Hauttumorzentrum. Erstellt: S. Lutze Geprüft: Freigabe am: Revision: 5.0 Geplante Überprüfung:

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1 ZeSS: Eine prospektiv beobachtende Sicherheitsstudie an Patienten mit BRAF V600 -Mutation aufweisendem, inoperablem oder metastsierendem Melanom, die mit Vemurafenib (Zelboraf ) behandelt werden Beginn der Studie: 14.Mai 2013 Rekrutierung beendet Standort/Studienzentren/Kontaktdaten: Greifswald Studiendesign: Multizentrische, prospektive (nicht interventionelle) Beobachtungsstudie an Patienten unter neu begonnener Behandlung mit Vemurafenib zur Behandlung des BRAF- V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom Inhalt: Erhebung von der Wirklichkeit entsprechenden ( real-world ) Daten von Vemurafenib-behandelten Patienten mit BRAF BRAF- V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zur Beschreibung der Inzidenz von: - Plattenepithelkarzinom der Haut - anderes Platteneoithelkarzinom - QT-Verlängerung (definiert als QTc > 500 ms oder Zunahme des QTc um > 60 ms) - Laborabweichungen der Leberwerte: Erhöhung der Werte von AST, ALT, Serumbilirubin und/oder der alkalischen Phosphatase jeglichen Ausmaßes Seite 1 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

2 Einschlusskriterien: - Patienten mit diagnostiziertem BRAF- V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, Diagnosebestätigung durch einen validierten Test und unter Behandlung mit Vemurafenib - Die Vemurafenib-Behandlung muss zum Zeitpunkt der Studienaufnahme oder nicht früher als einen Monat vor der Aufnahme begonnen worden sein - Patient ist 18 Jahre alt oder älter - Patient( oder gesetzlich anerkannter Vertreter) hat die Einwilligungserklärung persönlich unterschrieben und datiert, wodurch angezeigt wird, dass er (gegebenenfalls) über alle studienbezogenen Aspekte informiert wurde - Patient ist bereit, dem Studienpersonal die Kontaktinformationen mindestens einer weiteren Person zur Verfügung zu stellen, damit im Falle eines Verlustes mit dem Patienten im Laufe der Studie diese über den Verbleib des Patienten befragt werden kann Ausschlusskriterien: - Patient wurde im Rahmen einer klinischen Studie oder eines verlängerten Anwendungsprogramms bereits mit Vemurafenib behandelt - Patient hat innerhalb eines Monats vor Beginn der Vemurafenib- Behandlung an einer Studie mit einem Prüfmedikament teilgenommen - Patient hat eine signifikante medizinische Vorgeschichte, die nach Meinung des Prüfers die Twilnahme an der Studie potentiell gefährden kann Seite 2 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

3 Studien zum Malignen Melanom Titel: Individualisierte randomisierte Phase III Studie nach exvivo Chemosensitivitätsprofil versus DTIC- Monochemotherapie als first-line Behandlung des fernmetastasierten Melanoms (AJCC Stadium IV) Stadium: IV, operativ nicht kurativ behandelbar Beginn der Studie: 22. Oktober 2008/ Rekrutierung abgeschlossen Standort/Studienzentren/Kontaktdaten: Greifswald Berlin Frankfurt/Oder Lübeck Kiel Studiendesign: Prospektiv randomisierte multizentrische Studie, Sponsor: Universität Würzburg. Die Studie wird unterstützt von der Hiege-Stiftung gegen Hautkrebs, der medac GmbH, sowie der DCS Innovative Diagnostik-Systeme GmbH Ziel der Studie: Ziel der Studie ist die Überprüfung der Überlegenheit einer individualisierten Kombinationstherapie nach ex-vivo Chemosensitivitätsprofil gegenüber einer Monotherapie mit DTIC beim fernmetastasierten Melanom sowie des prätherapeutisch bestimmten Chemosensitivitätsindex als prognostischer Parameter des malignen Melanoms. individualisierte Kombinationstherapie nach Chemosensitivitätsprofil; Behandlung mit der nach BICSI ex-vivo wirksamsten Kombination aus Paclitaxel + Cisplatin, oder Treosulfan + Gemcitabine Monochemotherapie mit DTIC Seite 3 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

4 Einschlusskriterien: Histologisch gesichertes Malignes Melanom der Haut, der Schleimhäute oder unbekannter Primarius Stadium IV, operativ nicht kurativ behandelbar Messbare Tumorparameter nach modifizierten RECIST Kriterien; mind. 1 Läsion mit Durchmesser von 1 cm im CT/MRT Keine chemotherapeutische Vorbehandlung im Stadium IV Tumorgewebe zur Sensitivitätstestung erreichbar (ca. 1 cm 3 Gewebematerial od. 5-6 Stanzzylinder erforderlich) ECOG Performance Status 0 oder 1 Alter 18 Jahre Ausreichende Organfunktionen Harnsäure, Bilirubin und Kreatininwert nicht größer als 2xNormwert Adäquate Kontrazeption (gebährfähige Frauen und zeugungsfähige Männer) Ausschlusskriterien: Primäres Melanom der Uvea/Choroidea Operative Resezierbarkeit aller Metastasen Chemotherapeutische Vorbehandlung im Stadium IV, wobei eine andere Vortherapie (Immuntherapie, Targeted Therapeutika) im Stadium IV erlaubt ist Aktuell vorliegende Hirnmetastasen Zweitneoplasien (ausgenommen epitheliale Tumore der Haut, Z. n. Carcinoma in situ der Zervix, Tumorfreiheit seit mind. 5 Jahren) aktive Infektionen, incl. HIV psychiatrische Erkrankungen Seite 4 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

5 Titel: Doppelblinde, randomisierte placebokontrollierte Phase III Studie zur Beurteilbarkeit der Wirksamkeit von rec. MAGE-A3 + AS 15 ASCI als adjuvante Therapie bei Patienten mit MAGE-A3-positivem, reseziertem Melanom im Stadium III (AJCC) mit makroskopischer Lymphknotenbeteiligung Stadium: Komplett reseziertes Malignes Melanom, mit makroskopischer Lymphknotenmetastasieung Stadium IIIB oder IIIC Beginn der Studie: 2. September 2011 Voraussichtliches Ende der Studie: August 2016 Rekrutierung: abgeschlossen Standort/Studienzentren/Kontaktdaten: Greifswald Berlin Lübeck Kiel Studiendesign: Phase III, randomisierte multizentrische Interventionsstudie, Interventionsmodel: Parallelzuordnung, Sponsor: GlaxoSmithKline Biologicals (GSK) Inhalt: Primäres Ziel dieser Studie ist die Beurteilung der Wirksamkeit von rec. MAGE-A3 + AS 15 ASCI im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben. MAGE A 3 Peptidvakzine THERAPIESCHEMA: Einleitungsphase: 5 x alle drei Wochen Erhaltungsphase 8 x alle 3 Monate Seite 5 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

6 Insgesamt 13 Immunisierungen über insgesamt 27 Monate. Arm A: MAGE-A3 + AS 15 ASCI (2/3 der Patienten) Arm B: Placebo Staging erfolgt alle 12 Wochen. Einschlusskriterien: Histologisch gesichertes malignes Melanom der Haut Stadium IIIb oder IIIC Seite 6 mit resezierbaren makroskopischen Lymphknotenmetastasen Komplette chirurgische Resektion der Metastasen maximal 8 Wochen vor Randomisierung Erholung von der Operation MAGE-A3 Gen-Expression einer LK-Metastase ECOG Performance Status 0 oder 1 Ausreichende Organfunktion (Laborbefunde) Adäquate Kontrazeption Alter 18 Jahre Ausschlusskriterien: Schleimhautmelanom oder okuläres Melanom In-transit-Metastasen Andere adjuvante Therapien (eine systemische Therapie mit einem Immunmodulator nach einer vorausgegangenen Operation ist erlaubt, sofern die letzte Gabe mindesten 30 Tage zurückliegt; vorausgegangene Strahlentherapie vor der Lymphadenektomie ist erlaubt) Autoimmunerkrankungen (ausgenommen Vitiligo) Immundefizienz Andere maligne Erkrankungen (ausgenommen Carcinoma in situ der Zervix oder Remission über 5 Jahre) Unkontrollierte Blutungsneigung Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

7 Studien des HTZ Lübeck Melanom adjuvant pegyliertes IFN alfa-2b vs Beobachtung (EORTC 18081) pegyliertes IFN-alfa-2b Eine randomisierte, doppelblinde Phase III Studie zum Vergleich einer adjuvanten Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b mit alleiniger Beobachtung bei Patienten mit einem ulzerierten kutanen Melanom. Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien: Stadium: T(2-4) bn0m0 Adäquate Resektion mit 1-2 cm Sicherheitsabstand SNB ohne Nachweis von Filiae Laborwerte: Leukozyten 3,0 x109/l; Neutrophile > 1,5 x109/l, Thrombozyten > 100 x109/l, HB 9g/dl, Kreatinin <, 2,0 mg/dl, GOT/ GPT < 2 xuln Arm A: peg. IFN 3 µg/ kg wöchentlich, für 2 Jahre Arm B: Beobachtung Seite 7 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

8 Melanom adjuvant Dabrafenib/Trametinib vs Placebo (BRF115532) BRAF Inhibitor Eine multizentrische, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase III Studie zur Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination Dabrafenib/Trametinib vs Placebo im adjuvanten Setting bei Patienten mit V600E/ K-Mutation. Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien: Stadium: IIIA: LK-Metastase >1 mm IIIB/ C auch alleinige Hautmetastasen Nicht erlaubt: mukosales/okuläres Melanom Hirnmetastasen unbekannter Primärtumor Erlaubte Vortherapien: Nur Chirugie,(keine: IFN-Therapie,Radiatio, Kortikosteroide) Laborwerte: AST, ALT 2,5x ULN Kreatinin < 1,5x ULN,HB > 9 g/dl; Thrombozytenzahl < 100/nl; Leukozyten <3x 109/I Bilirubin gesamt ULN Albumin < 2,5x ULN 2 x 2 Tbl. Dabrafenib oder Placebo und 1x1 Tbl. Trametinib oder Placebo, Behandlungsdauer max. 52 Wochen Seite 8 von 14 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

9 Melanom palliativ first Line MEK 162 vs Dacarbazin (CMEK162A2301 NEMO) MEK-Inhibitor Eine randomisierte PhaseIII Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von MEK162 vs Dacarbazin bei Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasierten NRAS mutierten Melanom. Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien: Stadium: IIIC/ IV keine symptomatischen Hirnmetastasen LVEF > 50 % QTc Intervall < 480 ms Erlaubte Vortherapien: First-line Immunotherapien für das metastasierte Stadium Washout Phase > 12W für Ipilimumab Nicht erlaubt: Frühere Therapie mit MEK-Inhibitor, mehr als eine systemische Therapie für das metastasierte Stadium Laborwerte: ANC > 1.5x109, HB > 10 g /dl ohne Transfusion, PLT > 100x109 L ohne Transfusion AST und/oder ALT < 2.5x ULN, Patienten mit Lebermetastasen < 5 x ULN Bili gesamt < 2x ULNKrea < 1,5 mg/dl 2 x 3 Tabl. MEK162/Tag oder Dacarbazin - Infusion 1x / alle drei Wochen bis Progress Seite 9 von 14 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

10 Melanom palliativ first Line LGX818 + MEK162 vs Vemurafenib und LGX818 vs Vemurafenib (CMEK162B2301 Columbus). Eine randomisierte Phase III Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von LGX818 + MEK162 und LGX818 vs Vemurafenib bei Patienten mit nichtresezierbarem Stad. IIIB, IIIC oder IV mit BRAF V600 Mutation Wichtigste Ein- undausschlusskriterien: Stadium: IIIC/IV Erlaubte Vortherapien: Adjuvante Therapien Laborwerte: ANC >1.5x 109HB >10g/dL ohne Transfusion PLT >100x 109L ohne Transfusion AST und /oder ALT <2.5x ULN, Patienten mit Lebermetastasen <5x ULN Bili gesamt < 2x ULNKrea <1,5 mg /dl Kombinationsarm: 1x 5 Kapseln LGX818/Tag +2x 3 Tabl MEK162 /Tag Monotherapie-Arm: 1x 3 Kapseln LGX818 /Tag Vemurafenib-Arm: 2x 4 Tabl/TagEinnahme jeweils bis Progress Seite 10 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

11 Melanom, palliativ, second line IMAGE CA Internationale, prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem nicht-resezierbaren, metastasierten malignen Melanom zur Untersuchung der Kooperierendes Sicherheit und Anwendungsschemata Zentrum: Hautklinik von Ipilimumab Lübeck nach dessen Zulassung Indikation: Malignes Melanom Stadium III oder Stadium IV nach AJCC, operativ nicht kurativ behandelbar Ziel der Studie: Primäre Endpunkte: Erfassung der Inzidenz sowie des Schweregrads von Nebenwirkungen unter Ipilimumab-Therapie, Erfassung der Gabe von Corticosteroiden zur Therapie von Nebenwirkungen unter Ipilimumab-Therapie. Sekundäre Endpunkte: Erfassung der Lebensqualität, der Beeinträchtigung des Arbeitslebens und der Zufriedenheit unter medikamentöser Tumortherapie, Häufigkeit der Nutzung von Einrichtungen des Gesundheitswesens, Gesamtüberleben unter Ipilimumab bzw. Chemotherapie Art der Studie: Prospektiv Beobachtungsstudie, Sponsor: BMS. Bearbeitung eines Fragebogens alle drei Monate für insg. 3 Jahre oder bis zum Einschluss in eine andere Therapiestudie Haupteinschlusskriterien: Seite 11 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

12 1. nicht-resektables Stadium III oder Stadium IV 2. mind. eine systemische Vortherapie (Melanom Stadium IIIC oder IV) 3. Aktuelle Therapieentscheidung vor Studieneinschluss 4. Geplante systemische Tumortherapie Hauptausschlusskriterien: 1. Teilnahme an anderer Therapiestudie 2. Aktuelle Behandlung eines anderen Tumors außer Melanom Seite 12 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

13 Melanom, palliativ, second line Nivolumab (CA ) Eine einarmige, multizentrische Phase II Studie zur Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab bei Patienten mit Melanom Stad. III(nicht-resezierbar) und IV, die nach Behandlung mit Ipilimumab progredient wurden Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien: Stad. IIIc/IV ECOG 0-2 Progress nach Ipilimumab-Therapie, Erlaubte Vortherapien: Ipilimumab zwingend Laborwerte: WBC 2000/µL Neutrophile 1500/µL Thrombozyten 100x103/µL HB 9g/dl Krea 1,5xULN AST/ALT 3xULN Bilirubin 1,5xULN Nivolumab 1x i.v. Gabe/alle 2 Wochen, maximale Dauer 24 Monate Seite 13 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc

14 Melanom, palliativ, second line Nintedanib/Vargatef in Kombination mit Paclitaxel (NIPAWILMA) Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase I/II Studie zur Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib vs Placebo in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit BRAF Wildtyp Melanom Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien: Stad. IIIC/IV Keine Hirnmetastasen ECOG wöchige Auswaschphase für Vortherapien einschließlich Bestrahlung/Chirurgie Nicht erlaubtevortherapien: Taxane/Kinase-Inhibitoren Laborwerte: INR<2 Neutrophile 1500/µL Thrombozyten 100x103/µL HB 9g/dlKrea 1,5mg/dlAST/ALT 1,5xULNBilirubin 1,0xULN Nintedanib vs Placebo 2x1 Kapsel oder 2x2 Kapseln + Paclitaxel i.v. an Tag 1/8/15/alle 28 Tage für 6 Zyklen für ein Maximum von 48 Wochen Seite 14 Studienmanagement\4 3 1_ Melanom Stand doc