Pharmakotherapie des M. Parkinson

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1 Pharmakotherapie des M. Parkinson M. Parkinson Klinische Symptome: Positivsymptome Ruhetremor, Dystonie, Rigor Negativsymptome Bradykinesie - Akinesie Dysphagie Maskengesicht drolliger Gang, Balanzstörungen

2 Glutamat Thalamus Pyramidenbahn Globus pallidus med. lat. Striatum p. reticularis Substantia nigra p. compacta GABA Glutamat Thalamus Pyramidenbahn Globus pallidus med. lat. Striatum N. subthalam. p. ret. Substantia nigra p. compacta GABA

3 Glutamat Thalamus Pyramidenbahn Globus pallidus med. lat. Striatum N. subthalam. Substantia nigra p. ret. p. compacta GABA DA Glutamat Thalamus Pyramidenbahn Globus pallidus med. lat. Striatum Substantia nigra N. subthalam. p. ret. p. compacta GABA DA Ach

4 Glutamat Thalamus Pyramidenbahn Globus pallidus med. lat. Striatum Substantia nigra N. subthalam. p. ret. p. compacta GABA DA Ach Glutamat Thalamus Pyramidenbahn Globus pallidus med. lat. Striatum Substantia nigra N. subthalam. p. ret. p. compacta GABA DA Ach

5 M. Parkinson Pathologie Zerstörung der nigro-striatalen Dopaminneurone Ausfall der direkten oder indirekten dopaminergen Hemmung der hemmenden striatalen efferenten Bahnen (GABAerge Neurone) Ausfall der dopaminergen Hemmung der cholinergen Interneurone Ätiologie: familär idopathisch toxische Schädigung, Radikale z.t. aus dem DA-Abbau (MPTP-Modell) postencephalitisch M. Parkinson Therapieprinzipien: Substitution Hemmung der Progedienz Hemmung der cholinergen Überfunktion Muskarinrezeptorantagonisten Hemmung der glutamatergen Überfunktion

6 M. Parkinson Therapieprinzipien: Substitution Dopaminrezeptoragonisten Vorstufe der Dopaminsynthese (L-Dopa) Hemmung des Dopaminabbaus (Hemmstoffe der MAO, Hemmstoffe der COMT) M. Parkinson Therapieprinzipien: Substitution Dopaminrezeptoragonisten Vorstufe der Dopaminsynthese (L-Dopa) Hemmung des Dopaminabbaus (Hemmstoffe der MAO, Hemmstoffe der COMT) Hemmung der Progedienz Hemmstoffe der MAO Hemmung der Radikalbildung

7 M. Parkinson Therapieprinzipien: Substitution Dopaminrezeptoragonisten Vorstufe der Dopaminsynthese (L-Dopa) Hemmung des Dopaminabbaus (Hemmstoffe der MAO, Hemmstoffe der COMT) Hemmung der Progredienz Hemmstoffe der MAO Hemmung der Radikalbildung M. Parkinson Therapieprinzipien: Substitution Dopaminrezeptoragonisten Vorstufe der Dopaminsynthese (L-Dopa) Hemmung des Dopaminabbaus (Hemmstoffe der MAO, Hemmstoffe der COMT) Hemmung der Progedienz Hemmstoffe der MAO Hemmung der Radikalbildung Hemmung der cholinergen Überfunktion Muskarinrezeptorantagonisten

8 M. Parkinson Therapieprinzipien: Substitution Dopaminrezeptoragonisten Vorstufe der Dopaminsynthese (L-Dopa) Hemmung des Dopaminabbaus (Hemmstoffe der MAO, Hemmstoffe der COMT) Hemmung der Progedienz Hemmstoffe der MAO Hemmung der Radikalbildung Hemmung der cholinergen Überfunktion Muskarinrezeptorantagonisten Hemmung der glutamatergen Überfunktion NMDA-Rezeptorantagonisten Substitutionsthera pie Dopaminrezeptoragonisten Ergotamin-Derivate (halbsynthetische Mutterkornalkaloide) Bromocriptin (Pravidel, kirim ) Lisurid (Dopergin, Cuvalit ) Pergolid (Parkotil ) Carbergolin (Cabaseril, Dostinext ) α-dihydroergocryptin (Cripar, Amirid ) Non-Ergotamine Ropinirol (Requip ) Pramipexol (Sifrol ) Apomorphin (Apo-go-Ampullen ) L-Dopa + Benserazid (Madopar ) + Carbidopa (Nacom ) Hemmstoffe des Dopaminabbaus Hemmstoffe der MAO Selegelin (Antiparkin ) Rasagilin ( ) Hemmstoffe der COMT Entacapon (Comtess ) Tolacapon (Tasmar )

9 Anticholinergika und NMDA-Rezeptorantagonsiten Anticholininergika Biperiden (Akineton ) Trihexyphenidyl (Parkopan ) Bornaprin (Sormodren ) Metixen (Tremarit ) Procyclidin (Osnervan ) NMDA-Rezeptorantagonsiten Budipin (Parkinsan ) Amantadin (Amanta, PK-Merz ) Differentialtherapie Therapieeinleitung Standard-Monotherapie, Patient < 70 Jahre Dopaminrezeptoragonisten Standard-Monotherapie, Patient > 70 Jahre L-DOPA (in Kombination mit L-DOPA-DC-Hemmer) alternativ bei milder Symptomatik MAO-Hemmer Amantadin alternativ bei Patienten > 70 Jahre und multimorbiden Patienten Amantadin

10 Differentialtherapie Erhaltungstherapie Mit Monotherapie nur ein geringer Teil der Patienten über längere Zeit ausreichend behandelbar Kombinationstherapie L-DOPA zusätzlich zu Dopaminrezeptoragonisten Differentialtherapie Behandlung des Tremors Anticholinergika Budipin Falls Emotion und psychische Belastungen Tremor verstärken ß-Adrenozeptorantagonisten (z.b. Propranolol) trizyklische Antidepressiva

11 Differentialtherapie Vorgehen bei hypokinetischen Fluktuationen End-of-Dose Akinesie Medikamenteneinnahme min vor dem Essen (verbesserte Resorption) zusätzliche Gabe von Dopaminrezeptoragonisten (bei L- DOPA- Behandlung) oder Erhöhung der Dosis des Dopaminrezeptoragonisten zusätzliche Gabe von COMT-Hemmer Erhöhung der Anzahl der Dosen bei gleichzeitiger Reduktion der Höhe der Einzeldosis zusätzliche Gabe von MAO-Hemmer (z.b. Selegilin) Umstellung auf L-DOPA-Retard-Präparation Differentialtherapie Vorgehen bei hypokinetischen Fluktuationen Paroxysmale On-off Fluktuation zusätzlich zu o.g. Maßnahmen weniger dafür höhere L-DOPA-Einzeldosen s.c. Apomorphin intraduodenale L-DOPA-Infusion Tiefe Hirnstimulation

12 Differentialtherapie Vorgehen bei hyperkinetischen Fluktuationen (dopaminerg induzierte Dyskinesien) Dosisreduktion (soweit möglich) zusätzliche Gabe von Amantadin zusätzliche Gabe von COMT-Hemmer zusätzliche Gabe von Dopamin-Rezeptoragonist bei Reduktion der Dosis von L- DOPA Differentialtherapie Akinetische Krise Identifizierung des Auslöser Allgemeine Maßnahme Amantadin i.v. zusätzliche Optionen unter intensivmedizinischen Bedingungen Apomorphin s.c. u.u. gleichzeitige Gabe von Domperidon

13 Unerwünschte Wirkungen Amantadin Psychosen, Aggitiertheit Verwirrtheitszustände im Tierversuch embryotoxisch und teratogen wird zu 90 % unverändert renal eliminiert bei eingeschränkter Nierenfunktion Akkumulationsgefahr Budipin QT-Verlängerung, Gefahr von lebensbedrohlichen Arrhythmien Unerwünschte Wirkungen Anticholinergica typische periphere und zentrale anticholinerge Wirkungen cave: Engwinkelglaukom Prostatahyperplasie obsolet: bei Alten und kognitiv eingeschränkten Patienten Tolcapon mögliche lebertoxische Wirkungen begrenzte (Wieder)-Zulassung für das fortgeschrittene Stadium des idiopatischen Parkison-Syndroms

14 Pharmakotherapie der Demenz- Erkrankungen

15 Demenz-Erkrankungen Pharmakotherapie Wirksamkeitsnachweis Kognition (kognitive Ebene) Aktivität des täglichen Lebens (funktionale Ebene) Klinischer Gesamteindruck (globale Ebene) Demenz-Erkrankungen Alzheimer Demenz Acetylcholinesterasehemmer Donepezil (Aricept ) Rivastigmin (Exelon ) Galantamin (Reminyl ) (Tacrin ) NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin (Axura, Ebixa ) In klinischen Studien gut belegte Wirksamkeit und entsprechende Zulassung Verbesserung von: Kognitiven Leistungen Globales Arzturteil Alltagskompetenz Verbesserung von: Alltagskompetenz

16 Demenz-Erkrankungen Vaskuläre Demenz bisher keine spezifischen Zulassung für Acetylcholinesterasehemmer (Donepezil) konnten günstige Wirkungen gesichert werden. für Memantin ist die Datenlage noch unzureichend, wenngleich einige Hinweise auf positive Wirkungen auf kognitive Leistung Demenz-Erkrankungen Ginko biloba-extrakt Hinweise für Verbesserung der kognitive Leistung Datenlage allerdings noch unzureichend, wegen z.t. deutlicher Mängel der vorliegenden Studien

17 Demenz-Erkrankungen Piracetam zahlreiche Studien mit methodischen Unzulänglichkeiten Metaanalyse (Cochrane Collaboration) Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks nicht aber der kognitiven Leistungen und anderer Parameter Pharmakotherapie der Epilepsie- Erkrankungen

18 klassische Antiepileptika Carbazepin (z.b. Tegretal ) Phenobarbital (z.b. Luminal ) Phenytoin (z.b. Epanutin ) Primidon (z.b. Mylepsin ) Valproinsäure (z.b. Ergenyl ) Alle zur Monotherapie zugelassen Neuere Antiepileptika Gabapentin (z.b. Neurontin ) Lamotigrin (z.b. Elmendos ) Levetiracetam (z.b. Keppra ) Oxacarbazepin (z.b. Trileptal ) Pregabalin (z.b. Lyrica ) Tiagabin (z.b.gabtril ) Topiramat (z.b. Topamax )

19 Differentialtherapie der Epilepsie (Erwachsenalter) Carbamazepin: pro: breite Erfahrungsgrundlage, gute Verträglichkeit, contra: wegen Enzyminduktion teils ungünstige Interaktionen in Kombinationen sowie mit exogen zugeführten oder körpereigenen Hormonen und zahlreichen Arzneimitteln, mögliche kognitive Beeinträchtigungen (im Alter zunehmend), allergische Exantheme bei 5 8%, selten Leukopenie. Valproinsäure: pro: breite Erfahrungsgrundlage, keine Sedierung, auch bei eventuell nicht erkannter idiopathischer generalisierter Epilepsie hochwirksam, auch i.v. Gabe möglich contra: selten inakzeptable NW vor allem bei Frauen (PCOS, Gewichtszunahme, Haarausfall), sehr selten Leberversagen (meist im Kleinkindesalter), Enzephalopathie, Interaktionen durch Verdrängung aus der Eiweißbindung, Enzyminhibition. Differentialtherapie der Epilepsie Lamotrigin: pro: gut verträglich, positiv psychotrop, contra: selten gravierende allergische Reaktionen, niedriges Eindosierungstempo, teils problematische Interaktionen durch Enzyminduktion (cave: Anfallsrezidive unter oraler Antikonzeption und Nachlassen der kontrazeptiven Wirkung). Gabapentin: pro: sehr gut verträglich auch im Senium, praktisch keine Interaktionen, keine hepatische Metabolisierung, hohes Eindosierungstempo, contra: gelegentlich sedativ, dreimal täglich Gabe erforderlich; bei niedriger glomerulärer Filtrationsrate verringerte Dosis verordnen. Oxcarbazepin: pro: gute Verträglichkeit, Erfahrungen von Carbamazepin wahrscheinlich z. T. übertragbar, contra: selten ausgeprägte Hyponatriämien, kognitive Nebenwirkungen im Alter zunehmend.

20 Differentialtherapie der Epilepsie Phenytoin: pro: breite Erfahrungsgrundlage, nicht sedierend, unproblematische Umstellung auf i.v. Gabe, contra: geringe therapeutische Breite, teils problematische Interaktionen, teils intolerable NW (Gingivahyperplasie, Hirsutismus), allergische Exantheme, zerebellare Schäden bei Intoxikation oder dauerhafter hochdosierter Therapie, kardial arrhythmogen, eventuell problematisch bei psychiatrischer Komorbidität, Enzyminduktion. Topiramat: pro: wenig Interaktionen, Gewichtsreduktion als eventuell gewünschter Nebeneffekt, contra: relativ niedriges Eindosierungstempo, teils zu ausgeprägter Gewichtsverlust, kognitive Beeinträchtigungen, selten Nephrolithiasis. Differentialtherapie der Epilepsie Phenobarbital/Primidon: pro: breite Erfahrungsgrundlage, auch bei eventuell nicht erkannter idiopathischer generalisierter Epilepsie hochwirksam, unproblematische Umstellung auf i. v. Gabe, contra: Sedierung, kognitive Beeinträchtigung, teils problematische Interaktionen, eventuell ungünstig bei psychiatrischer Komorbidität, Dupuytren-Kontraktur. Antikonvulsiva zur Kombinationstherapie () Levetiracetam: pro: gute Verträglichkeit, schnelle Eindosierung, wenig Interaktionen, contra: noch wenig klinische Erfahrungen, psychische Nebenwirkungen v.a. bei Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen, eventuell Toleranzentwicklung. Tiagabin: pro: gute Verträglichkeit, contra: selten nonkonvulsive Status provozierend.

21 Differentialtherapie der Epilepsie Clobazam: pro: wenig Interaktionen, gute Verträglichkeit, contra: oft Wirkverlust, Sedierung und/oder kognitive Beeinträchtigung bei höheren Dosen. Pregabalin: pro: gute Verträglichkeit, wenig Interaktionen, contra: noch wenig klinische Erfahrungen, Nebenwirkung Gewichtszunahme. Antikonvulsiva der ferneren Wahl (Auswahl) Vigabatrin (z.b. Sabril ) zur add-on-therapie bei ansonsten therapieresistenten fokalen Epilepsien, ferner bei West-Syndrom; Nebenwirkungen: irreversible konzentri-sche GF-Störungen in über 40% der Fälle, psychiatrische Neuerkrankungen unter Vigabatrin, siehe aktuelle Fach- und Gebrauchsinformationen. Felbamat (z.b. Taloxa ) beim Lennox-Gastaut-Syndrom; NW: aplastische Anämie, Leber-versagen!; siehe aktuelle Fach- und Gebrauchsinformationen. Bromid bei therapieresistenten Epilepsien mit generalisiert tonisch-klonischen Anfällen; NW: Sedation, Bromakne. Benzodiazepine Clonazepam (z.b. Rivotril ), Diazepam (z.b. Faustan ), Lorazepam (z.b. Tavor ) bei therapieresistenten fokalen und generalisierten Anfällen; NW: Sedation, Wirkverlust, Abhängig-keit. Sultiam (z.b. Ospolot ) bei therapieresistenten fokalen Epilepsien; NW: Hyperventilation, Parästhesien, dosisabhängig Gewichtsabnahme. Azetazolamid (z.b. Diamox ) bei therapieresistenten Absenzen und fokalen Anfällen sowie progressiver Myoklonusepilepsie; NW: Verwirrtheit, kardiale Arrhythmien.