestig, HJ Arnqvist, G Hermansson et al. Declining incidence o nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 330: 15, P Finne, A Reunanen, S Stenman et al. Incidence o o end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA 294: 1782,

3 Modern day clinical course o o type 1 diabetes mellitus ater 30 years duration* Cum. Incidence prolierative retinopathy Nephropathy at 30 years: 25 % DCCT-conventional 17 % Pittsburg EDC 9 % DCCT Intensive Cum. Incidence cardiovascular disease Pittsburg Epidemiology Diabetes Complications DCCT Conventional therapy DCCT Intensive Therapy Aus: * Arch Intern Med 169 (14): , Nephropathie-Entwicklung bei Typ 2 Diabetes Typ 2 DM ohne NP Mikroalbuminurie Proteinurie Niereninsuizienz 69,2 30,8 25,0 5,0 0,8 Nach: AI Adler et al. Development and progression o nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS 64. Kidney Int 63: 225, 2003 Incidence or ESRD attributed to diabetes in USA and Puerto Rico Auch in USA größere regionale Unterschiede * Erwachsene, behandelt ür DM, stiegen von ~9 au ~19 Mio Menschen * ESRD-Inzidenz absolut von (1996) au (2007) gestiegen * Rate (ESRD/ Diabetiker) iel von 304,5 (1996) au 199,1 (2007) Aus: Morbidity and Mortality Weekly Report Vol.59, No. 42, Oct 29,

4 Anzahl Patienten Vask(70-79) DM-2 DM-1 Rest(82-99) IN/PN(20-39) Hered(40-69) GN(10-19) SN(00) Altersmedian (a) Prävalenz von Patienten an Nierenersatztherapie % % 51% % 51% % 52% % 52% % 52% % 51% % 51% % 52% % n = 6069 n = 6314 n = 6559 n = 6931 n = 7233 n = 7513 n = 7731 n = 7898 n = % % 2010 n = 8359 Peritonealdialyse Hämodialyse Transplantation Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2010 der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie (mit Zusatzauswertungen). Inzidenz von Diabetikern zur chronischen Nierenersatztherapie Typ 2 Diabetes Typ 1 Diabetes Vask(70-79) Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2010 der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie (mit Zusatzauswertungen). DM-2 DM-1 Rest(82-99) IN/PN(20-39) Hered(40-69) GN(10-19) SN(00) Altersmedian bei inzidenten Pat. mit Diabetischer Nephropathie 5D Inzidenzjahr Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2010 der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie (mit Zusatzauswertungen). 4

5 Klinische und histopathologische Kriterien Diagnose der Diabetischen Nephropathie Die klinische Triade der diabetischen Nephropathie 1) Veränderte Barriere-Funktion (= Proteinurie) Podozyten-Dysunktion/-Verlust Basalmembranverdickung Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie 2) Verminderte/gestörte glomeruläre Funktion (GFR) Mesangiale Expansion Glomerulosklerose Gesteigerte GFR Normale GFR Verminderte GFR Nephrotisches Syndrom 3) Erhöhter systemischer Blutdruck Primär (essentiell) Typ 2 DM Sekundär (renal) Typ 1 DM Normaler Blutdruck Grenzwerthypertonie Manieste Hypertonie Adaptiert nach: A Solini & E Ferrannini. The Journal o Clinical Hypertension 13, No.4: , ESRD ÖDG und ÖGN Stadieneinteilung diabetische Nephropathie Stadium 1 Früher ÖDG - Stadium Albumin -urie mg/24h 1 a Mikroalbuminurie b Makroalbuminurie >300 GFR ml/min/1.73m² > a leichtgradig a mittelgradig > mittelgradig > b mittelgradig > c hochgradig d terminal abnehmend <15 M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 121 [Suppl.5]: S37-S42, Aktualisierung 2012? 5

6 Schema der Pathogenese der diabetischen Nephropathie Metabolic Glucose AGEs Polyols Reactive Oxygen Species Hemodynamic RAAS-System Endothelin? Functional Permeability Filtration Reabsorption Gene regulation Transcription actors Growth actors / Cytokines Diabetic Nephropathy Structural Podocytopathy Extracellular matrix accumulation Glomerulosclerosis Adaptiert nach: Z Cao & ME Cooper. Journal o Diabetes Investigation 2, No.4: , Pathologic classiication o diabetic nephropathy 1 Class Description I Mild or unspeciic changes on light microscopy; conirmed GBM changes proven by electron microscopy Inclusion criteria Biopsy indings do not meet criteria or class II-IV lesions. GBM >395 nm in ; GBM >430 nm in individuals. 9 years o age IIa Mild mesangial expansion Findings do not meet criteria or III- IV lesions; mild mesangial expansion in >25 % o observed mesang. IIb Severe mesangial expansion Findings do not meet criteria or III- IV lesions; severe mesang. expansion in >25 % o observed mesang. III IV Nodular sclerosis (Kimmelstiel-Wilson lesions) Advanced diabetic glomerulosclerosis T Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21: , Findings do not meet criteria or IV lesions; one nodular sclerot. lesion Global glomerular sclerosis in >50 % o glomeruli; lesions class I-III Flow chart or classiying diabetic nephropathy Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:

7 Flow chart or classiying diabetic nephropathy histologically KLINISCH: Charakteristische Trias Nieren morphologisch normal groß oder vergrößert Je nach Dauer: Mikroalbuminurie Nephrotisches Syndrom Prolierative diabetische Retinopathie Nach: GL Bakris. UpToDate 19.3, 2011 Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21: Kritikpunkte / Fragen 1 zur Pathologischen Klassiikation Klinischer Verlau von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sehr unterschiedlich (Typ 2 DM-Verlau sehr heterogen trotz Proteinurie) Diabetische Retinopathie bei 100% der Typ 1 DM mit Nephropathie, aber nur ca. 50% bei Typ 2 DM Typ 1 DM: Parallelität von glomerulären Läsionen mit vaskulär/tubulär/interstitiellen Läsionen, nicht aber bei Typ 2 DM: Sehr heterogenes Bild Keine Korrelation zur Klinik Typ 1 DM: Dierentialdiagnosen möglich Aber: Ein wichtiger 1.Schritt in die richtige Richtung Nach: 1) P Fioretta & M Mauer. Nature Reviews Nephrology 6, No. 9: , ) TWC Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21, no. 4: , Diagnosis and Classiication o Diabetes Mellitus* 1.) HbA1c 6.5 %. Der Test sollte in einem Labor durchgeührt werden, das eine NGSP- (=National Glycohemoglobin Standardization Program) zertiizierte Methode verwendet, die au den Diabetes Control and Complications Trial Reerenztest standardisiert ist. American Diabetes Association. Diabetes Care, January 2010, 33: S62-S69; doi: /dc10-s062 7

8 Neue HbA1c-Standardisierung nach IFCC* HbA1c (%) HbA1c (mmol/mol; IFCC) Eselsbrücke : Merke 4 ~ 20, danach in 11er-Schritten weiter nach oben * sowie nach gemeinsamer Empehlung der Österreichischen Gesellschat ür Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie und der Österreichischen Diabetes Gesellschat vom (Version 4.2) Ist HbA1c verlässlich bei chronischer Niereninsuizienz? Keine relevanten Abweichungen bei HbA1c- Werten zwischen 6% - 7% ~ mmol/mol HbA1c-Werte über 7,5 % (~ 59 mmol/mol) überschätzen die BZ-Werte abhängig von der Methode RR Little et al; Clin Chem 51: 264-5, Beeinlussung des HbA1c-Wertes durch chronische Niereninsuizienz Carbamylierung des Hämoglobins bewirkt alsch hohe Werte; (gebildet von Isocyanaten aus Urea) Verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten Transusionen Eisenmangel Azidose 1: Nach: J Sabater et al. Am J Nephrol 11: 37-43, Zusammenstellung M Clodi 8

9 Überlebensrate (alle Ursachen) Tod jeder Ursache Kardiovaskuläre Risikoaktoren Diabetes, Niereninsuizienz, Albuminurie, Diabetische Nephropathie Proteinurie als Risikoaktor ür die Mortalität bei Typ-2-Diabetes 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Normoalbuminurie (n=191) Mikroalbuminurie (n=86) Makroalbuminurie (n=51) 0, Jahre p<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie, p<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie p<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie Gall MA, et al. Diabetes 44: , ,1 % (CI 0,0 0,1 %) Jährliches Progressionsrisiko Jährliches Mortalitätsrisiko 0,1 % (CI 0,0 0,1 %) 0,3 % (CI 0,1 0,4 %) Keine Nephropathie 2,0 % (CI 1,9 2,2 %) Mikroalbuminurie 2,8 % (CI 2,5 3,2 %) Makroalbuminurie 2,3 % (CI 1,5 3,0 %) Erhöhtes Kreatinin od. Nierenersatztherapie 1,4 % (CI 1,3 1,5 %) 3,0 % (CI 2,6 3,4 %) 4,6 % (CI 3,6 5,7 %) 19,2 % (CI 14 24,4 %) AI Adler et al. Development and progression o nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS. Kidney Int 63: ,

10 egfr and albuminuria are independent predictors o CV-events and death in DM patients o the FIELD- (enoibrate intervention and event lowering in diabetes) study 63 % male Mean age 62.2 years, diabetes duration 5 years Mean HbA1c 6.9 % RAAS blockers used in 39 % Outcomes studied: total cardiovascular disease 1295 events cardiac, and non-cardiac death over 5 years 679 deaths PL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43, Kardiovaskuläres Risiko in Abhängigkeit von Niereninsuizienz und Albuminurie egfr ml/min + Albuminurie egfr ml/min + Albuminurie egfr ml/min ohne Albuminurie egfr 90 ml/min + Albuminurie egfr ml/min ohne Albuminurie egfr 90 ml/min ohne Albuminurie Fig 2a aus: PL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43, Kardiovaskuläres Risiko abhängig von egfr und Albuminurie n=4058 n=519 n=5218 Fig 2b aus: PL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43,

11 Behandlung der Grunderkrankung multiaktorielle Interventionen Therapie bei Diabetes und Diabetischer Nephropathie Therapieansätze multiaktoriell Nicht-medikamentös: Überlebensstil-Modiikation Ernährung - Gewichtsnormalisierung Bewegung Medikamentös: Diabeteseinstellung Ziel-orientiert: Blutzucker nüchtern postprandial HbA1c Lipidstowechsel-Einstellung Bluthochdrucktherapie Behandlung der Grunderkrankung Erreichung der Behandlungsziele beugt Komplikationen vor Antidiabetische Therapie bei Diabetischer Nephropathie 11

12 Cumulative incidence % Therapieoptionen bei DM und CKD > 3 Alpha-Glucosidase Inhibitoren : Verzögern Resorption Sulonylharnstoe, Prandiale Insulinreleaser: Stimulieren die Insulinsekretion Kohlenhydrate I Glukose (G) Insulin (I) Glucagon DPP IV Inhibitoren GLP-1 Analoga I I Biguanide (z.b.: Metormin) Reduzieren die hepatische Glukoseproduktion Abb. nach M Clodi Insulin Glitazone / Thiazolidindione Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction VA s with incident OAD prescription VA s excluded: missing data, serious illness, egfr<60 ml/min etc. Metormin N=61104 Sulonylurea N=30550 Rosiglitazon N=1923 M S R AM Hung et al. Kidney International advance online publication Jan 18, M S R Age years Male % White % Crea mg/dl Microalb % HbA1c % RR syst RR diast BMI kg/m² RAAS-I % Statin % Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction Sulonylurea Metormin Rosiglitazone Fig.2: Crude cumulative incidence o composite outcome (persistent reduction o egfr >25% or end stage renal disease by oral antidiabetic drug exposure). AM Hung et al. Kidney International advance online publication Jan 18,

13 METFORMIN Metormin Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Metormin (Glucophage, Diabetex, 4-8 Metormin) renal, keine Metaboliten, 20 % über Faeces 80 % nein Kontraindikation: bei CClea unter 60 ml/min (Glucophage), oder Kreatinin > 1,5 mg/dl (Metormin Arcana) (> 1,2 mg/dl bei Personen älter als 65 Jahre) Metormin ist dialysabel Nach Br J Cardiol 17: 231, 2010: Metormin absetzen, wenn egfr<30 ml/min Pausieren in Phasen der Gewebehypoxie Pausieren 24h vor bis 48h nach KM Metormin Wirkweise und Folgen daraus M E T F O R M I N A M P K Nach: JG Boyle et al. Br J Cardiol 17: , Leber: Fettsäuren-, Cholesterin- Synthese Lipid-Oxidation Gluconeogenese Skelettmuskel: Lipolyse, Lipogenese Fettgewebe: Lipolyse, Lipogenese Geäßendothel: NO-Verügbarkeit Herz: Fettsäuren-Aunahme, Oxidation Glucose-Aunahme, - Glycolyse Gewichts- Abnahme Insulinsensitivität Blutzuckereinstellung Lipidproil Geäßunktion AMPK = Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase Metormin Toxizität: Laktat-Azidose Glukose Anaerobe Glykolyse Laktat + H + Mitochondrium H 2O + CO 2 + ATP Atmungskette Citratzyklus Pyruvat + H + Pyruvat + H + Glukoneogenese Nach: Nieden, und Forth W. 2001; M Clodi, Wien Zytosol 13

14 Risk o atal and nonatal lactic acidosis with metormin use in type 2 DM. Cochrane systematic review Pooled data: 347 comparative trials, cohort studies pat.-years with metormin vs pat.-years in the non-metormin group. No cases o atal and non-atal lactic acidosis seen Upper limit or true incidence o lactic acidosis per pat.-years calculated with Poisson statistics: 4.3 cases per pat.years with metormin 5.4 cases per pat.-years in the non-metormin group Conclusion: No evidence that metormin is associated with increased risk o lactic acidosis SR Salpeter et al. Cochrane Database o Systematic Reviews. Issue 4, Art.No. CD002967, Sulonylharnstoe Substanz Gliquidon (Glurenorm ) Glimepirid (Amaryl ) Gliclazid (Diamicron MR ) Glibornurid (Glutril ) Glipizid (MiniDiab ) Glibenclamid (Euglucon ) HWZ (h) / Wirkg. (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) 1,5 / 5-6 hepatisch 5 % Metaboliten ja 5-8 / / 24 hepatisch, renale Elimination von akt. Metaboliten hepatisch, keine aktiven Metabolite 8 / / / 15 hepatisch, keine aktiven Metabolite hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 60 % Metaboliten, < 1 % Originalsubst. 85 %, < 1 % Originalsubst % Metaboliten, < 5 % Originalsubstanz Anwendbar bei Niereninsu. dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt dosisreduziert, eingeschränkt Nicht-Sulonylharnsto Insulin Secretagogues Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Repaglinid (Novonorm ) 0,5-2 Nateglinid hepatisch, Ausscheidung biliär hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten < 10 % ja 83 %, 16 % Originalsubstanz eingeschränkt 14

15 α-glukosidase Hemmer Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Acarbose (Glucobay ) 2 intestinal < 2 % dosisreduziert, eingeschränkt Miglitol (Diastabol ) 0,4-1,8 renal 95 % nein Glitazone / Thiazolidindione Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Pioglitazon (Actos ) 11 hepatisch, 6 aktive Metabolite < 1 % eingeschränkt Rosiglitazon (Avandia ) 3-4 hepatisch, 2 inaktive Metabolite %, < 1 % Originalsubstanz eingeschränkt Rosiglitazone is associated with mortality in chronic hemodialysis patients Figure 1. Adjusted cumulative all-cause mortality by medication type Only the curve or patients prescribed rosiglitazone is signiicantly dierent (p=0.03) rom that prescribed a non- TZD oral hypoglycemic agent. (HR mortality or rosiglitazone 1.38) Study years at risk (No. o patients at risk) Sylvia PB Ramirez et al. (DOPPS-Data USA), J Am Soc Nephrol 20: ,

16 Dipeptidyl Peptidase IV-Inhibitoren Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Sitagliptin (Januvia ) Alogliptin Saxagliptin (Onglyza ) Vildagliptin (Galvus ) Linagliptin (Trajenta ) 12.4 / Gering hepatisch via CYP3A4 79% Originalsubstanz, 16 % Metaboliten / Renal? Renal,? 2-4 / / 14 18/ Hepatisch via CYP3A4 Hepatisch>>>renal inaktive Metaboliten Exkretion zu 90 % unverändert biliär 24 % Originalsubstanz, 36 % akt. Metabolit 85 % < 5% Dosisanpassung erorderl. Dosisanpassung erorderl. Dosisanpassung erorderl. Dosisanpassung erorderl. KEINE Dosisanpassung Linagliptin Pharmakokinetik Wirksamkeit Single dose Repeated dose Fig.1 aus: U Graee-Mody et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13:939, mg Linagliptin versus Plazebo zu Metormin senkt HbA1c signiikant um 0.5% ohne Gewichtszunahme oder höheres Hypoglycämierisiko. Fig.2 aus: MR Taskinen et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 65-74, 2011 Insulin Analoga NH 2 PHE 1 VAL ASN 1 GLULISINE GLN HIS LEU CYS GLY SER HIS LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU COOH 21 ASN GLU GLY CYS VAL GLY GLARGIN CYS TYR ARG ASN ARG NH 2 GLU PRO GLY LEU 30 THR ILE LYS GLN LYS Glu VAL DETEMIR S - S GLU TYR GLN CYS SER LEU PRO ASP THR CYS THR SER ILE CYS TYR KETTE S PHE S S PHE GLY Lys S ARG KETTE LISPRO ASPART 16

17 Insulindosis E/kgKG Insulin Molekulargewicht: 6000 D Renale Clearance von Insulin : 200 ml/min 8-15 IE Insulin werden täglich renal eliminiert Abbau erolgt in: Leber (irst pass Eekt): 40-50% Niere: 30-40% Muskel und Fettgewebe: 10-30% Bei Niereninsuizienz: Verminderte Metabolisierung / Elimination von Insulin Reduzierte Glukoneogenese Entwicklung einer Insulinresistenz Abnahme des Insulinbedars bei Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes CrCl = 80 ml/min CrCl = 10 ml/min 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Reduktion 38 % p< ± ±0.13 Typ 1 Diabetes Reduktion 51 % p< ± ±0.19 Typ 2 Diabetes G Biesenbach et al., Diabetic Medicine 2003,20: Therapieoptionen bei DM und CKD > 3 Alpha-Glucosidase Inhibitoren : Verzögern Resorption Sulonylharnstoe, Prandiale Insulinreleaser: Stimulieren die Insulinsekretion? Biguanide (z.b.: Metormin) Reduzieren die hepatische Glukoseproduktion Abb. nach M Clodi Kohlenhydrate Insulin I Glukose (G) Insulin (I) Glucagon DPP IV Inhibitoren GLP-1 Analoga I I Glitazone / Thiazolidindione 17

18 60 ml/min 30 ml/min Antidiabetische Therapie bei Diabetischer Nephropathie Kein Einwand gegen Glucosidasehemmer Acarbose (Glucobay ) bis egfr 25 ml/min, KI ür Miglitol (Diastabol ) Metormin ist kontraindiziert (Lactazidose) Bei Frauen Serumkreatinin > 1.4 mg/dl Bei Männern Serumkreatinin > 1.5 mg/dl (Grenzwert entspricht [wahrscheinlich] egfr < 60 ml/min [< 30 ml/min]) Sulonylharnstoe: Kein Glibenclamid (Euglucon ) wegen Kumulations- (Hypo-) geahr Dosisreduktion bei Glimepirid (Amaryl ), Gliclacid (Diamicron ) Gliquidon (Glurenorm ) günstig da zu 95% hepatal eliminiert Glinide: Häuig Dosisreduktion erorderlich Insulinreleaser: Repaglinide (NovoNorm ), Nateglinid (Starlix ) Glitazone: Cave: Na- und Flüssigkeitsretention KI bei maniester Herzinsuizienz als Comorbidität Insulinsensitizer: Rosiglitazon (Avandia ), Pioglitazon (Actos ) Insulin: Häuig Dosisreduktion erorderlich M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 121 [Suppl.5]: S37-S42, Diabetes-Therapie bei Niereninsuizienz GFR Metormin Sitagliptin - Saxagliptin, Vildagliptin, Linagliptin Exenatide, Liraglutide Glimepirid, Gliclazid, Acarbose Repaglinid Gliquidon Pioglitazon Insulin Sensation in Phase 2-Studie (N Engl J Med 365: , 2011) Bardoxolone Methyl Therapie der Diabetischen Nephropathie? 18

19 Bardoxolone methyl and kidney unction in CKD with type 2 diabetes Placebo Bardoxolone 25 mg/d Bardoxolone 75 mg/d Bardoxolone 150 mg/d Male % Age years White % DM2 since years BMI kg/m² Blood pressure 130/67 129/69 130/70 130/69 HbA1c RAAS-I % Statin % egfr ml/min Microalb-uria % Macroalb-uria % Bardoxolone methyl and kidney unction in CKD with type 2 diabetes Received dose randomized to: 81 % 42 % 25 % Bardoxolone methyl and kidney unction in CKD with type 2 diabetes Nach 24 Wochen: Mit Placebo hatten 13 % eine egfr- Reduktion 25 %, mit Bardoxolone (alle Dosierungen zusammen) nur 2% (p=0.05). 19

20 Bardoxolone methyl and kidney unction in CKD with type 2 diabetes Therapieende nach 52 Wochen Nach weiteren 4 Wochen (Auswaschphase) zeigten sich olgende Änderungen der egfr (ml/min/1.73m²): 25mg 0.7 ± mg 2.5 ± mg 2.3 ± 1.7 Placebo -0.6 ± 1.1 Bardoxolone methyl Vorstellungen zum Wirkmechanismus Bardoxolone methyl (AIM=antioxidant inlammation modulator) Nach: Shreesha Bhat. Haaram blogs, posted haaram.com/completearticle.aspx?aid=160528&ln=en Bardoxolone methyl and kidney unction in CKD with type 2 diabetes Nebenwirkungen: Muskelspasmen Übelkeit Diarrhoe Hypomagnesiämie Blutdruckschwankung Verminderter Appetit Gewichtsverlust Therapieabbruch: 16 Pat. (Symptome verschwanden nach Absetzen von Bardoxolone) Kritik: Hypomagnesiämie wirkt proinlammatorisch S Van Laecke &R Vanholder. NEJM 365: 1745, 2011 Gewichtsverlust kg Muskelabbau deshalb Crea-Aball? KS Rogacev et al. NEJM 365: , 2011 egfr-anstieg durch Dilatation aerenter Arteriolen erhöhter intraglomerulärer Druck A Upadhyay et al. NEJM 365: 1746, GM McMahon & JP Forman. NEJM 365: 1746,

21 Bardoxolone methyl evaluation in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes: the occurrence o renal events. Multicentre, ca pts., 300 centres including Austria, 1:1 randomized to receive 20 mg bardoxolone methyl (reormulated version) or placebo; results expected BEACON-study NCT Leitlinien Ziele der Therapie bei Diabetes und Diabetischer Nephropathie Intensivierte Diabetestherapie bei Typ 1 DM reduziert Nephropathie De.: Anhaltend egfr<60 egfr-aball Konventionell: 1.56 versus Intensiviert: 1.27 ml/min/ 1.73m²/year (p<0.001) Fig.1 aus :Intensive diabetes therapy and GFR in type 1 diabetes. DCCT/EDIC group. N Engl J Med 2011, Nov 12th (epub) 21

22 Kumulative Überlebensrate Long term renal outcomes o patients with type 1 DM and microalbuminuria Conclusions: Ater the development o persistent micro-albuminuria, progression and regression o kidney disease each commonly occur. Intensive glycemic control, lower blood pressure, a more avorable lipid proile are associated with improved outcomes. IH de Boer et al. DCCT / EDIC study research group. Arch Intern Med 2011:, Mar 14; 171 (5): Zielwerte der Diabetestherapie bei Niereninsuizienz Table1: Proposed glycaemic control parameters or diabetic patients with renal disease Diabetic nephropathy Predialysis (CrC<10 ml/min) Dialysis Renal transplantation Fasting blood glucose 2-hour postprandial blood glucose HbA1c (%) mg/dl mg/dl < <140 < < < <200 < <140 P Iglesias & JJ Diez. Diabetes Obesity and Metabolism 10: , Ist eine Optimierung der Blutglukose bei terminaler Niereninsuizienz sinnvoll? 114 Patienten an der Hämodialyse, 7 Jahre Nachbeobachtung 1,0 0,8 0,6 HbA1c < 6,5% 6,5% HbA1c 8% HbA1c 8% 0,4 0, Nachbeobachtungszeit in Monaten } p=0,041 (log rank test) T Oomichi et al; Diabetes Care 29, no.7: ,

23 Glycemic control (HbA1c) and hemodialysis survival with diabetes HbA1c 8.5% Mortality All patients (n = 24751; 5.5% type 1). Log-rank test p< HbA1c < 5.5% Fig.1 aus: Williams M E et al. CJASN 5: , Standard Cox models or mortality based on HbA1c levels at baseline. Fig.2 aus: Williams M E et al. CJASN 5: , Erkennen und Behandeln der Komplikationen Progressionsverzögerung Hypertonie-Therapie bei Diabetes 23

24 Hypertonie bei Diabetes mellitus Hypertonie erkennen und behandeln Ziel: Für alle RR < 130/80 mmhg Bei Proteinurie RR < 120/75 mmhg Typ 1 Diabetes: ACE-I od. ARB und andere Bereits bei Normotension, jedoch vorhandener Mikroalbuminurie (Stadium 1a) indiziert Typ 2 Diabetes: ARB od. ACE-I und andere Häuig erorderliche Kombinationstherapie mit: Thiaziden, Diltiazem/Verapamil, ß-Blocker, etc. Nicht vergessen: Lebensstilmodiikation Bewegung, Ernährung Rauchen auhören M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 121 [Suppl.5]: S37-S42, Encounter requency and blood pressure in hypertensive patients with diabetes Hypothese: Kürzere Arztvisiten-Intervalle gehen mit rascherer Blutdruck-Normalisierung einher Retrospektive Kohorten-Studie mit 5042 Diabetikern Mittleres Alter 64.6 Jahre 58.3 % Frauen, 57.9 % Weisse Mittlerer RR normal ± 10.4 / 76.1 ± 7.2 mmhg Analysiert wurden Perioden mit kontinuierlich erhöhtem RR 130/85 mmhg n = 10447, davon 80.6% mit wieder normalisiertem RR Mittlerer RR max. erhöht ± 17.2 / 84.1 ± 10.8 Turchin, A. et al. Hypertension 56: 68-74, Intervall zwischen Arztkontrollen und Zeit bis zur Blutdrucknormalisierung Fig 1 aus: Turchin, A. et al. Hypertension 56: 68-74,

25 Korrelation von Arztkontroll-Intervallen und Rate der Blutdrucksenkung Fig 1 aus: Turchin, A. et al. Hypertension 56: 68-74, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Medikamentöse Beeinlussung Direkter Renin Inhibitor Angiotensinogen Renin Ang-I Negative Rückkopplung Ang-II AT 1 -Blocker AT 1-Rezeptor ACE-Hemmer ACE Aldosteron Aldosteron- Antagonist DN Müller & FC Lut. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: Aliskiren in Kombination mit ACE-I und ARB kontraindiziert ALTITUDE-Studie: 8606 PatientInnen, geplant ür 4 Jahre, multizentrisch 300 mg Aliskiren versus Plazebo zusätzlich zu Standardtherapie (inklusive ACE-I oder ARB) Zwischenauswertung ührt zu Studienabbruch Kein Vorteil ür Aliskiren zu erwarten Höhere Inzidenz nicht-tödlicher Schlaganälle, renale Komplikationen, Hyperkaliämie, Hypotonie, Synkopen Nebenwirkungen besonders bei Diabetikern und bei Niereninsuizienz Dear-doctor-letter Novartis Pharma GmbH vom

26 Chronotherapie zur Optimierung der Blutdruckeinstellung Studie: 250 Hypertoniker nicht ausreichend eingestellt 3 Antihypertensiva morgens Non-dipping bei 79 % Randomisierung: Gruppe 1: Änderung eines Medikaments, Einnahme aller 3 in der Frühe Gruppe 2: Änderung eines Medikamentes, Gabe dessen am Abend Fig.1 aus: RC Hermida et al. Hypertension 51:69-76, Zeitpunkt der Antihypertensiva-Gabe Wirkung au kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität Prospektiv randomisierte Studie bei hypertonen Diabetikern,5.4a RR-Med. alle rüh 1 abds. n= Männl. 59 % 55 % Microalb. 28 % 27 % DM seit 9±8 a 9±8 a Hyperton 7±8 a 8±9 a Alter 62.5 a 62.5 a BMI 32 kg/m² 32 kg/m² RR 158/86 162/87 HbA1c 6.9 % 6.8 % Fig.1a aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: , Hazard ratios bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse Gesamtereignisse Schwerwiegende Ereignisse Tod jeder Ursache Zerebrovaskuläre Ereignisse Kardiovaskuläre Ereignisse Myocardinarkt Herzinsuizienz Andere Ereignisse Hazard ratio Abendgabe besser Morgengabe besser Fig 1b aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: ,

27 Hazard ratios bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse Pat. geteilt in Quintilen; adjustiert ür Alter, Geschlecht, Anzahl antihypertensiver Medikamente. Fig 2 aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: , MAPEC Studie(n) Schlussolgerungen Nachweis, dass Gabe 1 Antihypertensivum beim zu Bett gehen im Vergleich zur Gabe morgens das kardiovaskuläre Risiko senkt die kardiovaskuläre Morbidität / Mortalität reduziert zu einer Reduktion des BD-Mittels im Schla ührt - ohne Hypotension das kardiovaskuläre Risiko bei der Hochrisikogruppe Typ 2-Diabetiker mit Hypertonie um 12% pro 5mmHG beim nächtlichen SBD senkt RC Hermida et al. Chronobiol Intern 27(8): , 2010; RC Hermida et al. Diabetes Care 34: , Leitlinien - Zusammenassung Ziele der Therapie bei Diabetes und Diabetischer Nephropathie 27

28 Standards o Medical Care in Diabetes 2012 ADA Position Statement General recommendations To reduce the risk or slow the progression o nephropathy, optimize glucose control (A) To reduce the risk or slow the progression o nephropathy, optimize blood pressure control (A) Screening Perorm annual test to assess urine albumin excretion (type 1 DM 5 years, type 2 start at diagnosis) Measure serum creatinine at least annually in all adults with diabetes regardless o degree o albumin excretion (to estimate GFR and stage level o CKD) Diabetes Care 35, Suppl.1, January 2012 Standards o Medical Care in Diabetes 2012 ADA Position Statement Treatment (I) In treatment o the nonpregnant patient with micro- or macroalbuminuria, ACEI or ARB should be used (A) I one class is not tolerated, the other should be substituted (E) Reduction o protein intake to g/kgbw/d in earlier stages o CKD, and to 0.8 g/kgbw/d in later stages (B) When ACE-I, ARB, diuretics are used, monitor serum creatinine and potassium levels (E) Diabetes Care 35, Suppl.1, January 2012 Standards o Medical Care in Diabetes 2012 ADA Position Statement Treatment (II) Continued monitoring o urine albumin excretion to assess both response to therapy and progression o disease is reasonable (E) When estimated GFR is <60 ml/min/1.73m², evaluate and manage potential complications o CKD (E) Consider reerral to nephrologist or uncertainty about the etiology o kidney disease, diicult management issues, or advanced kidney disease (B) Diabetes Care 35, Suppl.1, January

29 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie I Blutdruck 125/75 mmhg HbA1c < 7 (6.5) % LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (bei KHK < 70 mg/dl) HDL-Cholesterin > 40 mg/dl Triglyceride < 150 mg/dl Hämoglobin g/dl Elektrolyte im Normbereich Eiweißzuuhr normalisiert au g/kg KG M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 121 [Suppl.5]: S37-S42, Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie II Thrombozytenaggregationshemmer Verzicht au Rauchen Exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatz potentiell nephrotoxischer Substanzen Protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmitteln Multiaktorielles Risikoaktoren-Management Cave: Mögliche Kumulation von Begleitmedikation Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos Achten au nephrotoxische Antibiotikatherapie M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 121 [Suppl.5]: S37-S42, Kontrollen bei diabetischer Nephropathie Je nach Stadium mindestens 2 4 x/jahr Kontrollen HbA1c, Lipide Bestimmung der Albuminausscheidung Bestimmung der Retentionswerte, Elektrolyte Bestimmung der Kreatininclearance (oder egfr) Lauend RR-Selbstmessung (ev. 24h-RR-Messung) Ab Stadium 3: Hb, Eisenstatus, S-Phosphat + S- Calcium, Parathormon, Vit D, Astrup Gemeinsame diabetolog./nephrologische Betreuung Ab Stadium 4: Führend nephrologische Betreuung M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 121 [Suppl.5]: S37-S42,

30 Was gilt heute? Was vielleicht morgen? Von den Therapiestandards 2011 zur Therapiezukunt Was bringt die Zukunt? Primärprävention des Diabetes mellitus Noch bessere Identiikation von Risiko-Patienten Konsequente Standard-Therapie verhindert Komplikationen Neue Medikamente: Endothelin 1 Antagonisten Avosentan? Proteinkinase C Inhibitoren Ruboxistaurin? Tumor growth actor ß Hemmer Pirenidone? Andere, derzeit noch unbekannte? Bariatrische Chirurgie bewirkt Remission des Typ 2 Diabetes Auswirkungen au Komplikationen? Bariatrische Chirurgie Techniken und Ergebnisse Schematische Darstellung: Walter Pories, MD FACS w ww.newsmedical.net/health/bariatric-surgery-what-is-bariatric-surgery.aspx 1 %BMI loss %Remiss. Bilio-pancr Roux-en-Y Gastric b Swedish Obese Subjects-Study: 2010 operated vs controls Median ollow-up: 14.7 years Surgical 1) H Buchwald et al. Am J Med 122: , 2009; 2) L Sjöström et al. N Engl J Med 351: , 2004; 3) L Sjöström et al. J Am Med Assoc 307 (1): 56-65, *signiicant dierence Control Diabetes incidence and remission 2 2y-incidence 1 % 8 % 10y-incidence 8 % 24 % 2y-remission 72 % 21 % 10y-remission 36 % 13 % Long-term cardiovascular events 3 CV-deaths n = 28 n = 49* MCI / stroke n = 199 n = 234* 30

31 Überlegung: Prospektive Kohorten-Studie: Niereninsuiziente Stadium 3 mit BMI > 35kg/m² (?) und einer der drei nacholgend genannten Erkrankungen Bariatrische Chirurgie zur Verhinderung der Progression der diabetischen Nephropathie Bariatrische Chirurgie zur Verhinderung der Progression der hypertensiven Nephropathie Bariatrische Chirurgie zur Verhinderung der Progression der obesity-related nephropathy (glomerulosclerosis) 31