Klinik II für Innere Medizin, Uniklinik Köln Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin

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1 Klinik II für Innere Medizin, Uniklinik Köln Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin Direktor: Prof. Dr. Thomas Benzing Vorlesungsskript Nephrologie 2014 (VORSICHT: Dieses Skript ist eine vorlesungsbegleitende Information zum besseren Verständnis es kann nicht den Besuch der Vorlesung ersetzen. Ebenfalls lassen sich aus diesem Schriftwerk keine diagnostischen oder therapeutischen Schritte ableiten.) 1. Grundlagen 1.1 Anatomie 1.2 Physiologie 1.3 Parameter der Nierenfunktion 2. Glomeruläre Erkrankungen 2.1 Einführung 2.2 Nephritisches Syndrom 2.3 Nephrotisches Syndrom 2.4 RPGN, Vaskulitiden 3. Interstitielle und tubuläre Erkrankungen, Harnwegsinfekt, Nierensteine 3.1 Interstitielle Nephritis 3.2 Harnwegsinfektionen 3.3 Nephrolithiasis 3.4Zystische und andere hereditäre Nierenerkrankungen 4. Störungen des Wasserhaushalts und der Elektrolyte 4.1 Natrium 4.2 Kalium 5. Säure-Base-Störungen 5.1 Metabolische Azidose 5.2 Metabolische Alkalose 6. Niere bei Systemerkrankungen 6.1 Diabetische Nephropathie 6.2 Amyloidose 6.3 Multiples Myelom 1

2 7. Akutes Nierenversagen 7.1. Postrenales ANV 7.2 Prärenales ANV 7.3 Renales ANV 7.4 Spezielle Formen des ANV 8. Chronische Niereninsuffizienz 8.1 Chronische Nierenerkrankung als kardiovaskulärer Risikofaktor 8.2 Klinik, Renale Anämie, Calcium-Phosphat-Haushalt 8.3 Dialysemodalitäten 9. Arterielle Hypertonie 9.1 Primäre Hypertonie 9.2 Hypertensive Krise und hypertensiver Notfall 9.3Sekundäre Hypertonie 10. Grundlagen der Nierentransplantation 10.1 Prinzipien der Abstoßung und Immunsuppression 10.2 Organallokation bei Leichennierenspende und Einführung in die Lebendspende 2

3 1. Grundlagen 1.1 Anatomie Die Nieren befinden sich im Retroperitoneum des menschlichen Körpers und haben eine Größe von ca. 11 x 6 x 4cm. Makroskopisch können drei Segmente unterschieden werden: die Nierenrinde, das Nierenmark sowie das Nierenbecken. Aus letzterem entspringt der Ureter, der die Niere am Hilum verlässt. Jede Niere besteht aus ca. einer Millionen Nephrone, den eigentlichen Funktionseinheiten, die jeweils aus einem Nierenkörperchen (Glomerulus) und einem Tubulus zusammengesetzt sind. Es werden dabei juxtamedulläre Nephrone von kortikalen Nephronen (s. Abbildung 1) unterschieden. Abbildung 1.Anatomischer Aufbau der Niere Die Glomeruli befinden sich in der Nierenrinde und werden täglich von Litern Blut perfundiert. Das glomeruläre Gefäßkonvolut ist der Ort der Filtration und der Bildung des sog. Primärharns. Der glomeruläre Filter besteht aus drei anatomisch definierten Schichten: den mit einer negativen Glykokalix besetzten, fenestrierten Endothelzellen, der glomeruluären Basalmembran (GBM) sowie den Podozyten, die die Kapillaren mit ihren Fußfortsätzen vollständig umschließen (s. Abbildung 2). Zwischen den Fußfortsätzen besteht ein 40nm weiter Filtrationsschlitz, der durch einen hochspezialisierten Zell-Zell-Kontakt, die Schlitzmembran, überbrückt wird. Der Primärharn wird im Bowman schen Kapselraum gesammelt und fließt über den proximalen Tubulusapparat und die Henle sche Schleife in das Nierenmark, wo er dann über eine 180 C Wendung zurück in die Nierenrinde fließt, bevor er dann über den distalen Tubulus und das Sammelrohr in das Nierenbecken abgeleitet wird. Ein prominenter Bürstensaum an der apikalen, Lumen-zugewandten Seite charakterisiert die proximalen Tubulusepithelzellen. Die Henle sche Schleife besteht aus einem dünnen, absteigenden Abschnitt, auf den nach einer 180 Wendung ein dünner bzw. im Verlauf verdickter aufsteigender Abschnitt folgt. Das Epithel des distalen Tubulusapparates ist mit den proximalen Tubuluszellen vergleichbar. Es fehlt allerdings der luminale Bürstensaum. Im Bereich der Makula densa passiert der distale Tubulus in unmittelbarer Nähe sein vorgeschaltetes Glomerulum, bevor er dann in das Sammelrohr 3

4 übergeht. Entlang des Nephrons wird der Primärharn konzentriert, so dass vom initial gefilterten Volumen letztendlich nur 1-3l/Tag als Endharn ausgeschieden werden. Abbildung 2.Anatomischer Aufbau der glomerulären Filtrationsbarriere (EM und schematisch) FP: Podozytenfußfortsätze, GBM: Glomeruläre Basalmembran, EC: Endothelzellen Der renale Blutfluss wird über die Aa./Vv. renales gesteuert. Dabei ist eine kontinuierliche Blutversorgung von höchster Bedeutung, um die diversen Transportvorgänge und weiteren Funktionen der Niere aufrecht zu erhalten. Die Nierenarterie tritt am Nierenhilus in das Organ ein, verzweigt sich dann in Segment- und nachfolgend in Interlobulararterien. Aus diesen entspringen die afferenten Arteriolen, die die Glomeruli versorgen und gleichzeitig als Vasa recta den Bluttransport im Markbereich sicherstellen. Die V. renalis verlässt die Niere am Nierenhilus. 1.2 Physiologie Von grundsätzlicher Bedeutung zum Verständnis der renalen Funktion ist die Tatsache, dass die meisten Transportvorgänge in der Niere saturierbar sind und bei normaler glomerulären Filtrationsrate (GFR) nahe am jeweiligen Maximum arbeiten. Dadurch kommt dem Erhalt der GFR eine überragende Bedeutung für die Nierenfunktion zu. Unter der GFR wird die Filtrationsrate aller Nephrone verstanden, definiert als filtriertes Plasmavolumen pro Zeit (s. auch 1.3). Die glomeruläre Filtrationsrate schwankt zwischen l/tag und ist abhängig vom Filtrationsdruck, der durch den hydrostatischen Druck in Abhängigkeit vom Gefäßwiderstand in der afferenten und efferenten Arteriolen sowie vom onkotischen Druck des Plasma bestimmt ist. Die Nieren sind an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu zählen insbesondere: - Entgiftungsfunktion und Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen - Regulation des Wasser- und Elektrolythaushaltes - Regulation des Säure- und Basen-Haushaltes - Reabsorption von Glukose, Aminosäuren und anderen essentiellen Substanzen - Glukoneogenese - Endokrine Funktion 4

5 Die primäre Filtration erfolgt im Glomerulus. Plasma und Plasmaprotein werden nach ihrer Ladung und Größe (<70kDa) gefiltert, so dass der Primärharn nahezu vollständig proteinfrei ist. Die negativ geladene Glykokalix der Endothelzellen stellt eine effiziente Ladungsbarriere dar. Die Filtrationsbarriere ist dabei eher als ein dynamischer Filter und weniger als mechanische Barriere zu verstehen, wobei der Fluss von Wasser und kleinen Molekülen vom hydraulischen Druckgradienten und der Konvektion getrieben werden. Die Schlitzmembran bildet den Abschluss der Filtrationsbarriere, die die Flussrate limitiert. Der proximale Tubulus ist ein Hochkapazitätssystem, das nur gegen niedrige Gradienten arbeiten kann. Hier werden der Hauptteil der gelösten Substanzen, z.b. Glukose, Aminosäuren, Bikarbonat und Elektrolyte, über spezifische Transportsysteme sowie parazellulär Wasser reabsorbiert. Der Bürstensaum der proximalen Tubulusepithelzellen enthält das Enzym Carboanhydrase, das die Konversion von Kohlensäure (H 2 CO 3 ) zu Wasser (H 2 O) und Kohlendioxid (CO 2 ) vorantreibt. CO 2 diffundiert frei über die Zellmembran in die proximalen Epithelzellen, wo es erneut in H 2 CO 3 umgewandelt und an den Blutstrom abgeben wird. So hat der proximale Tubulusapparat entscheidenden Anteil an der Regulation des Säure-Basen-Haushaltes. Darüber hinaus werden eine Reihe von Abbauprodukten im proximalen Tubulus in den Urin sezerniert (z.b. Penicillin, Cholin, Histamin, Ammonium) bzw. reabsorbiert (z.b. Harnsäure). Außerdem ist der proximale Tubulusapparat unter bestimmten Bedingungen (z.b. Fasten) zur Glukoneogenese in der Lage. Die Henle sche Schleife dient dem Aufbau eines Konzentrationsgradienten, der Voraussetzung für die Reabsorption von Wasser in den nachgeschalteten Segmenten ist. Im absteigenden Ast erfolgt die Wasserreabsorption hauptsächlich parazellulär ohne Beteiligung von Natrium, was zu einem hyperosmolaren Urin führt. Im aufsteigenden, Wasserimpermeablen Ast werden v.a. Natrium, Kalium und Chlorid reabsorbiert. Hierbei spielt insbesondere der durch Furosemid-hemmbare NKCC2-Transporter eine entscheidende Rolle. Es resultiert ein hypotoner Urin. Magnesium und Kalzium werden hier, dem positiven transluminalen Gradienten folgend, parazellulär reabsorbiert. Die Zellen der Henle schen Schleife sind durch einen hohen ATP-Verbrauch gekennzeichnet und häufig als erste bei Minderperfusion im Rahmen eines akuten Nierenversagens betroffen. Der distale Tubulus ist ein Niedrigkapazitätssystem, das gegen hohe Gradienten arbeitet. Hier finden weitere Regulationsprozesse statt. Im Bereich der Macula densa, wo der distale Tubulus in unmittelbarer Nähe zum eigenen Glomerulus verläuft, findet sich der sog. juxtaglomeruläre Apparat. Hier wird je nach Natriumkonzentration im Tubulus die GFR über Vasokonstriktion der Arteriolen geregelt. Dieser Mechanismus heißt tubulo-glomerulärer Feedback (TGF). Das Sammelrohr dient der selektiven Reabsorption und Ausscheidung von Wasser. So stimuliert Aldosteron die Natrium-Reabsorption (ENaC, Epithelialer Natriumkanal) in den Hauptzellen im Austausch mit Kalium. Zwischen den Hauptzellen finden sich vereinzelt die Zwischenzellen (Schaltzellen), die an der Regulation des Säure-Basen-Haushaltes beteiligt sind. Typ-A-Schaltzellen sezernieren Protonen, Typ-B-Schaltzellen im Gegensatz 5

6 Bikarbonat. Die Stimulation mit ADH (antidiuretisches Hormon, Vasopressin) induziert eine Translokation der Aquaporine an die luminale Zellmembran und führt somit zu einer vermehrten, Natrium-unabhängigen, passiven Wasserreabsorption dem kortiko-medullären Osmolaritätsgradienten folgend. Harnstoff wird über die Vasa recta und circulates zwischen dem inneren und äußeren Nierenmark via diffusionem aufgenommen, sog. Harnstoff- Recycling, und dient, auch wenn noch unvollständig verstanden, der Feinjustierung von Harnkonzentrierung und Diurese. Außerdem fungiert die Niere als endokrines Organ, das u.a. an der Regulation des systemischen Blutdrucks, der Erythropoese und des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels beteiligt ist. Hinsichtlich der Blutdruckregulation ist v.a. die Produktion von Renin aus den juxtaglomerulären Zellen in Abhängig vom Natrium-Fluss im distalen Tubulus erwähnenswert. Erythropoetin ist ein 34kDa großes Polypeptidhormon welches von den Endothezellen der peritubulären Kapillaren in Abhängigkeit vom lokalen po2 Gehalt produziert und sezerniert wird. Erythropoetin stimuliert die Erythropoese im Knochenmark zur Bildung von Hämoglobin und Erythrozyten. Außerdem ist die Niere entscheidend am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligt. Vit. D2 (Calcidiol) wird in den proximalen Epithelzellen zu biologisch aktivem Calcitriol (Vit. D3) hydroxyliert. 1.3 Parameter der Nierenfunktion Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) Die GFR entspricht dem Anteil des Plasmaflusses, welcher filtriert wird (ca. 180 l pro Tag bzw. 125 ml/min). Sie entspricht rechnerisch dem Plasmavolumen (ml), welches pro Zeiteinheit (min) von einer frei filtrierbaren Substanz (z.b. Kreatinin, Inulin) vollständig gereinigt wird. Die Bestimmung der Inulin-Clearance spielt im Alltag keine Rolle. Stattdessen wird die Kreatinin-Clearance berechnet, auch wenn diese Einschränkungen unterliegt. Kreatinin-Konzentration und Clearance Die Bestimmung von Kreatinin i.p. und die Berechnung der Kreatinin-Clearancebilden die Basis zur Diagnose einer Nierenfunktionsstörung. Kreatinin wird durch einen nichtenzymatischen Prozess in konstanter Menge aus der Muskulatur freigesetzt (ca. 1 g pro Tag) und frei filtriert (s. Abbildung 3). Bei Abnahme der GFR steigt die Kreatinin-Konzentration im Plasma an bis die tägliche Ausscheidungsmenge wieder der täglichen Bildungsmenge (also ca. 1 g/d) entspricht (steady state). Bei eingeschränkter Nierenfunktion und steigender Kreatininkonzentration kommt es zusätzlich zur tubulären Sekretion. Daher steigt Kreatinin im Plasma erst an, wenn die Nierenfunktion auf 50% reduziert ist!die tägliche Kreatininausscheidung hängt von der Muskelmasse ab, welche wesentlich durch Alter und Geschlecht bestimmt wird. 6

7 Abbildung 3. Kreatinin-Stoffwechsel Für dieexakte Bestimmung der Kreatinin-Clearance müssen die Kreatinin-Konzentration in Serum und Urin, sowie das 24h-Urinvolumen bestimmt werden. Das Urinvolumen (ml pro Tag) muss in ml pro min umgerechnet werden, daher der Korrekturfaktor 24 x 60 (Zahl der Minuten pro Tag): Kreatinin-Clearance = Kreatinin i.u. (mg/dl) x Urinvolumen (ml/d) Kreatinin i.s. (mg/dl) x 24 x 60 (min/d) [ml/min] Da die Sammlung des Urins aufwändig und daher oft fehlerbehaftet ist, verwendet man im Alltag i.d.r. mathematische Näherungsformeln, die die GFR anhand des Serum-Kreatinins bei gleichzeitiger Kenntnis von Alter und Geschlecht abschätzen (estimated GFR, kurz egfr). Gut validiert sind CKD-EPI- und MDRD-Formel(z.B. Die Formeln können aber nur im steady state, also nicht im akuten Nierenversagen angewendet werden. Auch bei sehr geringer oder hoher Muskelmasse (Kachexie bzw. Bodybuilding) oder nach Gliedmaßenamputation sind sie nicht geeignet. Harnstoff Harnstoff akkumuliert ebenfalls bei Niereninsuffizienz. Harnstoff entsteht im Eiweißabbau und wird wesentlich durchtägliche Aufnahme, Leberfunktion und Stoffwechsellage (Katabolismus) beeinflusst (s. Abbildung 4). Da die Harnstoff-Konzentration im Plasma relativ gut mit der Akkumulation von Urämietoxinen korreliert, wird die Harnstoff-Konzentration vor allem zur Beurteilung der fortgeschrittenen Nierenfunktionsstörung herangezogen. Harnstoff wird frei filtriert, aber im proximalen Tubulus umfangreich rückresorbiert. Die Rückresorption hängt weitgehend vom Volumenstatus ab: bei Volumenmangel (oder einer verminderten Nierendurchblutung) nimmt die Rückresorption bei gleichzeitig verminderter Filtration stark zu, und die Harnstoffkonzentration steigt (im Verhältnis zur Kreatinin-Konzentration) stark an. Der Quotient aus Harnstoff / Kreatinin erreicht in dieser Situation oft Werte über 40 und ist damit ein Indiz für ein prärenales Nierenversgen. 7

8 Abbildung 4. Harnstoff-Stoffwechsel Fraktionelle Natriumexkretion (FeNa) Volumenmangel und prärenales Nierenversagen führen über Aktivierung des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems(tubuloglomerulärer Feedback) (s.o.) zu einer vermehrten Rückresorption von Natrium und einer verminderten Ausscheidung von Natrium im Urin. Da die Natriumkonzentration im Urin stark von der Urinmenge abhängt, ist die Natriumkonzentration allein wenig aussagefähig. Bezieht man hingegen die Natriumausscheidung auf die Kreatininkonzentration im Urin, so ist dieser Wert (sog. Fraktionelle Natriumexkretion) von der Urinmenge unabhängig. Beim prärenalen Nierenversagen findet man in der Regel eine FeNa < 1%. Beim Nierengesunden hängt die FeNa hingegen im Wesentlichen von der Natriumaufnahme ab und beträgt bei mäßiger Salzdiät ebenfalls weniger als 1%. FeNa = U-Na x S-Kreatinin S-Na x U-Kreatinin x 100 Fraktionelle Harnstoffexkretion (FeHarnstoff) Unter Diuretikaeinnahme steigt dagegen die FeNa an. In diesen Fällen kann die Bestimmung der fraktionellen Harnstoffexkretion hilfreich sein. Liegt diese unter 35%, spricht dies ebenfalls für ein prärenales Nierenversagen. FeHarnstoff = U-Harnstoff x S-Kreatinin S-Harnstoff x U-Kreatinin x 100 8

9 2. Glomeruläre Erkrankungen 2.1 Einführung Glomeruläre Erkrankungen resultieren in einer überschaubaren Anzahl histo-pathologischer Veränderungen. Die folgenden Begriffe sind zum allgemeinen Verständnis der Nomenklatur unabdingbar: Aus der o.a. deskriptiven Nomenklatur glomerulärer Erkrankungen wird deutlich, dass für ein Verständnis glomerulärer Erkrankungen die Kenntnis der glomerulären Anatomie entscheidend ist. Prinzipiell kann jede Zelle im Glomerulus erkranken und so hängt das Krankheitsbild entscheidend von der Lokalisation der Entzündung bzw. Schädigung des Zelltyps im Glomerulus ab. Die überwiegende Zahl der GNs verläuft jedoch eher subakut oder chronisch, weshalb der zeitliche Verlauf für die Differentialdiagnose und Einteilung der GNs wenig hilfreich ist. In den letzten Jahren hat 9

10 sich eine Klassifikation nach klinischen und strukturellen Kriterien durchgesetzt. Dabei ist prinzipiell eine Einteilung nach klinischem Erscheinungsbild oder nach histopathologischem Befund möglich: I. Einteilung glomerulärer Erkrankungen nach histo-pathologischem Befund: o Endokapillär (proliferative GN) o Podozyten-Erkrankungen o Mesangiale Erkrankungen o Erkrankungen der Basalmembran o Erkrankungen mit Halbmondbildung II. Einteilung glomerulärer Erkrankungen nach klinischem Erscheinungsbild: Symptomenkomplex 1. Asymptomatische Hämaturie, rezidivierende Makrohämaturien 2. Akutes nephritisches Syndrom 3. Nephrotisches Syndrom und asymptomatische Proteinurie 4. Rapid progrediente Glomerulonephritis 5. Chronische Niereninsuffizienz bei GN Mechanismus Ruptur von glomerulären Kapillaren Immunkomplex-vermittelte Entzündung mit glomerulärer Zellvermehrung: diffus, fokal oder membranoproliferativ Störung der Permeabilität des glomerulären Filters, i.d.r. generalisierte Podozyten-Erkrankung 1. fokal-proliferative und nekrotisierende GN 2. Ruptur der Bowman- Kapsel mit Halbmond- Bildung ("crescentic GN") Obliteration von Glomeruli und Nephronverlust Krankheitsentitäten 1. Textur-Störung: Alport-Syndrom, Thin Basement Membranes 2. Immunkomplexe im Mesangium: mesangioprolif. GN, IgAN 1. Lupus-Nephritis 2. postinfektiöse Glomerulonephritis 3. MPGN Typ1 und Typ2 4. fibrilläre GN 1. Minimal Change Disease 2. (Primäre) FSGS 3. Membranöse GN 4. Diabetische Nephropathie 5. Amyloidose, LCDD Small vessel vasculitis: 1. ANCA-assoziiert (Wegener, MPAN, Churg-Strauss) 2. Immunkomplex-GN (Lupus, IgAN, Poststreptokokken, Kryogl.) 3. anti-gbm (Goodpasture) Endstrecke (fast) aller glomerulärer Erkrankungen Sowohl das nephritische wie auch das nephrotische Syndrom sind einerseits spezifische Syndrome, die Rückschlüsse auf die anatomische Lokalisation der Schädigung erlauben, aber andererseits unspezifische Syndrome, da sie keinen eindeutigen Hinweis auf die zugrunde liegende Erkrankung liefern bzw. bei einer Vielzahl von Erkrankungen auftreten. Die Einteilung in nephritisches versus nephrotisches Syndrom ist ein wichtiger Baustein, der das weitere Vorgehen festlegt und die Differentialdiagnose erleichtert. Die eigentliche Diagnose wird in der Regel aber erst durch die histo-pathologische Untersuchung einer Nierenbiopsie gesichert. 10

11 2.2 Nephritisches Syndrom Entzündungsreaktionen der Endothelzellen bzw. im glomerulären Kapillarlumen führen zu schwerwiegenden, häufig rasch fortschreitenden Funktionseinschränkungen, da die GFR durch die Verlegung des Kapillarlumens rapide abnimmt. Histopathologisches Korrelat sind dabei eine Zellvermehrung innerhalb des Kapillarlumens (proliferative GN). Dabei besteht in der Regel eine Infiltration mit immunkompetenten Zellen (Leukozyten) sowie eine Ablagerung von aktiviertem Komplement (proliferativ-exsudative GN). In der klinischen Präsentation imponiert dabei das sog. nephritische Syndrom, das gekennzeichnet ist durch die Kombination aus nephritischem Sediment (Mikrohämaturie mit dysmorphen Erythrozyten (sog. Akanthozyten)und Erythrozytenzylinder) Hypertonie und Ödemen (infolge einer vermehrten Natrium- und Wasserretention) Das Vorhandensein aller Symptome wird dabei nach dem Erstbeschreiber Franz Volhard (1872 bis 1950) als Volhard-Trias bezeichnet. Daneben findet sich je nach Schweregrad der Erkrankung eine kleine Proteinurie (<3g/d). Das nephritische Syndrom kann unter Umständen in Kombination mit pulmonalen Symptomen (Lungenbluten, Hämoptysen) auftreten und wird dann als pulmo-renales Syndrom bezeichnet. Diese Manifestationsform glomerulärer Erkrankungen ist immer das Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung und kommt z.b. bei Vaskulitiden vor (siehee 2.4). 2.3 Nephrotisches Syndrom Das zweite, klassische Syndrom glomerulären Erkrankungen ist das sog. nephrotische Syndrom. Hierbei liegt primär eine Erkrankung der Podozyten vor, es kommt zur Fußfortsatzverschmelzung. Da hierbei kein direkter Kontakt zu Entzündungsmediatoren im Blut besteht, ist die wesentliche Folge eine Störung der Filtrationsbarriere mit großer Proteinurie (Albumin, IgG) von > 3,5g/d. Eine GFR-Abnahme entwickelt sich im Gegensatz zum nephritischen Syndrom jedoch erst im späteren Verlauf. Die Ursache der Ödeme beim nephrotischen Syndrom liegt in einer Natrium- und damit assoziierten Wasserretention, die jedes nephrotische Nephron zeigt. Die Erniedrigung des onkotischen Drucks im Plasma spielt erst bei stark ausgeprägter Hypalbuminämie (< 15 g/dl) eine zusätzliche Rolle. 11

12 2.3.1 Minimal Change Glomerulonephritis (MCGN) Die MCGN ist bei Kindern die mit Abstand häufigste Ursache eines nephrotischen Syndroms. Im Erwachsenenalter liegt nur noch bei 10-15% eine MCGN zugrunde. Der Begriff Minimal Change GN beruht auf der Tatsache, dass die Glomeruli lichtmikroskopisch normal erscheinen. Die Podozytenschädigung wird erst elektronenmikroskopisch sichtbar. Pathogenese, Ätiologie Die genaue Pathogenese der MCGN ist nur unvollständig bekannt. Es wird eine T-Zell- führen könnte. Die meisten Fälle einer MCGN sind idiopathisch, bei einem Teil der Patienten Dysfunktion angenommen, die zur Produktion eines zirkulierenden Permeabilitätsfaktors finden sich auslösende Faktoren: - Medikamente (NSAR, Pamidronat, Lithium, nach Impfungen) - Malignome (am häufigsten M. Hodgkin) - Allergien (bis zu 30% der Patienten leiden unter Allergien) Therapie Die Therapie bei jeder Form des nephrotischen Syndroms umfasst nebenn einer spezifischen Therapie immer auch die folgenden Maßnahmen (supportive Therapie): 1. Kochsalz-arme Diät(s. Ursache der Ödeme oben), < 5g/Tag 2. Diätetische Eiweißrestriktion, 1-1,2g/d 3. Gabe von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockernn (Reduktion der Proteinurie durch Senkung des intraglomerulären Filtrationsdrucks) 4. Blutdrucksenkung, Ziel < 130/80mmHg 5. Therapie der Hyperlipidämie (Statine) 6. Diuretische Therapie der Ödeme 7. Evtl. Vollantikoagulation mit Marcumar (Thromboseneigungng aufgrund des unterschiedlich ausgeprägten Verlusts auch von Proteinen der Gerinnung) in Anhängigkeit vom Serum-Albumin (< 20-25g/l) Die zusätzliche spezifische Initialtherapie bei MCGN besteht aus einer hochdosierten Steroidtherapie (1mg/kg/d, max. 80mg), bei Steroidabhängigkeit oder Relaps können Ciclosporin A oder Cyclophosphamid po zum Einsatz kommen. Rituximab kann bei Versagen aller bisher genannten Therapiemaßnahmen erwogen werden Membranöse GN (MGN) Die membranöse GN ist bei uns die häufigste Ursache eines nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen (25-30%). 12

13 Pathogenese Die MGN kann in eine primäre (ca. 70%) sowie sekundäre (ca. 30%, Tabelle) Form unterteilt werden. Als ursächlich für die primäre Form der MGN konnten 2009 Autoantikörper gegen den Phospholipase-A2-Rezeptor identifiert werden, einen transmembranären Rezeptor, der auf Podozyten stark exprimiert wird. Histologie Lichtmikroskopisch zeigt sich eine homogene Verdickung der glomerulären Basalmembran ( membranös ) ohne Nachweis einer entzündlichen Infiltration der Glomerula. Elektronenmikroskopisch gelingt der Nachweis von subepithelialen Immunkomplexdepots.Zusätzlich bildet die Basalmembran sog. spikes zwischen den Depots. Verlauf Bis zu 30% der Patienten mit MGN zeigen eine spontane (ohne spezifische Therapie) Remission des nephrotischen Syndroms. Am größten ist die Wahrscheinlichkeit bei einer Proteinurie <4g/g Kreatinin. Therapie Die supportive Therapie entspricht der bei MCGN dargestellten. Im Falle einer sekundären GN steht die Behandlung der Grunderkrankung bzw. das Absetzen auslösender Medikamente im Vordergrund. Bei Patienten mit primärer MGN erfolgt Aus UpToDate. D= IK-Depots, Ep= aufgrund der hohen Spontanremissionsrate eine Epithelzelle (Podozyt), Pfeile = Spikes der GBM Risikostratifizierung in Abhängigkeit vom Ausmaß der Proteinurie und der GFR. Nur Patienten mit einer Proteinurie > 8g/g Kreatinin oder einer GFR < 60ml/min erhalten bereits initial eine zusätzliche spezifische Therapie (mögliche Regime: Cyclophosphamid po plus Steroide, Ciclosporin A plus Steroide, Rituximab) Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) Die FSGS ist die bei uns zweithäufigste Ursache eines nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen. Zur Terminologie vergl. Tabelle zu Beginn des Kapitels. Pathogenese Wie bei der MGN erfolgt eine Unterscheidung zwischen primärer (idiopathischer, Permeabilitätsfaktor?) und sekundärer FSGS. Im Falle der sekundären FSGS ist die Terminologie allerdings nicht ganz eindeutig. Aus klinischer Sicht bezeichnet der Term sekundäre FSGS die Endstreckee unterschiedlicher Nierenerkrankungen, bei denen es durch zunehmenden Nephronverlust zur Hyperfiltration 13

14 mit Hypertrophie in den verbliebenen Nephronen kommt. Diese werden durch den folglich erhöhten intrakapillären Druck geschädigt, histologisch als FSGS imponierend. Klinisch weisen diese Patienten jedoch i.d.r. keine nephrotische Proteinurie bzw. kein nephrotisches Syndrom auf. Demgegenüber stehen Patienten mit nephrotischer Proteinurie und histologischer FGSG, bei denen eine Ursache (s.tabelle) evaluiert werden kann. Histologie Es können verschiedene Varianten unterschieden werden, wobei nur die collapsing-type FSGS (v.a. HIVassoziiert) einen deutlich schlechteren Verlauf zeigt. Die im Bild dargestellte klassische Variante zeigt eine segmentale Akkumulierung extrazellulärer Matrix mit Kapillarokklusion sowie in der EM eine Podozytenschädigung. Die sekundären Formen infolge Nephronverlust zeigen zusätzlich oft auch eine deutliche interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie, in der EM ist die Podozytenschädigung milder und i.d.r. sind < 50% betroffen. Aus UpToDate Therapie Die primäre FSGS zeigt in < 5% eine spontane Remission, so dass hier bereits intial die Indikation für eine spezifische Therapie besteht. Basis ist wieder die o.a. supportive Therapie. Die Initialtherapie besteht i.d.r. aus einer Steroidtherapie. Bei Nicht-Ansprechen oder Kontraindikationen bestehen verschiedene Alternativen (Ciclosporin A plus Steroid, MMF plus Steroid, Rituximab) ). 2.4 Rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN), Vaskulitiden Die RPGN ist ein Sammelbegriff für schwer verlaufende Entzündungsreaktionen des Glomerulus, welche einen akuten bis subakuten Verlauf haben, ein nephritisches Syndrom verursachen und mit sogenannter Halbmond -Bildung in der Histologie einhergehen. Der Austritt von zirkulierendenn Leukozyten durch eine rupturiertee Basalmembran (nekrotisierende, schwerste Entzündung) führt zur Proliferation der parietalen Epithelzellen im Bereich des Bowmanschen Kapselraums (extrakapillär), welche das Kapillarkonvolut zunehmend verdrängt. 14

15 Es werden drei Formen unterschieden: 1. Das Goodpasture-Syndrom 2. Immunkomplex-Erkrankungen mit schwerem Verlauf (z.b. postinfektiöse GN, Lupusnephritis, IgA-Nephropathie) 3. Pauci-Immunerkrankungen (Vaskulitiden: Granulomatöse Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose, GPA), Mikroskopische Polyangiitis (MPA)) Goodpasture-Syndrom Pathogenese Die Erkrankung wird durch Autoantikörper gegen die alpha-3-kette des Typ IV-Kollagens der glomerulären Basalmembran hervorgerufen und geht häufig mit einem pulmo-renalen Syndrom einher. Als Auslöser werden virale Infektionen, Kohlenwasserstoffverbindungen, Rauchen und Lymphome diskutiert. Patienten mit einem Alport-Syndrom können nach Nierentransplantation ein Goodpasture-Syndrom entwickeln, da dem Organismus neue Kollagen-Antigene präsentiertt werden. Klinik Initial oft Dyspnoe, Hämoptysen (Lungenbeteiligung, siehe Rö- Diagnose Bild), später urämische Symptome. Nachweis von anti-gbm-antikörper, lineare Ablagerung von IgG entlang der glomerulären Basalmembran, pulmonale Infiltrate (Hämorrhagien). Laborchemisch und histologisch findet sich keine Komplementerniedrigung, da nur lokale IgG-Ablagerung vorliegen. Differentialdiagnose Eine Reihe von Erkrankungen können eine gleichzeitige Lungen- (z.t. mit Hämoptysen) und Nierenerkrankung hervorrufen. Therapie Methylprednison 1 g iv für 3 Tage, dann Dosisreduktion, Plasmapherese (zur Entfernung der Antikörper), Cyclophosphamid täglich oral oder iv-bolustehrapie für 3-4 Monate, dann Umstellung auf Azathioprin (weniger myelotoxisch). Behandlung bis die anti-gbm-antikörper nicht mehr nachweisbar sind. 15

16 2.4.2 Immunkomplex-Erkrankungen Prinzipiell können alle glomerulären Erkrankungen mit subendothelialer Ablagerung von Immunkomplexen zu einer nekrotisierenden Glomerulonephritis führen. Hierzu gehört auch die postinfektiöse GN, obgleich der Verlauf dieser Erkrankung in der Regel leichter (d.h. ohne Halbmonde) verläuft, kommt es gelegentlich zu einem schweren Verlauf. Diese Form wird mit aggressiver Immunsuppression (Prednison, Cyclophosphamid) behandelt. Weitere Immunkomplexerkrankungen mit Halbmondbildung (RPGN-Verlauf) sind die Lupus nephritis und die IgA-Nephropathie Pauci-Immunerkrankungen (Vaskulitiden) Unter der Gruppe der Vaskulitiden verursachen nur die Formen, die eine Entzündungen der kleinen Gefäße verursachen und folglich die glomerulären Kapillaren involvieren, eine GN. Diese können zu einer schweren, nekrotisierenden Glomerulonephritis führen. Da es bei diesen Erkrankungsformen nicht zu einer Ablagerung von Immunkomplexen kommt, werden sie auch als Pauci- (= wenig) Immun-Glomerulonephritiden bezeichnet. Man findet allenfalls eine unspezifische Ablagerung von geringen Mengen an IgG, IgM und C3 (Serumbestandteile). Die eigentliche Ursache dieser Erkrankungen ist jedoch weitgehend unbekannt. Gemeinsam ist diesen Erkrankungen das Auftreten von Autoantikörpern welche gegen Granulozyten-Antigen gerichtet sind. Diese sog. Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA) können Granulozyten aktivieren und scheinen im Tiermodell pathogene Bedeutung zu haben. Auch wenn die Bedeutung dieser Antikörper nicht vollständig geklärt ist, so ist der Nachweis für die Diagnostik von großer Bedeutung. Anhand des Färbemusters werden zwei Typen unterschieden: perinukleäre ANCA (p-anca) und zytoplasmatisch ANCA (c-anca). Die c-anca erkennen in der Regel Proteinase 3 (Granulomatöse Polyangiitis), während die Spezifität der p-anca geringer ist. Bei renalen Erkrankungen (z.b. Mikroskopische Polyangiitis) sind die p-anca überwiegend gegen Myeloperoxidase gerichtet, p-anca können jedoch auch bei anderen Autoimmunerkrankungenauftreten und haben dann meistens eine andere Antigen-Spezifität. A. Granulomatöse Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) Pathogenese Vaskulitis mit Beteiligung von kleinen Arterien, Arteriolen, Kapillaren, Venolen und kleinen Venen. Organmanifestationen Lunge, Niere, Gelenke, Augen (Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis), ZNS (Mononeuritis multiplex, Läsionen von Hirnnerven, Hörverlust, Krampfanfälle), Herz (Perikarditis, Myokarditis, Reizleitungsstörungen), (Selten: Gastrointestinaltrakt, subglottisch, Trachea, Gentialtrakt, Prostata, Parotitis, Schilddrüse, Brust) 16

17 Symptome 1. Atemwegserkrankungen (persistierende Rhinorrhö, eitrige, blutige Nasensekrete, orale oder nasale Ulzerationen, Schmerzen der Nasennebenhöhlen, Heiserkeit, Stridor, Husten, Hämoptysis, Luftnot, pleuritischer Schmerz beim Atmen), 2. Nierenbeteiligung (subakuter Kreatininanstieg über Wochen bis Monate, Proteinurie von 1-3 g/d, nephritisches Sediment mit Erythrozytenzylindern und Akanthozyten, Mikrohämaturie), 3. Gelenkbeteiligung (Schmerzen großer Gelenke, z.t. mit Schwellungen) 4. Hautbeteiligung (tastbare Purpura, Ulzerationen, Bläschen und andere Effloreszenzen, subkutane Knötchen) 5. Konstitutive Beschwerden (Fieber, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schwäche/Leistungsknick). Diagnose Röntgen-Thorax (noduläre Veränderungen (Granulome) z.t. mit Einschmelzungen, alveoläre Verschattungen, diffuse, schleierhafte Verschattungen), CT-Thorax (Granulome, alveoläre Infiltrate bei pulmonaler Blutung, interstitielle Infiltrate), Nierenbiopsie (nekrotisierende GN mit Halbmondbildung, Granulome), Biopsie von Ulzerationen im Bereich der Nasenwege (granulomatöse Entzündung). Therapie 3x 250 mg Prednison iv, anschließend 1 mg/kg/d für 4 Wochen, dann Dosisreduktion, Cyclophosphamid oral (2 mg/kg/d) oder iv-bolustherapie für mindestens 6 Monate, dann Erhaltungstherapie mit Azathioprin, Plasmapherese bei Lungenblutungen, neuere Therapieansätze beinhalten den Einsatz von B-Zelldepletierenden Antikörpern (Rituximab) als Remissionstherapie. Aus: De Groot, Der Internist 2003 B Mikroskopische Polyangiitis Ähnlich wie granulomatöse Polyangiitis. Unterschied: p-anca positive Vaskulitis mit überwiegend renaler (gelegentlich ausschließlich renaler) Beteiligung. 17

18 3. Interstitielle und tubuläre Erkrankungen, Harnwegsinfekt, Nierensteine 3.1 Interstitielle Nephritis Eine Reihe von unterschiedlichen Erkrankungen (s. Kasten rechts) können zu einer Entzündungsreaktion des Interstitiums und der Tubuli der Niere mit Infiltration von Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophilen Granulozyten führen. Dies lässt sich bioptisch bei 10-15% aller stationären Patienten nachweisen. Am häufigsten ist die durch Medikamente ausgelöste akute interstitielle Nephritis (AIN), oft nach Gabe von Antibiotika im Sinne einer allergischen Entzündungsreaktion. In der Regel tritt diese ca Tage nach Beginn der Antibiotika-Gabe auf (bei Zweitexposition auch früher) und ist durch einen progredienten Anstieg des Kreatinins i.s. gekennzeichnet. Gleichzeitig können andere allergische Reaktionen in Erscheinung treten (Hautexanthem, Fieber, Gelenkschmerzen, Eosinophilie). Im Urin lassen sich außerdem häufig eosinophile Granulozyten und Leukozytenzylinder nachweisen ( sterile Leukozyturie, da kein Nachweis von Bakterien im Ggs. zum Harnwegsinfekt). Die tubuläre Schädigung hemmt die Natrium-Rückresorption (FeNa > 1%), es besteht meistens eine Proteinurie (tubulär, v.a. α1-mg), jedoch von < 1 g/d. Therapie Da die Prognose nach Beseitigung der Ursache in der Regel gut ist, wird meistens auf eine spezifische Therapie verzichtet. Möglicherweise führt die Gabe von Prednison (<1-3 mg/kg/d) zu einer schnelleren n Erholung der Nierenfunktion. Relativ seltene Ursache (ca. 4%) einer terminalen Niereninsuffizienz ist eine Chronische Interstitielle Nephritis, bei der es durch verscheidene Auslöser (s. Kasten) zu einer progredienten Tubuluszellatrophie und Matrixakkumulation mit interstitieller Fibrose kommt. In der Diagnostik zeigt sich die Tubulusdysfunktion (tubuläre Proteinurie, RTA Typ 1 oder 2, Konzentrationsdefekt). Da Erythropoetin von spezialisierten peritubulären Zellen gebildet wird, kommt es relativ früh im Verlauf der chronischen Niereninsuffizienz zur Entwicklung einer renalen Anämie. 18

19 3.2 Harnwegsinfektionen (HWI) Je nach Lokalisation der Infektion werden Urethritis (Infektion der Urethra), Zystitis (Blaseninfektion)und Pyelonephritis (Infektion des Nierenbeckens mit Invasion von Bakterien in das Interstitium der Niere) unterschieden. Bis zum Schulalter erleiden ca. 1,6% aller Jungen und 7,8% aller Mädchen einen HWI. Dann nimmt die Inzidenz ab, steigt aber bei Mädchen mit beginnender sexueller Aktivität um ca. 0,5% pro Jahr. Bei Männern sind HWI extrem selten (ca. 5-8/ pro Jahr) und steigen erst in höherem Alter. Klinisch (anhand von Symptomen, Risikofaktoren und Komplikationen) werden der unkomplizierte HWI(Urethritis, Zystitis der jungen Frau), der komplizierte HWI (Zystitis + Risikofaktoren, Pyelonephritis), rezidivierende HWI (Cystitisrezidiv bei Frauen bis 45% innerhalb eines Jahres) und die asymptomatische Bakteriurie unterschieden. Urethritis / Zystitis Erreger:E. coli (77%), Proteus mirabilis (5%), Klebsiella pneumoniaee und Staph. Saprophyticus (je 2,5%) Klinik: Dysurie, Pollakisurie, suprapubischer Schmerz, Hämaturie Diagnose:Anamnese, körperliche Untersuchung, U-Status Bei klinischen Symptomen einer Zystitis und Nachweis einer sterilen Leukozyturie sollten folgende Erreger bedacht werden: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealytikum, Mykobakterium tuberkulosis Pyelonephritis Erreger: E. coli (70-90%), Klebsiellen, Enterokokken Klinik: Fieber, Schüttelfrost, Flankenschmerzen (fakultativ: Dysurie, Pollakisurie,suprapubischer Schmerz, Hämaturie) Algurie, 19

20 Diagnose:U-Status, Mittelstrahlurin. Nachweisvon 10 5 CFU/ml (Colony Forming Units). Evtl zusätzlich Prostataexprimat,Differentialblutbild (Linksverschiebung), Blutkulturen, Ultraschall zum Ausschluss von Harnstau und Nierensteinen Komplikationen: Urosepsis, paranephritischer Abszess, Hydronephrose,progressive Niereninsuffizienz bei rezidivierenden Infektionen Therapie Das therapeutische Vorgehen richtet sich danach, ob die Infektion alsunkomplizierter oder komplizierter HWI eingestuft wird. Unkomplizierter HWI: empirische Therapie (ohne Urinkultur) Komplizierter HWI: Zystitis mit Risikofaktoren:1. Wahl Cefpodoxim (2 x 200mg oral Wahl Ciprofloxacin (2x500 mg oral für 7-10 Tage) für 7-10 Tage), 2. AkutePyelonephritis ohne Risikofaktoren oder Komplikationen: 1. Wahl Ceftriaxon (1 x 2g iv) gefolgt von Cefpodoxim (2 x 200mg oral für 7-10 Tage), 2. Wahl: Meropenem (3 x 1g iv) gefolgt von Ciprofloxacin (2x500 mg oral für 7-10 Tage) AkutePyelonephritis mit Risikofaktoren (± Komplikationen):1. Wahl Piperacillin/Tazobactam (3 x 4,5g iv für 7-10 Tage), 2. Wahl Meropenem (3 x 1g iv für 7-14 Tage) Rezidivierende Zystitis: bei postkoidaler Häufung evtl. postkoitale Prophylaxe (z.b. Einmaldosis Cotrimoxazol 160/800mg oder Norfloxacin 200mg), ansonsten ausreichende Flüssigkeit, Hygienemaßnahmen, vaginale Östrogentherapie oderdauerprophylaxe für 6 Monate Asymptomatische Bakteriurie: Behandlung bei Schwangeren, vor urologischen Eingriffen, bei Nierentransplantierten und entgleistem Diabetes. Die antibiotische Therapie sollte wenn möglich erst nach Vorliegen des Antibiogramms zielgerichtet begonnen werden. 20

21 3.3 Nephrolithiasis Inzidenz In Deutschland beträgt die Lebenszeitprävalenz ca. 5%, wobei Männer doppelt so häufig wie Frauen betroffen sind. Am häufigsten erstmanifestiert sich die Nephrolithiasis zwischen dem 25. und 50. Lebensjahr. Innerhalb von 10 Jahren kommt es bei bis zu 50% der Patienten (auch hier Männer häufiger als Frauen) zu mindestens einem Rezidiv. Pathogenese: Der wichtigste Faktor ist eine vermehrte Calcium-Ausscheidung im Urin: Pathologisch: > 3000 mg/d, > 250 mg/d Genetisch (familiär, konstitutiv) Hypercalciämie (z.b. bei Hyperparathyroidismus, Malignomen, Immobilisation) Iatrogen: Schleifendiuretika, Vitamin-D-Gabe, Steroide, Antazida Renal tubuläre Azidose Typ 1 Hohe Proteindiät Weitere lithogene Faktoren sind: Vermehrte Harnsäureausscheidung: >800mg/d bei Männern, > 750mg/d bei Frauen (vermehrte Aufnahme, vermehrte endogene Produktion) Vermehrte Oxalatausscheidung: >45mg/d (primäre Hyperoxalurie bei Enzymdefekten, sekundäre Hyperoxalurie bei Kurzdarm-Syndrom oder entzündlichen Darmerkrankungen) Verminderte Citratausscheidung: <320mg/d (hohe Protein- und Kochsalzzufuhrzufuhr, intrazelluläre Azidose bei enteralem Bikarbonatverlust oder Hypokaliämie) Verminderte Magnesiumausscheidung: <24 mg/d Klinik - Schmerzen (88%) (LWS, Unterbauch, Ausstrahlung in den Leistenbereich) - Übelkeit/Erbrechen (32%) 21

22 - Hämaturie (15%) - Dysurie, Pollakisurie (6%) - Unruhe (der Patient kann keine komfortable Position finden) - Fieber (bei Komplikationen) - Paralytischer Ileus, schmerzbedingt Basisdiagnostik bei Erstmanifestation - Anamnese (Steinhistorie, anatomische Anomalien, Familienanamnese, Harnwegsinfektionen, Medikamente, Vorerkrankungen (Gicht, M. Crohn, Darm-OP), Diät, Flüssigkeitsaufnahme) - Körperliche Untersuchung (Gicht-Tophi?) - Basislabor: Calcium, Phosphat, Na, Cl, K, Harnsäure, Kreatinin, n, Harnstoff, alkalische Phosphatase, Bikarbonat, PTH/Calcitriol (wennerhöhtes Calcium) - U-Status, ggf. Mittelstrahlurin für Bakteriologie, Steinanalyse - 24h-Sammelurin nur bei Kindern oder nicht-calcium-haltigen Steinen Vorgehen bei V.a. Nephrolithiasis Alle Calcium-enthaltenden Steine sind gut schattengebend im Nativ-Röntgen, Struvit- und Cystinsteine zumindest schwach schattengebend. Daher besteht die erstee Diagnostik aus Rö-Abdomen-Übersicht und Urinstix. Liegen weder Hämaturie noch Steinee vor, so sollte eine alternative Diagnose erwogen werden. Bei Hämaturie ohne Steinnachweis sollten Ultraschall, CT oder iv-pyelogramm hinzugezogen werden. Therapie Flüssigkeitsgabe bzw. Trinkmenge >3l Schmerzmedikation Antibiotika, falls Leukozyten ± Bakterien im Urin (CAVE: bei komplettem Verschluss des Ureters kann der Urintrotz HWI/Abszess steril sein) Bei Steinen > 10 mm istein Spontanabgang unwahrscheinlich. Ca % allersteine erfordern eine Intervention (ESWLfür calciumhaltige Steine, Steingröße < 2 cm und Uretersteine in den oberen 2/3. Percutane Nephrolitotomy ± ESWL für Steine > 1 cm im unteren Nierenpol, Steine > 2 cm, infizierte Steine. Endoskopische Entfernung von Uretersteinen im unteren Drittel) 22

23 Prophylaxe Allgemeinee Empfehlungen: - TM > 2l/Tag - Na-Restriktion - Proteinrestriktion - Normale Calciumaufnahme (Restriktion vermindert die Oxalatkomplexierung im Darm) 3.4 Zystische und andere hereditäre Nierenerkrankungen Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) Inzidenz Die ADPKD ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen (ca. 1:1000), weltweit sind ca. 5 Millionenn Patienten betroffen. In Deutschland ist sie Ursache der ESRD bei ca. 10%aller Dialysepatienten. Die terminale Niereninsuffizienz tritt typischerweise im Alter von Jahren auf. Pathogenese Die Erkrankung wird durch Mutationen in PKD1 (Polycystin-1, ca. 85%) und PKD2 (Polycystin-2, ca %) hervorgerufen. Patienten mit einer Mutation im PKD2-Genhaben generell einen milderen Verlauf und erkranken meist erst im Alter von 70 Jahren. Pathologie DieADPKD ist eine Systemerkrankung mit Zysten in Nieren, Leber und Pankreas, zerebralen Aneurysmen (4-10% aller Patienten), Herzklappenveränderungen(Mitralklappenprolaps, Aorten- und Mitralinsuffizienz) ), Kolondivertikel, Nabel- und Leistenbruch. Charakteristisch ist 23

24 eine massive Größenzunahme der Nieren (und gelegentlich auch der Leber), welche durch die flüssigkeitsgefüllten Zysten verursacht wird. Symptome Initial Hämaturie, Schmerzen, Harnwegsinfektionen, Nephrolithiasis, Hypertonie, Konzentrationsdefekt, mäßige Proteinurie, gelegentlich Polyglobulie. Progrediente Nierenfunktionsverschlechterung (terminale Niereninsuffizienz in der Regel ca. 10 Jahre nach Diagnose), jährlicher GFR-Verlust ca. 5 ml/min. Besonders rasche Progredienz bei früher Diagnose (< 30 Jahre), Männern, schlecht kontrollierter Hypertonie, > 4 Schwangerschaften, Rauchen und Makrohämaturie. Bei Aneurysmenblutung plötzliche Kopfschmerzen, häufig besteht eine positive Familienanamnese für zerebrale Blutung. Diagnose In der Regel per Ultraschall. Primäre Kriterien = zahlreiche flüssigkeitsgefüllte Zysten, im Alter > 20 Jahre legen 3 Zysten mit bilateraler und diffuser Verteilung (Cortex, Medulla) die Diagnose nahe. Sekundäre Kriterien = Leberzysten, Pankreaszysten, Niereninsuffizienz. Eine genetische Diagnose (sog. Linkage Analyse, Sequenzanalyse) ist möglich, aber teuer. Nur in 60% lässt sich eine positive Familienanamnese nachweisen. Therapie Eine kausale Therapie ist nicht möglich. In verschiedenen Studien wurde versucht, das Zystenwachstum und den GFR-Verlust medikamentös (mtor-inhibitor Sirolimus, Vasopression-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan, Somatostatin) zu verlangsamen. Für Tolvaptan konnte in einer Studie ein moderater Effekt jedoch unter gehäuften Nebenwirkungen beobachtet werden, so dass bisher keine Therapieempfehlung besteht. Die Therapie besteht daher aus Hypertonie-Einstellung, rechtzeitiger Diagnose von Komplikationen (Zystenblutung bzw. infektionen) und Prophylaxe (Screening) von zerebralen Aneurysmata sowie Dialyse bzw. Nierentransplantation bei terminaler Niereninsuffizienz Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) Inzidenz und Pathogenese Seltene Erkrankung im Kindesalter bis frühe Adoleszenz, 1: Geburten. Es finden sich zystische Dilatationen im Bereich der Sammelrohre und eine Leberfibrose. Ursächlich ist eine Mutation von PKDH1 (Fibrocystin). 24

25 Symptome Variable Präsentation. Bei schweren Formen Oligohydramnion mit pulmonaler Insuffizienz und perinatalem Tod. Bei weniger schwerem Verlauf wird in > 80% ein Alter > 15 Jahren erreicht. Klinische Zeichen sind eine Hyponaträmie in den ersten Lebenswochen (verminderte Verdünnungs- und Konzentrationsfähigkeit des Urins), eine metabolische Azidose, rezidivierende Harnwegsinfektionen, Hypertonie und eine progrediente Niereninsuffizienz mit ESRD im Alter von 15 Jahren. Die Leberbeteiligung ist obligat, der Schweregrad variabel (in schweren Fällen portale Hypertonie, Leberfibrose, -zirrhose, Cholangitis) Tuberöse Sklerose Autosomal-dominante Mutationen von TSC1 (Hamartin) oder TSC2 (Tuberin), aber auch hohe Rate an Spontanmutationen. TSC1 und 2 sind ebenfalls Tumorsuppressorgene, die eine mtor-inhibierung (mammalian Target of Rapamycin) bewirken. Häufigkeit 1:6000. Symptome Angiomyolipome (Haut, Niere). Bei bilateralen renalen Angiomyolipomen beträgt die Wahrscheinlichkeit für eine Tuberöse Sklerose 80-90% (Hauptkomplikation sind Blutungen v.a. ab >4cm). Multiple Nierenzysten (bei Verlust der benachbarten Genee TSC2 plus PKD1 tritt ein besonders schweres ADPKD-Syndrom auf). ZNS-Beteiligung (Astrozytome, gliale Hamartome) Therapie Operative Entfernung. Medikamentöse mtor-inhibition Alport-Syndrom Meistens X-chromosomal vererbte Mutation der NC1- Domäne des Kollagen COL4α5, in seltenen Fällen (15%) jedoch auch autosomal rezessiv. Häufigkeit (USA) 1:5000-1: Pathologie Die Mutation führt zu einer Aufsplitterung der GBM mit progredienter Glomerulosklerose, interstitieller Fibrose und GFR-Verlust. Symptome Hörverlust, anteriorer Lenticonus, Hämaturie, Hypertonie. Beginn im Alter von 5 Jahren, terminale Niereninsuffizienz im Alter von Jahren. Therapie Dialyse, Nierentransplantationn 25

26 3.4.5 Morbus Fabry Nach M. Gaucher die zweithäufigste Sphingolipidose. X-chromosomal vererbte Mutation der lysosomalen Galaktosidase Amit stark verminderter bis fehlender Aktivität und Anreicherung von Sphingolipiden lysosomal und endothelial. Häufigkeit 1:40000 Symptome Beginn im Jugendalter mit Akroparästhesien, Leistungsminderung und Schwäche, Hypohidrose und Angiokeratomen (Stamm, Lippen, Badehosenbereich). Außerdem progrediente Niereninsuffizienz (ESRD oft 4. Dekade) durch Ablagerungen in den Podozyten mit Podozytenschädigung und untergang. Lebensverkürzend (Lebenserwartung unbehandelt ca. 50 Jahre) sind zudem die im Erwachsenenalter auftretende myokardiale und ZNS-Beteiligung (Apoplex, Ataxie) Therapie Enzymersatztherapie seit 2001 verfügbar 26

27 4. Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts 4.1 Natrium Neben der Volumenregulation spielt die Homöostase der Osmolarität eine evolutionär bedeutsame Rolle. Während erstere auf eine Konstanthaltung des Natriumgehaltes im Körper abzielt, ist es der Wassergehalt des Körpers, der die Osmolarität bestimmt. Veränderungen der extrazellulären Osmolarität und damit des inneren Milieus führen zu osmotischen Wasserverschiebungen über Zellmembranen hinweg und damit zu einer Volumenänderung der Zellen. Als laborseitig einfach zu bestimmender Surrogatparameter für die Osmolarität des Extrazellulärvolumens (EZV) wird die Natriumkonzentration im Serum herangezogen. Eine Hyponatriämie zeigt damit eine erniedrigte Osmolarität, eine Hypernatriämie eine erhöhte Osmolarität des EZV an. Im Gegensatz zu anderen echten Elektrolytstörungen handelt es sich bei den Dysnatriämien also gar nicht um eine Störung des Natriumhaushalts sondern vielmehr des Wasserhaushaltes Hyponatriämie Die Hyponatriämie ist die bei weitem häufigste Störung des Elektrolyt- und Wasserhaushalts. Definiert ist sie als ein Serumnatrium < 135 mmol/l. Pathogenese Eine Erniedrigung der Serumnatriumkonzentration im Sinne einer Hyponatriämie führt zu einem Wassereinstrom nach intrazellulär und folglich zu einer Zellschwellung. Da die Zellen des Gehirns innerhalb des Schädels nur bedingt Raum haben sich auszudehnen, besteht die Gefahr einer Hirndruckerhöhung mit konsekutiver tentorieller Einklemmung und Tod. Diese Gefahr ist v.a. dann gegeben, wenn der Abfall der Osmolarität (angezeigt durch den Abfall der Natriumkonzentration) sehr rasch, innerhalb von wenigen Stunden, verläuft. Eine solche Situation entsteht gelegentlich bei massiver Wasserzufuhr (Wasserintoxikation) oder nach Operationen. Entwickelt sich die Hyponatriämie über einen längeren Zeitraum kommen Kompensationsmechanismen zum Tragen. Durch Synthese und Externalisierung organischer Osmolyte (osmotisch wirksame Moleküle) wie Glutamin oder Taurin sind die Zellen in der Lage ihr Volumen wieder zu normalisieren. Obwohl auf diese Weise die unmittelbare Gefahr des Hirnödems abgewendet werden kann, wird das innere Milieu empfindlich gestört, so dass schwere Krankheitszustände die Folge sein können (siehe unten). Ursachen Zum Verständnis der Pathophysiologie ist es wichtig sich zu vergegenwärtigen, dass die Hyponatriämie immer Folge eines relativen Wasserexzesses ist und eben nicht auf einen primären Verlust von Salz (bzw. Natrium) zurückgeführt werden kann. Die Regulation der Wasserelimination und retention erfolgt im Sammelrohr unter dem Einfluss von Antidiuretischem Hormon (ADH, Vasopressin). Bei steigender Serumosmolarität wird vermehrt ADH aus der Hypophyse sezerniert, welches an der basolateralen Seite der 27

28 Sammelrohrzellen an entsprechende V 2 -Rezeptoren bindet. Daraufhin werden präformierte Wasserkanäle (Aquaporin 2) in die apikale Zellmembran eingebaut, über die Wasser (aber kein Natrium) retiniert wird. Die Folge ist die Ausscheidung eines konzentrierten Urins und eine Verdünnung des Serums, was schließlich zu einer Korrektur der Serumosmolarität führt. Eine der Serumosmolarität nicht angemessen hohe ADH-Konzentration führt demnach zu einem Wasserexzess. Tatsächlich sind fast alle Formen der Hyponatriämie auf eine unphysiologische ADH-Wirkung zurückzuführen. Reduktion des effektiven Blutvolumens: Eine solch unphysiologische ADH-Sekretion findet man bei einer Reduktion des effektiven Blutvolumens, was unter dem Aspekt des Volumenerhalts (Antidiurese) auch prinzipiell Sinn macht, aber eben zu einer Hyponatriämie führt. Neben klassischen Volumenverlustzuständen wie Blutung, Diarrhoe oder Verbrennung können auch Krankheiten wie Herzinsuffizienz und Leberzirrhose zu einer Umverteilung des Flüssigkeitsvolumens führen, das Volumen hängt dann im Gewebe (Ödeme) oder im Bauchraum (Aszites), das effektive arterielle Blutvolumen, welches für die Organperfusion nötig ist jedoch reduziert. In all diesen Fällen sorgen Barorezeptoren für eine Aktivierung der ADH-Sekretion. Klinisch fallen diese Patienten auf entweder durch den echten Volumenmangel (Hypovolämie) oder durch einen Hydrops (Hypervolämie bei HI oder LZ) auf. SIADH: Im Gegensatz dazu umfasst das Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion (SIADH, Schwartz-Bartter-Syndrom) eine ganze Reihe von Auslösern, die durch einen ausgeglichenen Volumenhaushalt (Euvolämie) gekennzeichnet sind. Neben Medikamenten, Stress, Schmerz, ZNS- oder Lungenerkankungen als Auslöser der inadäquaten ADH- Sekretion spielen v.a. Tumorerkrankungen im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms hierbei eine wichtige Rolle. Als Prototyp wäre hier das neuroendokrine kleinzellige Bronchialkarzinom zu nennen. Thiazid-Diuretika: die Hyponatriämie nach Thiazid-Diuretika-Einnahme ist eine nicht seltene Komplikation, häufig bei älteren Frauen. Thiazid-Diuretika hemmen den Na/Cl-Transporter (NCCT) im distalen Tubulus, dem sog. Verdünnungssegment, und verhindern damit, dass ein verdünnter Urin ausgeschieden werden kann. Durch den gleichzeitigen (meist leichten) Volumenmangel wird eine ADH-Sekretion induziert, die die Hyponatriämie weiter verstärkt. Andere Ursachen: Schilddrüsenunterfunktion oder eine Nebennierenrindeninsuffizienz können ebenfalls zu einer ADH-Sekretion führen und eine Hyponatriämie auslösen. Hyponatriämien ohne inadäquat gesteigerte ADH-Wirkung sind sehr selten. Neben fortgeschrittener Niereninsuffizienz (meist nur moderate Hyponatriämie) kann eine extrem gesteigerte Aufnahme von 25 und mehr Litern hypotoner Flüssigkeit am Tag die 28

29 Verdünnungskapazität der Psychiatrische Erkrankungen Niere überfordern; man spricht von Wasserintoxikation. oder schwerer Alkoholismus sind Ursachen hierfür. Klinik Das Spektrum der Symptome ist weit gefächert. Akut einsetzende (üblicherweise Entwicklung in < 24 48h) und stark ausgeprägte Hyponatriämien könnenn sich mit schweren neurologischen Symptomen wie epileptischen Anfällen oder Koma äußern und sollten immer als Notfall mit der Möglichkeit eines Hirnödems angesehen werden. Weniger ausgeprägte Symptome umfassen Gangstörungen, neurokognitive Einschränkungen, depressive Verstimmung, Übelkeit etc. V.a. chronische (Entwicklung in > 48h, häufig aber schon lang bestehende) Hyponatriämien erscheinen häufig, gerade wenn sie dem Wert nach nur mild sind (Na + > 125 mmol/l), asymptomatisch. Seit kurzer Zeit weiß man allerdings, dass solche Patienten gehäuft stürzen, auch eine erhöhte Osteoporoseneigung wird beobachtet. Differentialdiagnose Als erster Schritt der diagnostischen Bemühungen sollte eine Pseudohyponatriämie ausgeschlossen werden, was durch die Bestimmung einer erniedrigtenn Serumosmolarität erfolgen kann. Alle Medikamente, die eine Hyponatriämie auslösen können, sollten abgesetzt werden. Eine Urinosmolarität von <100mOsm/l oder ein spezifisches Gewicht von schließt eine ADH-Wirkung aus und ist beweisend für das Vorliegen einer Wasserintoxikation. Die weitere Abklärung basiert auf der korrekten Einschätzung des Volumenstatus entsprechend der o.g. pathophysiologischen Zusammenhänge. Die Klassifikation in hypo-, hyper, oder euvolämer Hyponatriämie ist essentiell und erfordert eine genaue und sorgfältige klinische Untersuchung. Weitere laborseitige Indizien helfen, die vermutete Diagnose zu beweisen. Die Expansion des Intravasal- raumes bei SIADH führt zu einer Steigerung der GFR und damit zu niedrignormalen odergar erniedrigtenserumkreatininwerten, ebenso ist die Harnsäurekonzentration im Serum erniedrigt. Da keine Störung des Volumenhaushaltes vorliegt (sondern eben ausschließlich der Osmoregulation) entspricht die Natriumausscheidung der Natriumaufnahme. Bei normaler Diät findet sich daher in einer Spontanurinprobe eine Natrium-konzentration von > 40mmol/l. Bei hypo- und hypervolämer Hyponatriämie sind diese Parameter genau gegensinnig verändert (Na im Urin nur zu verwerten solange keine Diuretika = Saluretika eingenommen werden). 29

30 Therapie Bei der Therapie muss geklärt werden, ob eine Notfallsituation mit der Gefahr eines Hirnödems besteht. Klinisch äußert sich dies durch schwere neurologische Symptome wir Vigilanzminderung bis zum Koma sowie Krampfanfälle. V.a. wenn die Hyponatriämie akut (also innerhalb weniger Stunden) entstanden ist, besteht Lebensgefahr. Eine sofortige Behandlung mit hypertoner Kochsalzlösung ist indiziert um dem Hirnödem entgegen zu wirken. In der Regel kommt 3%ige NaCl zur Anwendung, Dosis: 1-2ml/kg KG/h über Perfusor. Ziel ist nicht die Normalisierung der Natriumwerte, meist genügt es, das Natrium im Serum um 5-6 mmol/l anzuheben, um die Gefahr abzuwenden. Umgekehrt gilt allgemein bei der Behandlung einer Hyponatriämie, dass ein zu rasches Anheben des Natriums zu einem Wassershift aus der Zelle mit z.t. deletären Folgen, z.b. einer Demyelinisierung (meist in der Pons) führen kann. Als Limit sollte die Natriumkonzentration um nicht mehr als 8-10 mmol/l in den ersten 24h angehoben werden. Liegt keine Notfallsituation vor, so ist die optimale Therapie abhängig von der Ursache der Hyponatriämie. Mögliche auslösende Medikamente sollten immer abgesetzt werden. Eine hypovoläme Hyponatriämie kann leicht durch Volumengabe behoben werden. Die Behandlung einer hypervolämen Hyponatriämie, also bei Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose, gestaltet sich meist als schwierig. Die Rekompensation der Grunderkrankung, Flüssigkeitsrestriktion und Therapie mit Schleifentdiuretka sind nicht selten unzureichend wirksam. Bei einem SIADH existieren mehrere Therapiemöglichkeiten, v.a. sollte die Grunderkrankung (Tumore, Lunge- oder ZNS-Erkrankungen etc.) identifiziert und behandelt werden. Es ist bei der Behandlung wichtig sich zu vergegenwärtigen, dass es sich um einen Wasserexzess und nicht um einen Salzmangel handelt. Eine Salzadministration stellt daher keine sinnvolle Therapie der Hyponatriämie dar, wohl aber eine konsequente Flüssigkeitsrestriktion. Pharmakologisch besteht die Möglichkeit, den V 2 -Rezeptor mit sog. Vaptanen (einzig zugelassenes Medikament in Deutschland Tolvaptan ) zu hemmen und damit die ADH-Wirkung aufzuheben. Diese Behandlung ist in der Regel sehr effektiv, jedoch auch sehr teuer! Als alternative Möglichkeit wurde die orale Einnahme von Harnstoff (in Orangensaft) propagiert. Dies führt zu einer osmotischen Diurese und damit zur Elimination des Wasserexzesses. Obwohl durchaus effektiv, hat sich dieses Verfahren aufgrund des kaum tolerierbaren Geschmacks nicht durchgesetzt. Eine weitere Option ist der Einsatz von Schleifendiuretika, die zu einer Abnahme der Konzentrationsfähigkeit der Niere führen und damit die Urinosmolalität senken. In jedem Fall sollte man sich bewusst sein, dass eine unreflektierte Therapie ohne vorherige Ursachenforschung durchaus deletäre Folgen im Sinne einer Verschlechterung der Hyponatriämie haben kann. Die Gabe isotoner Kochsalzlösung erfolgt häufig unter der Vorstellung, dass die Natriumkonzentration der Infusion ja über der des Serums liegt und daher das Serumnatrium steigen müsse. Ist bei einem SIADH die Urinosmolarität aber sehr hoch, wird das in der Infusion enthaltende Natrium in weniger Volumen ausgeschieden als zugeführt wurde, es resultiert eine Retention von Wasser und ein weiteres Absinken des Serumnatriums. Daher: Vorsicht. Im Zweifel nichts machen und fragen! 30

31 4.1.2 Hypernatriämie Im Vergleich zur Hyponatriämie ist die Hypernatriämie deutlich seltener. Gleichwohl ist eine Hyperosmolarität, die eine Hypernatriämie ja darstellt mit einer höheren Mortalität assoziiert, bei einem Na + > 160 mmol/l liegt sie bei 75%. Nicht selten bleiben nach Korrektur neurologische Schäden zurück. Pathogenese Auch bei der Hypernatriämie handelt es sich meist um eine Störung des Wasserhaushalts. Im Gegensatz zur Hyponatriämie stellt hier ein inadäquater Verlust von Wasser das Problem dar. Darüber hinaus kann eine Zufuhr einer großen Menge Natrium (Salz, Natriumbikarbonat, Natrium-haltige Antibiotika z.b. Fosfomycin) zu einer kritischen Steigerung des Serumnatriums und der Osmolarität führen. In ähnlicher Weise kann auch ein Hyperaldosteronismus oder ein Cushing-Syndrom selten einmal zu einer positiven Salzbelastung führen, die in eine Hypernatriämie mündet. In jedem Fall sollte bei steigender Serumosmolarität physiologisch ein intensives Durstgefühl mit konsekutiver Flüssigkeitsaufnahme einsetzen, so dass eine klinisch manifeste Hypernatriämie in der Regel nur bei gleichzeitiger Bewusstseinsstörung oder eingeschränktem Zugang zu Wasser auftritt. Gleichzeitig führt bereits eine minimale Zunahme der Serumosmolalität über eine Sekretion von ADH aus der Hypophyse zu einer Rückresorption von Wasser im Sammelrohr und damit zur Ausscheidung eines konzentrierten Urins bzw. einer Retention von Wasser. Bei der Pathogenese der Hypernatriämie spielen damit die Wasserzufuhr sowie die ADH-Sekretion eine zentrale Rolle. Ursachen Wasserverluste können renal oder extrarenal bedingt sein. Extrarenale Ursachen sind beispielsweise Diarrhoen oder starkes Schwitzen, v.a. wenn zum Ausgleich der hypotonen Verluste ausschließlich isotonte oder gar hypertone Lösungen verwandt werden. Bei Hypernatriämien, die sich während eines Krankenhausaufenthaltes entwickeln, handelt es sich meist um zumindest zum Teil iatrogen verursachte Störungen. Ein renaler Wasserverlust, meist mit mehr oder weniger ausgeprägter Polyurie, resultiert unter anderem aus einer mangelnden ADH-Wirkung, dem sogenannten Diabetes insipidus (DI). Solange die Verluste durch eine gesteigerte Wasseraufnahme (Polydipsie) kompensiert werden, kommt es nicht zu einer Änderung der Osmolariät. Ist es den Patienten jedoch nicht möglich ausreichend zu trinken, z.b. wegen einer Bewusstlosigkeit etc., resultiert eine Hypernatriämie. Prinzipiell unterscheidet man einen zentralen DI (bei Frakturen der Schädelbasis, nach neurochirurgischen Eingriffen, Tumoren im Hypophysen/Hypothalamus- Bereich, Aneurysmen, Hypoxie, Medikamente z.b. Phenytoin, etc.), bei dem kein oder unzureichend ADH von der Hypophyse ausgeschüttet wird von einem nephrogenen oder renalen DI, bei dem die Empfindlichkeit der Vasopressin 2 -Rezeptoren gegenüber ADH erniedrigt ist (verursacht durch Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Infiltrationen (Amyloidose, Sarkoidose, Multiples Myelom), Medikamente (Lithium, Amphotericin), Hypoxie (Sichelzellanämie), Reflux). 31

32 Eine wichtige Differentialdiagnose zum DI (und viel häufiger) bei renalem Wasserverlust ist die osmotische Diurese: die vermehrte Ausscheidung von Harnstoff (Katabolismus), Glucose, Mannitol oder anderen osmotisch wirksamen Agenzien führt zu einer osmotischen Diurese, da diese Substanzenn nur unvollständig rückresorbiert werden, Wasser binden, die Flussgeschwindigkeit im distalen Tubulus und Sammelrohr erhöhen und die medulläre Tonizität reduzieren (Auswascheffekt). Auch große Mengen an isotoner NaCl, z.b. auf der Intensivstation, haben einen osmotisch diuretischen Effekt. Zudem wird unter der Annahme, die resultierende Polyurie mit gleichzeitiger Hypernatriämie sei die Folge eines DI nicht selten noch mehr NaCl infundiert, was die Pathophysiologie weiter anheizt und die Situation weiter verschlimmert. Klinik Wie bei der Hyponatriämie spielt v.a. die Geschwindigkeit der Entwicklung der Störung eine wichtige Rolle. Je rascher die Hypernatriämie sich entwickelt, desto größer ist der Volumeneffekt auf das Gehirn. Die Symptome sind die Folge des Wassershifts von intranach extrazellulär. Unruhe, später Agitiertheit und Lethargie sind häufige begleitet von Faszikulationen und einer Hyperreflexie. Nicht selten treten Krampfanfälle und schließlich Koma auf. Differentialdiagnose Bei einem Na + > 150mmol/l sollte physiologischerseits die Urinosmolarität maximal erhöht sein (>800 mosm/l). Die Bestimmung der Urinosmolarität und elektrolyte sowie die Urinmenge und die Einschätzung des Volumenstatus sind daher für die sichere Diagnosestellung immer notwendig. Ein niedriges Urinvolumen in Verbindung mit einer hohen Urinosmolarität sprechen für einen extrarenalen Wasserverlust (Diarrhoe, Verbrennung, etc.). Ein hohes Urinvolumen mit einer niedrigen Urinosmolarität (< 300 oder gar <100 mosm/kg) sprechen für einen kompletten Diabetes insipidus. Die Frage, ob es sich um einen zentralen oder nephrogenen DI handelt, kann durch Gabe von synthetischem ADH geklärt werden. Eine Urinosmolarität von mosm/kg spricht fast immer für eine osmotische Diurese (Glucose, Mannitol, Harnstoff, forcierte Diurese mit NaCl-Lösungen), v.a. wennn > 900 mosm pro Tag ausgeschieden werden. Allerdings können ähnliche Werte auch bei einem inkompletten DI auftreten. Die Krankengeschichte und ggf. ein Durstversuch können hier Klarheit bringen. Osmotische Diurese, DI und die psychogene 32

33 Polydipsie sind auch die klassischen Differentialdiagnosen der Polyurie (> 4l Urinausscheidung/Tag). Eine Dysnatriämie ist tatsächlich eher die Ausnahme. Bei der Polydipsie kann es allerdings im Gegensatz zum DI in Einzelfällen zu einer Hyponatriämie kommen (siehe Wasserintoxikation). Ohne Dysnatriämie ist hier zur Abklärung immer ein Durstversuch indiziert. Therapie Akute symptomatische Hypernatriämien stellen eine Notfallsituation dar und müssen dementsprechend aggressiv ausgeglichen werden. Allgemein beträgt das Wasserdefizit: Körperwasser (ca. 50% des Körpergewichts) x (aktuelle Natriumkonz./140 1) [L] Beispiel: 70 kg schwerer Mann mit Natrium-Konz. = 160 mmol/l hat etwa 5 L Wasserdefizit. Durch Infusion dieser Menge Wasser (in der Klinik wird G5% gegeben) lässt sich die Hypernatriämie kontrollieren, wobei aus Sicherheitsgründen zunächst nur die Hälfte der errechneten Menge gegeben werden sollte und als Limit das Natrium nicht um mehr als 10mmol/l in den ersten 24h gesenkt werden sollte. Daneben steht natürlich die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund. Bei hypovolämen Patienten ist häufig auch eine Volumengabe nötig. Zur Stützung einer instabilen Kreislaufsituation würde man zusätzlich zum errechneten Wasserdefizit auch isotone NaCl (20ml/kg KG) applizieren. Bei gleichzeitig bestehender Hypervolämie sind Diuretika zur Elimination des Exzessnatriums indiziert. Alle Substanzen, die eine osmotische Diurese induzieren oder unterhalten, sollten abgesetzt werden. Die Behandlung eines zentralen Diabetes insipidus beinhaltet die Gabe eines synthetischen ADH (Minirin z.b. 10µg i.n. alle 6-12h). Bei einem renalen Diabetes insipidus können Thiazide hilfreich sein. 33

34 4.2 Kalium Im Gegensatz zum in der Natur relativ seltenen Natrium (außer im Supermarkt) ist Kalium allgegenwärtig. Ein nutritiver Mangel kommt daher auch nur selten, höchstens bei extremen Hungerperioden oder bei ausgeprägter Anorexie vor. Da die Kaliumausscheidung auf mmol reduziert werden kann, ist erst nach 3-4 Wochen einer Nulldiät mit einer relevanten Hypokaliämie zu rechnen. Umgekehrt ist der menschliche Körper in der Lage, auch große Mengen an Kalium effektiv zu eliminieren. Dabei sind nur 2% der Gesamtmenge im Körper extrazellulär lokalisiert (4mmol/l extrazellulär gegenüber 150mmol/l intrazellulär). Dieser Gradient wird durch die Na +, K + -ATPase aufrechterhalten. Änderungen des Kaliumgehalts können so leicht zu einer empfindlichen Störung des Membranpotentials und so zu schweren Erregungsbildungs- oder ausbreitungsstörungen führen. Ca. 80 mmol K + werden jeden Tag mit der Nahrung aufgenommen. 90% von dieser Kaliumlast werden renal, 10% über den Darm eliminiert. Die Ausscheidung über den Darm erfolgt über Aldosteron-regulierte Kanäle im Kolon und kann im Bedarfsfall (z.b. eingeschränkte Nierenfunktion) auf 35% gesteigert werden. Da eine mit der Nahrung aufgenommene Menge an Kalium nur über mehrere Stunden renal ausgeschieden werden kann (nur 50% erscheinen in den nächsten 4 Stunden im Urin), es aufgrund der niedrigen Ausgangskonzentration im Extrazellulärraum jedoch zu einer substantiellen Änderung durch die Kaliumlast mit den oben geschilderten Folgen kommen könnte, wird Kalium zunächst nach intrazellulär verschoben und so der Anstieg bis zur endgültigen Eliminierung abgepuffert. Ein wichtiger Regulator dabei ist die im Rahmen der Nahrungsaufnahme auftretende Insulinsekretion. Unabhängig von der Glukosekonzentration führt die postprandiale Insulinsekretion zu einer Induktion der Na +, K + -ATPase und damit zu einem K + -Einstrom in die Zellen (v.a. Skelettmuskel). Andere Faktoren, die auch zu einem Shift nach intrazellulär führen sind β 2 -Mimetika und eine Alkalose. Ca. 90% des filtrierten Kaliums werden im proximalen Tubulus und der Henleschen Schleife reabsorbiert. Die Regulation der Kaliumausscheidung erfolgt im distalen Tubulus und im Sammelrohr vor allem durch Sekretion unter dem Einfluss von Aldosteron (eine weitere Resorption von Kalium ist in K + -depletierten Zuständen im Sammelrohr ebenfalls in geringem Maß möglich). Insgesamt kann die Kaliumausscheidung zwischen 2% und 150% der glomerulär filtrierten Menge betragen. Da die Elimination vor allem von der distal-tubulären Sekretion abhängt, ist auch bei deutlich eingeschränkter GFR eine ausreichende Kaliumelimination zu erreichen. Erst ab einer GFR < 15 ml/min kann es zu einer Akkumulation und damit einer Hyperkaliämie kommen. Die Kaliumsekretion ist v.a. von den transmembranären Potentialunterschieden abhängig. Die Natriumresorption über den Amilorid-sensitiven Natriumkanal (ENaC) des distalen Tubulus führt über eine Beeinflussung dieses Potentialgradienten zu einer Kaliumsekretion, oder einfacher: die Resorption eines Kations (nämlich Na + ) ermöglicht die Sekretion eines anderen Kations (K + ). Die Kaliumelimination ist daher indirekt von Aldosteron abhängig, welches eine gesteigerte Insertion der ENaCs sowie eine Hochregulierung der basolateralen Na +, K + -ATPase- Expression induziert und damit die Natriumresorption bewirkt. Zusätzlich ist die Verfügbarkeit von Natrium im Tubuluslumen für die Resorption über die ENaCs von Bedeutung. Niedrige distale Natriumkonzentration oder ein niedriger tubulärer Fluss kann so zu einer Reduktion der Kaliumsekretion führen. 34

35 4.2.1 Hypokaliämie Ursachen Neben seltenen Fällen einer erniedrigten Kaliumaufnahme können folgende Ursachen vorliegen: 1. Kaliumumverteilung mit Shift nach intrazellulär: a. Insulinapplikation b. β 2 -adrenerge Stimulation (iatrogen, Myokardinfarkt) c. Alkalose (metabolische, weniger ausgeprägt bei respiratorischer Alkalose) d. Hypokaliämische periodische Paralyse (HPP, seltene hereditäre Erkrankung eines Natriumkanals im Skelettmuskel) e. Thyreotoxic HPP (Ätiologie unklar) f. Bariumvergiftung (nicht bei endoluminaler KM-Gabe!) 2. Extrarenale Verluste: a. Erbrechen: hierbei führt die Alkalose zu einer vermehrten renalen Ausscheidung von Bikarbonat, einem nicht-resorbierbaren Anion, das aus Gründen der Elektroneutralität zu einer gesteigerten Ausscheidung von Kalium führt b. Diarrhoe, villöse Adenome c. Verbrennungen d. starkes Schwitzen 3. Renale Verluste: a. Mit erhöhter Aldosteronwirkung (Mineralokortikoidwirkung) Patienten sind hypertensiv i. Plasma-Reninaktivität niedrig primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) ii. Plasma-Reninaktivität hoch sekundärer Hyperaldosteronismus (z.b. Nierenarterienstenose) b. Ohne Mineralokortikoide Wirkung Patienten sind in der Regel normotensiv i. Schleifendiuretika, Thiazide ii. Hypomagnesiämie iii. Nicht-resorbierbare Anionen (siehe Erbrechen ) iv. Tubuläre Störungen - Renal tubuläre Azidose (RTA) - Bartter-Syndrom - Gitelman-Syndrom - Medikamente (Cisplatin, Aminoglykoside) Die Ursachen, die zu einem renalen Kaliumverlust führen erklären sich durch die oben skizzierte Regulation der Kaliumsekretion. Neben einer gesteigerten mineralokortikoiden Wirkung spielt dabei v.a. die distale Anflutung von Natrium eine Rolle. Schleifendiuretika 35

36 sowie Thiazide erhöhen die Natriumkonzentration am ENaC. Angeborene Störungen der Kanäle in der Henlschen Schleife (Bartter-Syndrom = Klinik wie bei Schleifendiuretikum) oder im distalen Tubulus (Gitelman-Syndrom = Klinik wie bei Thiazid) haben den gleichen Effekt. Klinik Während eine gering ausgeprägte Hypokaliämie keine oder nur kaum Symptome aufweist, können Kaliumwerte < 2,5mmol/l ausgeprägte Auswirkungen auf die kardiale und neuromuskuläre Erregungsbildung und ausbreitung haben. Die einsetzende Hyperpolarisierung der Zellmembran (Ruhemembranpotential wird negativer) verlängert die Refraktärzeit und macht somit empfänglich für Reentry-Arrhythmien. Das Risiko ist zusätzlich erhöht, wenn der Patient Herzglykoside einnimmt. Im EKG zeigen sich bereits früh eine Abflachung der T-Wellen, ST-Senkungen, neu auftretende U-Welle und eine verlängerte QT- Zeit. Außerdem verringert sich die Nervenleitgeschwindigkeit und die Muskelkontraktilität. Die Folge sind Schwäche, Krämpfe sowie Parästhesien, Tetanie und selten eine Rhabdomyolyse. Die Auswirkung auf die glatte Muskulatur zeigt sich in einer Darmmotilitätsstörung (bis hin zum Ileus) und Harnverhalt. Als renale Hauptwirkung ist die relative ADH-Unempfindlichkeit des Sammelrohrs bekannt, was zu einem renalen DI und einer Polyurie führt. Chronische Hypokaliämien können darüber hinaus (bei bislang ungeklärter Pathophysiologie) zu einer Tubulopathie und Niereninsuffizienz beitragen. Differentialdiagnose Eine Umverteilungsstörung des Kaliums führt im klinischen Alltag nur selten zu einer ausgeprägten Hypokaliämie. Eine Ausnahme dabei bildet die hypokaliämische periodische Paralyse, bei der anfallsartig das Kalium massiv abfällt und akut Lähmungserscheinungen auftreten. Nach Ausschluss einer Umverteilungsstörung steht die Unterscheidung renaler vs. extrarenaler (meist GI) Kaliumverlust im Zentrum der Abklärung. In den vielen Fällen wird die Ätiologie der Hypokaliämie durch die Krankengeschichte ersichtlich sein (Diuretika, Diarrhoe etc.). Man kann sich allerdings auch der Messung der Kaliumausscheidung im Urin bedienen. Bei bestehender Hypokaliämie ist eine tägliche Ausscheidung von mehr als 30mmol Kalium als sicheres Indiz einer renalen Verlustproblematik zu werten. Da meist kein 24h-Sammelurin zur Verfügung steht, kann alternativ die fraktionelle Kaliumexkretion, der transtubuläre Kaliumgradient (siehe Algorithmus) oder am einfachsten der K + /Kreatinin-Quotient im Urin bestimmt werden. Zur letztendlichen Diagnosestellung sind häufig noch weitere Test sinnvoll oder notwendig, wie z.b. die Bestimmung der Reninaktivität, das Aldosteron, ein Thiazidtest etc. 36

37 Therapie Die Behandlung der Ursache (z.b. Absetzen oder Anpassung einer Insulintherapie, Therapie eines Hyperaldosteronismus, Ausgleich einer Hypomagnesiämie, Anpassen der Diuretikadosis etc.) steht im Mittelpunkt des Managements einer Hypokaliämie. Da in der Regel nur Hypokaliämien < 2,5mmol/l schwere Symptome aufweisen und potential gefährlich sein können (auch bei höheren Werten z.b. bei gleichzeitiger Digitaliseinnahme) sollten milde Kaliumabsenkungen nicht kosmetisch behandelt werden. In einigenn Fällen (Bartter & Gitelman, Hyperaldosteronismus) können kaliumsparende Diuretika erfolgreich eingesetzt werden. Dennoch wird in den meisten Fällen eine vorsichtige Kaliumsupplementierung notwendig sein. Während chronische Hypokaliämien mit KCL-Tabletten, Kaliumzitrat-Brausetabletten oder durch vermehrte nutritive Aufnahme behandelt werden können, ist in schwereren Fällen eine intravenöse Therapie nötig. Dies sollte immer unter Monitorkontrolle und langsam erfolgen (Cave: Niereninsuffizienz). In der Regel sollten nicht mehr als 20 mmol/h infundiert werden. Größere Mengen sollten über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Als Besonderheit ist eine Kaliumsubstitution bei Patienten mit Erbrechen nicht sinnvoll. Aufgrund der gesteigerten renalen Bikarbonatausscheidung würde dieses zugeführte Kalium ebenfalls rasch ausgeschieden. Die Behandlung der Alkalose und ein Ausgleich des Volumenmangels sollte hier Vorrang haben Hyperkaliämie Ursachen Eine Hyperkaliämie findet sich v.a. bei hospitalisierten Patienten nicht selten, häufig auch als iatrogene Komplikation. Der Befund eines erhöhten Kaliums sollte, sofern keine akute Notfallsituation besteht, immer zunächst kontrolliert werden. Sog- und Scherkräfte bei der Blutentnahme können häufig zu einer mechanischen Hämolyse führen und damit eine Hyperkaliämie vortäuschen. Gelegentlich kommt es bei zu langer Latenz zwischen Blutentnahme und Probenanalyse ebenfalls zu einer Hämolyse, diesess Phänomen findet sich v.a. bei einer ausgeprägten Leuko- oder Thrombozytose (= Pseudohyperkaliämie). Nach Verifizierung einer echten Hyperkaliämie kommen folgende Ursachen in Betracht: 1. Umverteilungsstörung a. Azidose (eher bei metabolischer als respiratorischer Azidose) b. Insulinmangel c. Betablockade d. Medikamente (Digitalis-Intoxikation, Succinylcholin) e. Zellzerfall (Rhabdomyolyse, Tumorlyse, Hämolyse, Trauma) f. Hyperkaliäme periodische Paralyse (selten) 37

38 2. Externe Bilanzstörung a. Gesteigerte Zufuhr (oral, i.v. iatrogen) Eine gesteigerte Kaliumaufnahme führt lediglich zu einem transienten Kaliumanstieg, der von der Fähigkeit zur Umverteilung in den intrazellulären Raum abhängt. Nur bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 15ml/min) resultiert eine anhaltende Hyperkaliämie. b. Niereninsuffizienz c. Medikamente (K + -sparende Diuretika, ACE-Hemmer, Aldosteronantagonisten, Trimethoprim etc.) d. Hypoaldosteronismus e. Volumenmangel Ein niedriger Urinfluß und niedrige Na + -Konzentration im distalen Tubulus führen zu einer reduzierten K * -Sekretion f. Tubulopathien (Gordon-Syndrom) Klinik Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels führt zu einer Veränderung des Membranruhepotentials hin zu einer geringeren Negativität und damit zu einer Annäherung an die Exzitationsschwelle. Gleichzeitig kommt es zu einer verzögerten Depolarisation. Im EKG zeigen sich mit zunehmender Hyperkaliämie zunächst hohe (zeltförmige) T-Wellen, Verlängerung der PQ-Zeit, Verbreiterung der QRS-Komplexe, Bradykardie, ventrikuläre Arrhythmie, und Asystolie. In der Regel liegen bei K + -Werten unter 6 mmol/l keine klinischen Symptome vor, es besteht jedoch eine erhebliche Variabilität. Bei jedem Patienten sollte daher zur Einschätzung der klinischen Relevanz ein EKG geschrieben werden. Jegliche Veränderung im EKG sollte Anlass für eine sofortige Therapie und Monitorüberwachung geben. Neuromuskuläre Symptome können sein: Muskelschwäche, Paralyse, Diarrhoe. Differentialdiagnose Jede Hyperkaliämie sollte im klinischen Kontext bewertet werden. Bei klinisch unauffälligen Patienten ohne typische Veränderungen im EKG sollte zunächst ein Abnahmefehler oder eine Pseudohyperkaliämie ausgeschlossen werden. Die Anamnese und die Medikamentenliste ermöglicht in den meisten Fällen rasch die korrekte Diagnosestellung (im Gegensatz zur Hypokaliämie). Bestehen weiter Unklarheiten, v.a. bei chronischen Formen der Hyperkaliämie, ist es sinnvoll zu klären, ob es sich um eine Umverteilungsstörung oder ein 38

39 renales Extrektionsproblem handelt (meist aufgrund einer zu geringen Mineralokortikoidwirkung). Hierzu kann der Transtubuläre Kaliumgradient (TTKG) herangezogen werden, mit dem die tubuläre Kaliumkonzentration am Ende des kaliumsezernierenden Segments (distaler Tubulus und Anfang Sammelrohr) berechnet werden kann. Bei einer Hyperkaliämie und einem niedrigen TTKG muss von einer ungenügenden renalen Elimination ausgegangen werden. Allerdings ist die Benutzung des TTKG nicht besonders trennscharf. Therapie Die Therapie der Hyperkaliämie sollte maßgeblich vom Ausmaß der EKG-Veränderungen bestimmt sein. Alle Fälle mit typischen EKG-Veränderungen sollten unter dauernder Monitorüberwachung therapiert werden: 1. Schritt (in der Regel nur bei schwereren Rhythmusstörungen): Gabe von 10ml Kalziumglukonat 10% in 10min (kann nach 5 min wiederholt werden, Wirkungseintritt nach 1-3min) Cave: führt zu einer Stabilisierung des Membranpotentials, der K + -Spiegel wird nicht verändert 2. Schritt: liegt eine Azidose vor, so sollte diese immer frühzeitig durch adäquate Pufferung ausgeglichen werden. Dies ist eine der wenigen Situationen, in der die Hyperkaliämie ursächlich und rasch effektiv behandelt werden kann!! 3. Eine Verschiebung nach intrazellulär kann zu einem raschen Abfall der Kaliumkonzentration führen. Die Gabe von Insulin oder Betamimetika stellen allerdings in den meisten Fällen nur eine kosmetische und nicht lange anhaltende Lösung dar (Ausnahme: absoluter Insulinmangel), da es nach kurzer Zeit zu einer Redistribution und damit dem Wiederauftreten der Hyperkaliämie kommt. a. Betamimetika inhalativ (z.b. Formoterol (Berotec : einfach anzuwenden, rascher Wirkeintritt) b. Insulin: Bolus 10 ie i.v. wenn BZ > 250mg/dl, ansonsten: 200ml G20% + 20iE Insulin über 20min (engmaschige BZ-Kontrollen) 4. Während die Optionen lediglich eine Verschiebung von Kalium nach intrazellulär bedingen, bestehen mehrere Möglichkeiten der Kaliumelimination aus dem Körper: a. Dialyse: sehr effektiv (Entfernung von mmol K + /h) b. Austauschharze Austausch von K + gegen Na + im Kolon (eignet sich nicht für Akuttherapie) c. Diuretika (eignet sich nicht für Akuttherapie) d. Volumengabe (NaCl) bei Volumendepletion 39

40 5. Säure-Base-Störungen Die korrekte Beurteilung des Säure-Basenhaushaltes kann leicht erlernt werden, wenn man einige Regeln beachtet. Dabei ist es nicht nur Ziel, die Azidose oder Alkalose rasch zu erkennen (und ggf. zu behandeln), vielmehr gibt die Messung von ph, HCO - 3, pco 2 sowie die Berechnung der Anionenlücke wichtige Hinweise auf die Ätiologie mancher pathologischen Störung. Am besten geeignet ist eine arterielle Blutgasanalyse (BGA) zur Bewertung des Säure-Basen-Haushaltesmuss dabei beachten, dass der pco 2 in der venösen BGA etwa 7-8 mmhg über dem Wert jedoch ist eines venöse BGA oft ausreichend. Man - und der HCO 3 etwa 2 mmol/l unter dem Wert in einer entsprechenden arteriellen BGA liegen. Die unten stehenden Berechnungen sollten also mit den gemessenen oder extrapolierten Werten einer arteriellen BGA angestellt werden. Weiter sollten die folgenden Schritte immer in dieser Reihenfolge durchgeführt werden: Schritt 1: Welche primäre Störung liegt vor? ph < 7,36 Azidose ph > 7,44 Alkalose metabolische Azidose: HCO - 3 < 24 mmol/l metabolische Alkalose: HCO - 3 > 24 mmol/l respiratorische Azidose: pco 2 > 40 mmhg respiratorische Alkalose: pco 2 < 40 mmhg sekundär: pco 2 < 40 mmhg sekundär: pco 2 > 40 mmhg sekundär: HCO - 3 > 24 mmol/l sekundär: HCO - 3 < 24 mmol/l Schritt 2: Liegt eine kombinierte Störung vor? Kompensation Es ist festzuhalten, dass bei einfachen Störungen (= nur eine SB-Störung) die - Veränderungen von pco 2 und HCO 3 immer gleichsinnig sind. Ist dies nicht der Fall, sind diese Parameter also gegensinnig verändert, so müssen 2 Störungen, eine metabolische und eine respiratorische, vorliegen. Nicht immer sind in solchen Fällen allerdings die Veränderungen so ausgeprägt, dass die Parameter tatsächlich entgegenn gesetzt verändert sind. In weniger dramatischen Situationen erkennt man kombinierte Störungen daran, dass die Kompensationsbewegung nicht ausreichend ist. Die häufige Frage nach dem Grad der Kompensation hat daher auch nur den einzigen Zweck, diese Frage zu beantworten: liegt eine kombinierte SB-Störung vor? Dabei ist es uninteressant, inwieweit der ph im Rahmen der Kompensation wieder nahe dem Normbereich zu liegen kommt! Der Zusammenhang der beiden Parameter im Sinne einer vollständigen Kompensation ist abhängig von der jeweiligen Störung. Die Tabelle zeigt die Abhängigkeiten, die rein empirisch an Gesunden erhoben wurden. Unbedingt merken sollte man sich den (glücklicherweise einfachen) Zusammenhang zwischen HCO - 3 und pco 2 bei der wohl häufigsten und sicherlich gefährlichsten Störung, der metabolischen Azidose. Pro 1 40

41 mmol/l Abfall des HCO - 3 sollte der pco 2 ebenfalls um 1 mmhg abfallen. Ist dies nicht der Fall, kann eine kombinierte Störung diagnostiziert werden. Schritt 3: Die Anionenlücke Die Berechnung der Anionenlücke (AL) ist v.a. nützlich zur weiteren Differentialdiagnose einer metabolischen Azidose. Sie hat primär gar nichts mit dem Säure-Basenhaushalt zu tun, sondern berücksichtigt vor dem Hintergrund der in jedem Fall bestehenden Elektroneutralität die Anzahl der Ionen im Extrazellulärraum und damit eben auch die Ionen, die bei SB-Störungen eine Rolle spielen. Würde man alle Kationen und Anionen quantitativ kennen, würde die Anzahl der positiven und negativen Ladungen exakt gleich sein. Berücksichtigt man nur die quantitativ wichtigen Ionen, nämlich Natrium bei den Kationen und Chlorid und HCO3 - bei den Anionen und subtrahiert man diese voneinander, so erhält man im physiologischen Fall einen Wert von ca. 12 mmol/l, eben die Anionenlücke. Man veranschaulicht das durch sog. Gamble gramme (nach dem Erfinder): eine Säule für die Kationen, eine für die Anionen. Prinzipiell existieren 2 Möglichkeiten bei der metabolischen Azidose: 1. Entstehung der Azidose durch Verlaust der Pufferbase HCO3-. Neben Diarrhoen (das Pankreassekret ist alkalisch!) spielen v.a. renal tubuläre Azidosen (RTA) ätiologisch eine Rolle. Selten ist diese Form der Azidose, die auch Subtraktionsazidose genannt wird, lebensgefährlich (ausgeprägte Fälle bei RTA 1). Zum Erhalt der Elektroneutralität bei Verlust von HCO3 - ist die vermehrte Rückresorption eines anderen Anions, nämlich Cl - notwendig (theoretisch wäre auch eine Ausscheidung von Na + möglich, die Regulation des Natriums ist jedoch v.a. durch die Volumenhomöostase bestimmt). Wie im oberen Diagramm zu sehen ändert sich daher die Anionenlücke nicht. In den häufigeren Fällen handelt es sich jedoch um eine sog. Additionsazidose (unteres Diagramm), bei denen eine organische oder anorgansiche Säure dem Organsimus zugesetzt wird (oder pathologisch in ihm entsteht). Auch hier kommt es zum Verlust von HCO - 3 im Rahmen der Pufferung der H + -Ionen. Da jedoch im gleichen Maße, wie H + -Ionen auch die entsprechende Base entsteht (ungemessenes Anion), vergrößert sich die Anionenlücke. Wichtige Differentialdiagnosen dabei sind: Laktatazidose Ketoazidose Urämische Azidose Vergiftungen durch Ethylenglycol (Frostschutzmittel), Methanol, Salicylsäure, Toluol etc. 41

42 Schritt 4: Delta-Delta Wie dem Diagramm zur Additionsazidose leicht zu entnehmen ist, kommt es bei der klassischen (einfachen) Additionsazidose zu einer Vergrößerung der AL, die quantitativ dem Abfall des HCO 3 - exakt entspricht, die beiden Delta als gleich sind (pro Molekül H + wird ein HCO 3 - verbraucht und ein Molekül des Anions entsteht). In einer Formel ausgedrückt gilt: (AL-12mmol/l) + HCO 3 - [mmol/l] = 24 mmol/l Logischerweise können Abweichungen von dieser Gleichung nur durch weitere Beeinflussung des HCO 3 - hervorgerufen werden. Es gilt: (AL-12mmol/l) + HCO 3 - [mmol/l] > 30 mmol/l zusätzliche metabolische Alkalose (AL-12mmol/l) + HCO 3 - [mmol/l] < 23 mmol/l zusätzliche metabolische Subtraktionsazidose entsprechende Fallbeispiele zum 4-Schritt-Verfahren werden in der Vorlesung besprochen! 5.1 Metabolische Azidose Die H + -Konzentration (bei ph von 7.4) im Blut ist mit 0, (40nmol/l) verschwindend gering, obwohl täglich ca. 70 mmol H + - Ionen produziert werden. Die meisten H + -Ionen stammen aus dem Metabolismus schwefelhaltiger Aminosäuren. Die Niere hat zwei Aufgaben: 1. Ausscheidung dieser 70 mmol H + -Ionen, 2. Rückresorption von ca mmol HCO 3 -, welche täglich filtriert werden. Bei Hypoxie/Ischämie wird Laktat produziert, bei kompletter Hypoxie (Kreislaufstillstand) sind dies 72 mmol H + -Ionen/min. Durch die Niere können maximal 0.2 mmol H + -Ionen/min und durch die Oxidation und Glukoneogenese können maximal 4-8 mmol H + -Ionen/min beseitigt werden. Die Identifikation der metabolischen Azidose wurde bereits oben dargelegt. In den meisten Fällen sind sowohl bei Azidose mit vergrößerter AL als auch bei hyperchlorämischer Azidose (=ohne AL-Vergrößerung) die Ursachen durch die Krankengeschichte einfach zu eruieren. Im Falle der Subtraktionsazidose kann bei unklaren Fällen zusätzlich die Bestimmung der Anionenlücke im Urin (UAL) zwischen einer RTA und einem gastroenteralen Bikarbonatverlust unterscheiden. Hintergrund: Die renale Ausscheidung saurer Valenzen erfolgt über die Elimination von Ammonium-Ionen (NH 4 + ) im Urin. Letztere wird normalerweise nicht bestimmt, kann jedoch über die UAL abgeschätzt werden: die Summe aus NH Na + + K + - Cl - beträgt 0, d.h. die Summe aus Na + + K + - Cl - (= UAL) sollte im Rahmen einer metabolischen Azidose also deutlich negativ sein (mindestens -40 mmol/l). Ist die UAL (Na+ + K+ - Cl-) null oder positiv, so liegt eine renale tubuläre Azidose vor. 42

43 Bei Azidosen mit vergrößerter AL und fehlenden klaren Hinweisen auf die Ursache (keine Laktaterhöhung, kein Nierenversagen, keine Hyperglykämie) besteht der V.a. eine Vergiftung mit Ethylenglycol, Methanol oder anderen Alkoholen. Dieser Verdacht lässt sich erhärten mit Hilfe der sog. Plasma-Osmo-Lücke (POL = gemessene kalkulierte Osmolarität (= 2x Na + Glucose (mmol/l) + Harnstoff (mmol/l)). Bei eine deutlichen Lücke > 20 mosm/l muss eine Vergiftung angenommen werden. Behandlung der metabolischen Azidose Es gibt bisher wenig Befunde, welche den Vorteil der Behandlung einer akuten metabolischen Azidose dokumentieren. Prinzipiell sollte eine Bikarbonat-Therapie erst unterhalb eines ph von 7.1 in Erwägung gezogen werden. Vor allem bei Zuständen mit positiver AL, v.a. beim ketoazidotischen Koma, kann eine kosmetische Anhebung des ph zu einer bedrohlichen Hypokaliämie und schweren metabolischen Alkalose führen, welche in der Regel sehr viel weniger gut kompensiert wird und zu Krampfanfällen, Tetanie (Hypokalziämie) und Herzrhythmusstörungen führen kann führen. Die Insulintherapie bei Ketoazidose führt hingegen zu einer raschen Beendigung der Säureproduktion und Beseitigung der Störung. Sollte eine Natriumbikarbonatgabe indiziert sein, so werden initial 0,5 x KG x 1/3(24-HCO 3 - )in mmol verabreicht. 43

44 5.2 Metabolische Alkalose Aufgrund der begrenzten respiratorischen Kompensationsmöglichkeiten kann eine Alkalose rasch bedrohlich werden, zumal die Toleranz des Organismus gegenüber einer Alkalose deutlich geringer ausgeprägt ist als gegenüber einer Azidose. Ätiologisch kann eine metabolische Alkalose ausgelöst werden durch Verlust von Säure (Erbrechen), Zufuhr von Basen oder eine H + -Shift nach intrazellulär: 1. Verlust von Säure über GI-Trakt a. Erbrechen b. Magensonde c. Antazidatherapie d. Villöses Adenom 2. Verlust von Säure über die Niere: a. Hypovolämie b. Diuretika c. Hyperkalzämie d. Posthyperkapnie 3. Hyperaldosteronismus a. M. Conn b. Nierenarterienstenose c. Herzinsuffizienz, Leberzirrhose 4. Tubulopathien a. Bartter-Syndrom b. Gitelman-Syndrom c. Liddle-Syndrom d. Adrenogenitales Syndrom e. Cushing-Syndrom 5. Basenzufuhr iatrogen Normalerweise ist die Niere in der Lage, auch große Mengen alkalischer Valenzen zu eliminieren. Für die Entstehung und Aufrechterhaltung einer klinisch relevanten metabolischen Alkalose müssen daher andere Faktoren vorliegen, die die tubuläre Bikarbonatausscheidung stören: Hypovolämie (häufig findet sich bei Volumenmangel eine milde sog. Kontraktionsalkalose), Hypokaliämie, Hyperaldosteronismus etc. (siehe oben). Aus klinischer Sicht empfiehlt sich die Unterscheidung in eine salzsensitive Form und eine salzresistente Form. 44

45 Salzsensitive Alkalose: erniedrigtes EZV Cl - im Urin < 20 (<10) mmol/l Urin-pH < 5,5 Häufig auch Hypokaliämie Die Zufuhr von NaCl 0,9% (ggf. auch KCl) führt zu einer raschen Beseitigung der Störung, der Urin-pH steigt als frühes Indiz auf Werte über 7 an. Salzresistente Alkalose: Meist EZV erhöht (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose etc.) Meist ausgeprägte Hypokaliämie Bestimmung von Renin, Aldosteron Selten ist die notfällige Beseitigung einer Alkalose mittels Zufuhr von HCl notwendig, z.b. bei ph > 7,6 oder auch einer therapierefraktären Alkalose. 45

46 6. Niere bei Diabetes und Systemerkrankungen 6.1 Diabetische Nephropathie Definition Die diabetische Nephropathie ist eine Mikroangiopathie der glomerulären Arteriolen und Kapillaren. Der genaue Mechanismus ist unbekannt. Man nimmt an, dass die Hyperglykämie direkt über Bildung von sog. advanced glycosylation end products (AGE) (= irreversible Bindung von Glucose an zelluläre Proteine) und indirekt über Aktivierung von zellulären Signalkaskaden (z.b. Proteinkinasen) zur Zellschädigung führt. Folge sind Gefäßhyalinose, mesangiale Expansion, Verdickung der glomerlulären Basalmembran, noduläre(kimmelstiel- Wilson) oder diffuse glomeruläre Läsionen und Podozytenschädigung (Proteinurie, nephrotisches Syndrom). Wichtig sind prädisponierende genetische Faktoren (Eltern oder Geschwister mit diabetischer Nephropathie) und das frühzeitige Auftreten eines arteriellen Hypertonus (eine Nierenarterienstenose kann die dahinter liegende Niere vor der diabetischen Nephropathie schützen). Epidemiologie Etwa 25% aller Diabetiker (Typ 1 = 0,5% der Bevölkerung oder 2 = 4% der Bevölkerung) erleiden eine diabetische Nephropathie. Die diabetische Nephropathie ist mittlerweile die häufigste Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz. 30% aller Dialysepatienten sind Diabetiker (Tendenz steigend) (es gibt ca Dialysepatienten in Deutschland; die Kosten für die Dialyse betragen ca pro Patient pro Jahr). Klinik Die diabetische Nephropathie verläuft (vor allem beim Typ 1 Diabetiker) stadienhaft. Nach initialerhyperfiltration (Zunahme der GFR um 25-50%) kommt es zur Mikroalbuminurie und arteriellen Hypertonie (nach ca Jahren). Die Proteinurie nimmt in den folgenden Jahren zu. Häufig tritt nach Jahren ein nephrotisches Syndrom auf. Das Kreatinin steigt an und nach Jahren tritt eine terminale Niereninsuffizienz ein. Zu diesem Zeitpunkt liegt beim Typ 1 Diabetiker in nahezu 100% eine diabetische Retinopathie vor. Beim Typ 2 Diabetiker ist der Krankheitsbeginn häufig nicht bekannt (Diagnose wird oft verspätet gestellt). Die diabetische Nephropathie hat daher einen kürzeren Verlauf (oft nur 5-10 Jahre). Eine diabetische Retinopathie findet sich nur bei ca. 60% und eine initiale Hyperfiltration nur bei 40% aller Patienten. Diagnose Der Verdacht auf eine diabetische Nephropathie besteht, wenn eine persistierende Mikroalbuminurie (normal < 30 mg/d) (zwei unterschiedliche Messungen innerhalb von 3-6 Monaten) oder eine manifeste Proteinurie von > 500 mg//d (normal < 150 mg/d) vorliegen. 46

47 Die eindeutige Diagnose kann nur mit Hilfe einer Nierenbiopsie gestellt werden. Bei eindeutiger Klinik wird hierauf jedoch oft verzichtet. Die Diagnose ist zweifelhaft, wenn beim Typ 1 Diabetiker keine Retinopathie vorliegt, die Dauer der Erkrankung weniger als 10 Jahre zurückreicht oder ein subakuter Verlauf (Wochen bis Monate) eingetreten ist. Gegen eine diabetische Nephropathie sprechen auch ein nephritisches Urinsediment (mit Hämaturie, Akanthozyten und Erythrozytenzylindern), eine geringe Proteinurie oder sonographisch kleine Nieren (bei diabetischer Nephropathie sind die Nieren eher normal groß bis sogar vergrößert). Risikofaktoren 1. Genetische Faktoren (erhöhtes Risiko bei Geschwistern oder Eltern mit diabetischer Nephropathie, häufigeres Auftreten bei Schwarzen, Mexikanern und Pima-Indianern) 2. Arterielle Hypertonie 3. Glomeruläre Hyperfiltration (10-fach erhöhtes Risiko, wenn die GFR > 125 ml/min beträgt) (Ursache: vermutlich Vasodilatation der afferenten Arteriole mit Zunahme des intraglomerulären Druckes), 4. Schlechte Blutzucker-Kontrolle (Hb A1c > 7%), 5. Hypercholesterinämie und Adipositas 6. Rauchen 7. Einnahme oraler Kontrazeptiva Prognose Die Lebenserwartung von Diabetikern mit terminaler Niereninsuffizienz ist schlecht. Nach 5 Jahren leben nur noch ca. 30%. Die Prognose bessert sich nach Nierentransplantation (45% nach 5 Jahren), insbesondere nach kombinierter Nieren-Pankreas-Transplantation (> 70%), die aber Typ 1-Diabetikern vorbehalten ist. Prävention / Therapie 1. Optimale Stoffwechselkontrolle (Zielwert für HbA1c < 7%). Eine frühzeitige intensive Insulintherapie beim Typ 1 Diabetiker senkt die Inzidenz der Mikroalbuminurie. Die Insulintherapie kann selbst bei bereits eingetretener Proteinurie diese zurückdrängen, die glomeruläre Hyperfiltration und Hypertrophie reduzieren und den GFR-Verlust aufhalten. Gewichtsreduktion, Diät, orale Antidiabetika kommen überdies beim Typ 2 Diabetiker zum Einsatz. 2. Antihypertensive Therapie (Ziel < 130/80 mmhg, ideal wahrscheinlich < 120/80 mmhg. CAVE: keine Senkung <75 mmhg diastolisch bei KHK bzw. <110 mmhg systolisch bei jeglichen Patienten). Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass ACE-Hemmer (ACEI) bzw.angiotensin-rezeptor-1-blocker (ARB) die Mikroalbuminurie/Proteinurie und Progression der Niereninsuffizienz bei diabetischer Nephropathie reduzieren bzw. verhindern (Primärprävention), unabhängig vom blutdrucksenkenden Effekt dieser Substanzen. Wichtige Nebenwirkungen sind ANV (bei beidseitiger Nierenarterienstenose), Hyperkaliämie, Teratogenität (kontraindiziert bei Schwangerschaft) und trockener Reizhusten (nur ACEI). In einer großen Studie konnte hingegen gezeigt werden, dass der kombinierte Einsatz von ACE-Hemmern und ARB sich prognostisch nachteilhaft auswirkt (ONTARGET-Studie), so 47

48 dass eine solche Kombination nicht eingesetzt werden sollte. Neben dem nephroprotektiven und antiproteinurischen Effekt der ACEI/ARB hat augenscheinlich überdies auch die RR- Senkung per se einen günstigen Einfluss auf die Progressionshemmung. Wie durch verschiedene Untersuchungen belegt ist, können zum Zweck der eigentlichen RR- Einstellung zusätzlich auch andere Antihypertensiva zum Einsatz kommen. Zusammenfassung: Die diabetische Nephropathie ist in Deutschland die häufigste Erkrankung, welche zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Optimale BZ-Einstellung (Hb A1c < 7%) und RR- Kontrolle (< 130/80 mmhg) sind für die Prävention und Therapie von entscheidender Bedeutung. Diabetes mellitus Gewichtsreduktion Körperl. Bewegung Diät Ggf. OAD/Insulin BZ-Kontrolle HbA1c < 7% Jährlich: egfr U-Status Albumin i.u. Regelmäßige RR-Kontrollen Mikroalbuminurie + RR > 130/80 mmhg ACEI oder ARB Ziel-RR < 130/80 Interdisz. Behandlung: Hauarzt Diabetologe Nephrologe Augenarzt Risikofaktoren reduzieren: Cholesterinsenkung (Ziel LDL < 100 mg/dl) Nikotinabstinenz 6.2 Amyloidose Definition Der Name Amyloidose wurde von Virchow 1854 auf Ablagerungen (Amyloid) im Gewebe angewendet, welche ähnliche Färbeeigenschaften wie Stärke aufweisen (Färbung mit Congo Rot ergibt eine Apfel-Grün-Färbung im polarisierten Licht). Amyloid kann sich aus unterschiedlichen Proteinen zusammensetzen(immunglobulinleichtketten, aposaa, ß2- Mikroglobulin, Prion-Protein, ANF etc).gemeinsam ist allen, dass die Proteinaggregate eine identische ß-Faltblattstruktur von hoher Stabilität bilden.diese Struktur kann augenscheinlich 48

49 weder enzymatisch noch durch Makrophagen abgebaut werden und akkumuliert daher im Gewebe. Einteilung Die bisherige Einteilung in primäre und sekundäre Amyloidose wurde aufgegeben zugunsten einer Einteilung nach Proteinzusammensetzung (siehe Tabelle). Entsprechend der Ausbreitung werden systemische (z.b. AA, AL) und lokalisierte (z.b. Aß2M) Amyloidose voneinander unterschieden. Renale Erkrankungen treten nur bei AA und AL auf. Alle Amyloide binden die Serumamyloid-Komponente P (SAP, verwandt mit C-reaktivem Protein, CRP) AL-Amyloidose Definition Häufigste Form der systemischen Amyloidose. In < 20% lässt sich bei Patienten mit AL- Amyloidoseein Multiples Myelom nachweisen, ca. 80% haben eine idiopathische (monoklonale) Gammopathie (ein Teil dieser Patienten entwickelt im weiteren Verlauf ein Multiples Myelom). Abgelagert werden Leichtketten (lambda: kappa = 3:1) Pathogenese Bei der AL-Amyloidose kommt es zu Ablagerungen von Amyloid in praktisch allen Organen (einschließlich der Gefäße). Prognostisch bedeutsam ist die Ablagerung im Herzen. In der Niere wird das Amyloid zunächst vor allem mesangial abgelagert (Hämaturie), dann zunehmend auch subepithelial (mit Podozytenschädigung und großer Proteinurie) und subendothelial (Einschränkung der Nierenfunktion). Klinik Schwere Erkrankung mit massiver Proteinurie (Eiweißausscheidung meistens > 10g/d), schlechte Prognose bei Herz- und Nierenbeteiligung (mittlere Überlebensrate ca. 18 Monate) (Todesursache: Herzversagen, Infektionen). Lokale Amyloidakkumulation (Ohr, Zunge, Gelenke), hypertrophe oder dilatative Kardiomyopathie, periphere Neuropathie Diagnose Bioptisch Nachweis fibrillärer Ablagerungen im Mesangium (Elektronenmikroskopie), Apfel- Grün-Färbung mit Congo Rot und polarisierendem Licht. Differentialdiagnose Fibrillen im Mesangium (Durchmesser der Fibrillen in nm): 1. Amyloidose (10), 2. Fibrilläre GN (20), 3. Cyroglobulin (30), 4. Immunotaktoide GN (40) 49

50 Therapie Bei jüngeren Patienten und gutem Allgemeinzustand Durchführung einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (4-Jahres- Überlebensrate ca. 30%). Prognostisch ungünstig: - Kreatinin-Clearance < 30 ml/min - nephrotisches Syndrom - Herzinsuffizienz, Hepatomegalie (mit AP > 200 IU/L). Diese Patienten hatten in verschiedenen Studien eine therapieassoziierte Mortalität von > 90%. Patienten, die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen erhalten eine Chemotherapie mit Melphalan/Dexamethason bzw. ein auf dem Proteasomhemmer Bortezomib basiertes Behandlungsregime. Bei Relaps der Erkrankung kommt auch Lenalidomid als Therapie in Betracht. Wünschenswert ist die Behandlung von Patienten im Rahmen klinischer Studien AA-Amyloidose Ursachen Chronisch inflammatorische Zustände wie rheumatoide Arthritis (40%), familiäres Mittelmeerfieber,Autoimmunerkrankungen (z.b. M. Crohn), chronische Infektionen (Bronchiektasien, Osteomyelitis, chronischer Dekubitus bei Paraplegikern, Tuberkulose, skin popping bei Drogensüchtigen,zystische Fibrose), Tumoren (Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphome) Pathogenese Vermehrte (reaktive) Bildung von Serumamyloid (SAA) durch die Leber (Akutphaseprotein), welches von Makrophagen partiell in AA verdaut wird und als solches im Gewebe aggregiert. Klinik Ähnlich wie AL-Amyloidose, jedoch seltener Herzbeteiligung und daher bessere Prognose. In seltenen Fällen wird ein RPGN-artiger Verlauf (fast nur bei Patienten mit AA-Amyloidose aufgrund einer rheumatoiden Arthritis) beobachtet. Zum Zeitpunkt der Diagnose finden sich Proteinurie ± Niereninsuffizienz (91%), Diarrhö (22%), Struma (9%), Hepatomegalie (5%), Neuropathie oder Carpaltunnel-Syndrom (3%), Lymphadenopathie (2%), Hämaturie (2%) Therapie Die Therapie besteht in einer aggressiven Behandlung der Grunderkrankung (z.b. TNFalpha-Blocker oder IL-6 Antagonisten bei rheumatoider Arthritis). 50

51 6.3 Nierenerkrankungen bei Multiplem Myelom Das multiple Myelom (Plasmozytom) kann zu unterschiedlichen Nierenerkrankungen führen: 1. Cast Nephropathie (bis 50% %) 2.AL-Amyloidose (20%) 3. Leichtketten-Ablagerung (Light Chain Deposition Disease, LCDD) 4.Hyperkalzämie 5. Hyperviskositätssyndrom 6. Tubuläre Dysfunktionen (z.b. RTA, Resorptionsstörungen durch Eiweißablagerungen und Tubulusdegeneration) Darüberhinaus besteht bei Myelompatienten ein erhöhtes Risiko für ein durch Röntgen- Kontrastmittel ausgelöstes Nierenversagen Cast Nephropathie (Myelomniere) Typisch ist ein akutes Nierenversagen. Nicht selten ergibt sich dann in der Diagnostik des ANV die Erstdiagnose eines bisher unerkannten Multiplen Myeloms. Die von malignen B- Lymphozyten produzierten monoklonalen Leichtketten (in der Regel Igλ) werden normalerweise frei filtriert und rückresorbiert bzw. über den Urin ausgeschieden. Bei Volumenmangel nimmt die Konzentration dieser Leichtketten im Tubuluslumen zu und übersteigt das Löslichkeitsprodukt: es bilden sich zusammen mit Tamm-Horsfall-Protein Eiweißzylinder, welche das Tubuluslumen verlegen. Risikofaktoren Volumenmangel, Hyperkalziämie Diagnose Eiweißelektrophorese mit monoklonalem Peak (nicht obligatorisch bei reinem LK-Plasmozytom), Immunfixation. Am sensitivsten ist der freequantitativ erhöhte light-chain-essay mit Nachweis einer pathologischen κ:λ-ratio. Im Urin-Stix kein Eiweiß (da nur Albumin-Nachweis), jedoch Eiweißausscheidung im Spot-Urin. Therapie 1. Flüssigkeitsgabe, evtl. mit Urinalkalisierung (Gabe von Bicarbonat) ). 2. Kombination mit Schleifendiuretika bei gleichzeitiger Hyperkalziämie (Cave: Schleifendiuretika erhöhen die intratubuläre Natriumkonzentration und fördern die weitere Präzipitation von Leichtketten im Tubuluslumen). 3. Behandlung der Grunderkrankung (Chemotherapie, vergl ) 4. Ggf. Dialyse 51

52 6.3.2 Leichtketten-Glomerulopathie (Light Chain Deposition Disease, LCDD) Mesangiale, subepitheliale und endotheliale Ablagerung von Leichtketten (überwiegend Igκ). Im Gegensatz zur AL-Amyloidose bilden diese Leichtketten keinee Proteinaggregate sondern werden in eher granulärer Form abgelagert (keine Fibrillenbildung oder β- Faltblattbstruktur, negative Congo-Rot-Färbung). Klinik Häufig nephrotisches Syndrom, es können jedoch auch tubuläre Störungen oder eine progrediente Niereninsuffizienz im Vordergrund stehen (beispielsweise bei bevorzugter Ablagerung im Bereich der tubulären Basalmembranen). Therapie Behandlung der Grunderkrankung Hyperkalzämie Das Plasmozytom geht häufig mit einer Hypercalcämie einher, da es zur ossären Calciumfreisetzung aus osteolytischen Knochenherden kommt. Die Hyperkalzämie führt zu einem akuten prärenalen Nierenversagen, da es durch die Hyperkalzämie zu einer Dehydratation (renaler Diabetes insipidus) sowie einer Vasokonstriktionn mit Abnahme der renalen Durchblutung kommt. Klinik Hypertonie, verkürzte QT-Zeit, Polyurie / Durst, Nierensteine, Konstipation, Appetitlosigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Pankreatitis, Muskelschmerzen, Schwäche, Apathie / Lethargie Diagnose Labor (vergl. Cast-nephropathie). Röntgen. Eine Skelettszintigraphie ist nicht indiziert, da Plasmozytomherde nicht anreichern. Differentialdiagnose PTH, PTHrP (PTH related Peptide), Phosphat (erniedrigt bei erhöhter PTH-Aktivität), Vitamin D, Leichtketten-Ratio, ACE und sil2-rezeptor, Calciumausscheidung i.u., Rö-Thorax (Sarkoidose?) Parathormon-bedingt: primärer Hyperparathyroidismus, renalee Osteodystrophie, familiär, paraneoplastisch (Tumoren mit Produktion von PTHrP: Bronchial-, Nieren-, Ovar-, hepatozelluläres Carcinom) Knochendestruktion: Lungencarcinom) Multiples Myelom, Knochenmetastasen (Brust-, Prostata-, 52

53 Vitamin D-bedingt: Lymphome, granulomatöse Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose) vermehrter Knochenumsatz (Thyreotoxikose, Nebenniereninsuffizienz, Phäochromozytom) Hyperproteinämie (freies Calcium ist normal, d.h. keine Symptome) Medikamente: Vitamin D, Thiazid-Diuretika, Lithium, Östrogene, Tamoxifen, Theophyllin Insgesamt sind ca. 2 / 3 der Hyperkalzämien tumorbedingt. Ein primärer Hyperparathyreoidismus ist bei ca. ¼ Ursache. Therapie 1. Behandlung der Grunderkrankung 2. Forcierte Diurese mit Schleifendiuretika (fördern im Gegensatz zu Thiaziddiuretika die Calcium-Ausscheidung) 3. Bisphosphonate 4. Evtl. Dialyse 53

54 7. Akutes Nierenversagen (ANV) Das akute Nierenversagen wird definiert als rasche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) (innerhalb von Stunden bis Wochen) mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin und bleibt zunächst meistens asymptomatisch (Oligurie mit Urinvolumen < 400 ml/d nur in ca. 50%). Das ANV ist einerseits hinsichtlich der Erhöhung des Serum-Kreatinins oft reversibel. Andererseits ist heute klar, dass das ANV in jedem Fall mit einer signifikanten Erhöhung der Morbidität (insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen und dem Auftreten eines chronischen Nierenversagens bis hin zur Dialysepflichtigkeit im Verlauf) und Mortalität assoziiert ist. Das akute Nierenversagen ist bei ca. 5% Ursache für eine Krankenhausaufnahme, Patienten auf Intensivstationen zeigen in ca. 30% ein akutes Nierenversagen. Die Diagnose eines ANV ist durch klare Kriterien definiert. Hier sind insbesondere die RIFLEund AKIN-Kriterien (s.tabelle) zu nennen. Gemeinsam ist all diesen Definitionen die Abhängigkeit der Diagnose von zwei verschiedenen Hauptkriterien (welche jeweils in definiertem zeitlichem Ablauf aufgetreten sein müssen): 1) Anstieg des Serum-Kreatinin (welches wiederum die Abnahme der GFR widerspiegelt) und/oder 2) Abnahme der Urinausscheidung (Oligurie) Der Schweregrad des ANV wird über das jeweilige Ausmaß der Veränderungen graduiert. Hervorzuheben ist, dass bei normalem Ausgangskreatinin bereits ein Anstieg von 0,3 mg/dl einem akuten Nierenversagen entsprich (Beispiel: bei einem 60-jährigen Patienten entspricht ein Kreatininanstieg von 0,9mg/dl auf 1,2mg/dl einem Abfall der GFR von 92 ml/min/1,73m 2 auf 65 ml/min/1,73m 2 ) AKIN-Kriterien des ANV Stadium S-Kreatinin-Anstieg Diurese 1 0,3 mg/dl oder % < 0,5 ml/kg/h über 6-12h % < 0,5 ml/kg/h über > 12h 3 > 200 % oder Dialyse < 0,3 ml/kg/h über> 24 h oder Anurie > 12 h Einteilung Pathophysiologisch wird das ANV in drei Kategorien eingeteilt: Kategorie Pathogenese Häufigkeit Prärenal Renale Hypoperfusion 55-60% Renal Meistens (ca. 90%) toxische oder ischämische 35-40% Schädigung, seltener andere Ursachen (z.b. RPGN, TMA, interstitielle Nephritis) Postrenal Obstruktion der ableitenden Harnwege <5% 54

55 7.1 Postrenales Nierenversagen Das postrenale Nierenversagen wird durch eine Obstruktion der ableitenden Harnwege verursacht. Es ist eine typische Erkrankung des höheren Lebensalters, bedingt durch die Häufigkeit von Prostatahypertrophie und Malignomen. Dennoch können angeborene Erkrankungen oder Infektionen auch zu einem früheren Zeitpunkt in Erscheinung treten. Kongenital: - Harnröhrenklappen Erworben: - Prostatahypertrophie Malignome: -Prostata-Carcinom, - gynäkol. Malignome, - Peritonealcarcinose Infektionen: -Aspergillose Diagnose Wichtig:Bei der Abklärung eines akuten Nierenversagens muss immer bereits initial eine Sonographie der Nieren und ableitenden Harnwege erfolgen, mit welcher sich direkt eine postrenale Genese ausschließen lässt! Therapie Abhängig von der Obstruktionslokalisation Wiederherstellung eines Urinflusses mittels transurethralem Blasenkatheter, suprapubischem Blasenkatheter, Schienung des Ureters mittels Doppel-J-Katheter oder perkutane Nephrostomie. 7.2 Prärenales Nierenversagen Das prärenale Nierenversagen ist eine physiologische Reaktion der Niere auf eine Verminderung der Nierendurchblutung (Hypoperfusion). Die Störung ist funktionell und kann durch Korrektur der Hypoperfusion rasch beseitigt werden. Anhaltende Hypoperfusion der Niere führt zur renalen Form des akuten Nierenversagens (s.u.), welche u.a. durch Tubulusnekrosen gekennzeichnet ist. Diese Form des Nierenversagens kann durch Korrektur der Hypoperfusion nicht beseitigtwerden, sondern bedarf der Regeneration der Nierentubuli (ca. 1-3 Wochen). Der Übergang vom prärenalen zum renalen Nierenversagen ist fließend, oft wird auch von einem Intermediär-Syndrom gesprochen,wenn diese beiden Zuständesich nicht mehr voneinander abgrenzen lassen.ein typisches Beispiel ist die Kontrastmittel-Nephropathie (s.u.) Pathogenese Jede Erkrankung mit einer Hypovolämie, erniedrigtem Herzzeitvolumen oder vermehrter intrarenaler Vasokonstriktion kann zu einem prärenalen Nierenversagen führen (s.tabelle 1). Durch selektive Wirkung von Angiotensin II im Bereich der efferenten Arteriolen sowie Freisetzung von Prostaglandinen und Vasodilatation der afferenten Arteriolen kann die Nierendurchblutung auch bei Abnahme des intravaskulären Volumens zunächst aufrecht erhalten werden. Diese autoregulatorischen Reserven der Niere sind bei einem arteriellen Mitteldruck von 80 mmhg erschöpft bei einem weiteren Abfall des systemischen arteriellen Druckes kommt es zu einer Abnahme der Nierenperfusion 55

56 Intravaskulärer Volumenmangel Blutung (traumatisch, chirurgisch, gastrointestinal, postpartum) Gastrointestinale Volumenverluste (Erbrechen, Diarrhoe) Renale Volumenverluste (osmotische Diurese, Diabetes insipidus, Diuretika) Schleimhautverluste (Verbrennungen, Hyperthermie) Volumenverschiebungen 3. Raum (Pankreatitis, Ileus, Crush-Syndrom) Erniedrigtes Herzzeitvolumen Herzerkrankungen (Infarkt, Vitien, Perikarderguß, Herzrhythmusstörungen) Pulmonale Erkrankungen (pulmonale Hypertonie, Lungenembolie, Beatmung mit PEEP) Systemische Vasodilatation Medikamente (Antihypertensiva) Sepsis, Leberversagen, Anaphylaxie Renale Vasokonstriktion Katecholamine, Hyperkalziämie, Kontrastmittel Hemmung der Autoregulation (ACE-Hemmer, NSAR) Tabelle 1: Häufige Ursachen für ein prärenales Nierenversagen Tubuloglomerulärerr Feedback- arteriellen Mechanismus Eine Abnahme des mittleren Druckes (RR) führt zur Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems und Synthese von Angiotensin II (Ang II), welches bevorzugt dieefferente Arteriole konstringiert. Reaktiv wird vermehrt Prostaglandin PGE gebildet, welches zur Dilatation der afferenten Arteriole führt und so die GFR aufrechterhält. Hemmungen der autoregulatorischen Mechanismen durch ACE-Hemmer (ACEI) oder nicht-steroide Antiphlogistika (NSAID) können im Rahmen einer renalen Hypoperfusion ein akutes Nierenversagen präzipitieren. Insbesondere von NSAR ist im Rahmen einer Hypovolämie (also einer renalen Hypoperfusion) daher Abstand zu nehmen. Die Zunahme des onkotischen Druckes (onkot. Druck) in den peritubulären Kapillaren führt zur vermehrten Rückresorption von NaCl und Wasser. Die Autoregulation der Niere wird wesentlich über die Macula densa und das hier gebildete Renin vermittelt Diagnose Unauffälliges Urinsediment (gelegentlich hyaline Zylinder), hohe Urinosmolarität (> 500 mosm/kg) bzw. spezifisches Gewicht ( > 1,018), niedrige Natriumkonzentration im Urin (< 10 mmol/l) bzw. fraktionelle Natriumexkretion (FeNa) < 1% oder bei mit Diuretika behandelten Pt. fraktionelle Harnstoffexkretion von < 35% (vergl auch Tabelle 4) 7.3 Renales Nierenversagen Entzündliche, ischämische oder toxische Schädigungen des Nierenparenchyms können zu einem akuten renalennierenversagen führen. Das renale Nierenversagen kann da es zu einer manifesten Schädigungg von Nierengewebe gekommen ist und nicht lediglich eine 56

57 funktionell bedingte Abnahme der GFR vorliegt im Gegensatz zum prärenalen Nierenversagen nicht durch Volumengabe beseitigt oder gebessert werden. Für das renale ANV sind am häufigsten ischämische oder toxische Schädigungen verantwortlich. Beide Arten von Schädigungen können eine akute tubuläre Nekrose auslösen, die häufigste strukturelle Veränderung beim renalen ANV. Ein Verschluss der A. oder V. renalis ist eine seltene Ursache für ein ANV und muss beidseitig sein, um einen Anstieg von Kreatinin und Harnstoff auszulösen (Ausnahme: Einzelniere, Nierentransplantat). Eine beidseitige Venenthrombose tritt gelegentlich bei Patienten mit einem nephrotischen Syndrom auf. Atheroemboli gehören zu den häufigsten embolischen Ursachen für ein ANV. Sie treten in der Regel nach einer Manipulation in der Aorta auf (z.b. Herzkatheter). Thromboembolien treten bei Patienten mit Vorhofflimmern oder nach Myokardinfarkt (insbesondere bei Aneurysmenbildung) auf. Maligne Hypertonie, Vaskulitis oder thrombotische Mikroangiopathien können ebenfalls zu einer intrarenalen Ischämie und einer akuten tubulären Nekrose mit ANV führen. Tabelle 2: Häufige Ursachen für ein renales Nierenversagen Erkrankungen der großen Gefäße Nierenarterien (Thrombose, Thromboembolien, Dissektion) Nierenvenen (Thrombose, Kompression) Erkrankungen der Glomeruli und der Mikrovaskulatur Entzündliche Erkrankungen (RPGN, Vaskulitis) Vasokonstriktion (Sklerodermie, Kontrastmittel, Hypercalciämie, Katecholamine, Calcineurininhibitoren) Hämatologische Erkrankungen (HUS/TTP, Hyperviskosität) Akute tubuläre Nekrose Prolongierte Ischämie Toxine und intratubuläre Präzipitate (vergl. Tabelle 3) Akute interstitielle Erkrankungen Allergisch (Medikamente v.a. Antibiotika, NSAR) Infektionen (Leptospirose, Hantaviren, CMV, Legionellen) Infiltrationen (Lymphome, Leukämien, Sarkoidose) Akute tubuläre Nekrose (ATN) Die Begriffe ATN und ANV (akutes Nierenversagen) werden fälschlicherweise häufig synonym verwendet. Meistens ist das ATN die Folge einer langanhaltenden Ischämie (ischämischeatn) und durch Nekrosen der Epithelzellen insbesondere im Bereich der Pars recta des proximalen Tubulus sowie der aufsteigenden Henleschen Schleife gekennzeichnet. Toxine oder Medikamente (z.b. Aciclovir, Cisplatin) akkumulieren häufig in der Niere und können eine nephrotoxische ATN auslösen. Tabelle 3: Toxine, die eine ATN hervorrufen können Exogene Toxine Antiinfektiva (Aciclovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet) Chemotherapeutika (Cisplatin (v.a. in Kombination mit Bleomycin), Ifosfamid) Andere (Kontrastmittel, Ciclosporin A) Endogene Toxine Myoglobin (Rhabdomyolyse durch Verschüttungstraumata, elektrischen Schock, Hypothermie, maligne Hyperthermie, Krampfanfälle, Delirium tremens, Infektionen (Influenza, EBV, Legionellen), Toxine (Äthanol, Amphetamine, Methadon, Heroin)) Hämoglobin (Hämolyse bei Transfusionsunverträglichkeit, Malaria, Schlangengifte, mechanische Herzklappen) Harnsäure (Tumor-Lyse-Syndrom) Leichtketten (Cast-Nephropathie bei Plasmozytom) 57

58 Die linke Abbildungzeigt die Nekrose des Tubulusepithelsmit nachfolgender Bildung von Pigment-Zylindern, welche im Urin (rechteabbildung) als sog. Muddy Brown Casts nachweisbar sind. Andere Toxine (Myoglobin, Hämoglobin, Harnsäure) formen Präzipitate im Tubuluslumen und behindern so den Urinfluss. Der Verlauf der ATN wird in drei Abschnitte eingeteilt: 1. Initial-/Expositionsphase (Stunden -Tage), 2. Erhaltungsphase (1-2 Wochen), 3. Erholungsphase (bis zu einem Jahr). Nur in der Initialphase kannn das Auftreten eines ATN verhindert werden. Während der Erhaltungsphase beträgt die GFR in der Regel 5-10 ml/min (Dosisanpassung von Medikamenten!) und der Patient ist oligurisch. Die Erholungsphase kündigt sich durch eine Zunahme des Urinvolumens an. Gelegentlich kommt es zu einer Polyurie (häufiger nach Beseitigung einer Harnwegsobstruktion). Oft ist diese Polyurie durch eine Hypervolämie bzw. osmotische Diurese harnpflichtiger Substanzen (insbesondere Harnstoff) bedingt. Die folgende Tabelle bietet einige Parameter, welche zur Abgrenzung eines renalen vom prärenalen ANV dienen können. Wichtig ist zu beachten, dass kein Parameter alleine die Diagnose bestätigt, sondern die Untersuchung des Urinsediments sowie die Sonographie in jedem Fall zur Abklärung notwendig sind. Tabelle 4: Parameter zur Differenzierung des ANV Vorgehen Zur Abklärung eines akuten Nierenversagens sollte zunächst die Einordnung in prärenal, renal und postrenal erfolgen und davon ausgehend die weitere Differentialdiagnostik veranlasst werden. Grundlage bilden Anamnese und körperliche Untersuchung. 58

59 Anamnese Kreatinin-Verlauf, Diureseabnahme, Urämiesymptome, Hämaturie, Dyspnoe und Hämoptysen, Arthralgien, Medikamenteneinnahme,Begleiterkrankungen (Infektionen, Herzinfarkt, maligne Grunderkrankung), Nephrotoxine (Kontrastmittelgabe), Hautveränderungen Untersuchung Blutdruck, Herzfrequenz, Volumenstatus, Hautveränderungen (palpable Purpura, allergisches Exanthem, Livedo retikularis) Therapie des ANV 1. Vermindertes intravaskuläres Blutvolumen Nach Blutungen sollte falls indiziert die Gabe von Erythrozytenkonzentraten erfolgen. Falls diese nicht zur Verfügung stehen, ist physiologische Kochsalzlösung indiziert. Sog. Plasmaexpander (kolloidale Lösungen) haben keinen bewiesenen Vorteil bzw. selbst ggf. nephrotoxische Effekte (z.b. HAES). Bei schwerer Herzinsuffizienz oder Sepsis ist invasives Monitoring (Pulmonalarteriendruck / ZVD) notwendig, um das Herzzeitvolumen und intravaskuläre Füllungsdrücke zu optimieren. Die Gabe von niedrig dosiertem Dopamin ( renal dose dopamine, 1-3 µg/kg/min) hat sich nicht bewährt (Abnahme des Magen-pH, Gefahr der Gastritis) und hat keinen signifikanten Einfluss auf die Prognose des ANV. 2.ATN Es gibt bisher keine spezifische Therapie für die akute tubuläre Nekrose. Da die Patienten häufig oligurisch oder anurisch werden, versucht man mit Schleifendiuretika (Furosemid) die Diurese zu steigern. Nur so können parenterale Ernährung, Antibiotika etc. gegeben werden. Bewährt hat sich die Gabe eines Furosemid-Bolus (z.b mg iv) gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (10-20 mg/h). Eine Gesamtdosis von ca. 500 mg/24 h sollte i.a. nicht überschritten werden, da sonst die Gefahr einer Ototoxizität besteht. Das Ansprechen auf Diuretika (Übergang eines oligurischen in ein nicht-oligurisches Nierenversagen nach Diuretika-Gabe zeigt eine weniger schwere ATN an. Wichtig: Diuretika werden zur Regulation des Volumenhaushalts verabreicht und haben selbst keinerlei Effekt auf den Verlauf des ANV. 7.4 Spezielle Formen des ANV Kontrastmittel-induziertes ANV (Kontrastmittel-Nephropathie) Röntgen-Kontrastmittel ist eines der bekanntesten Nephrotoxine; Die Pathogenese ist nicht bis ins Detail verstandenen. Das ANV tritt in der Regel h nach Kontrastmittelgabe auf. Das Kreatinin i.s. erreicht nach 3-5 Tagen ein Maximum und normalisiert sich innerhalb von 1 Woche. Besonders gefährdet sind Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz 59

60 (Kreatinin i.s. > 2.0 m/dl die Wahrscheinlichkeit für ein ANV ist gleich Kreatinin i.s. x 10%, d.h. bei einem Kreatinin von 2,0 mg/dl ca. 20%), diabetischer Nephropathie, schwerer Herzinsuffizienz, Multiplem Myelom und Volumenmangel. Der Urin ist konzentriert mit einer niedrigen FeNa (prärenales Nierenversagen durch Vasokonstriktion, Freisetzung von Endothelin und Adenosin, Hemmung der NO-Produktion). Der Vorteil von nicht-ionischen Kontrastmitteln (wesentlich teurer) ist gering. Die Prophylaxe der Kontrastmittel- Nephropathie besteht in einer ausreichenden Hydrierung (z.b. 0,9% NaCl-Infusion 1 ml/kg/h für 12 h vor und nach Kontrastmittelexposition; ein Nutzen spezifischer Kristalloide wie Natriumbicarbonat oder Zusatz von ACC konnte in Studien nicht bestätigt werden), hämodynamischer Stabilisierung (z.b. Absetzen von ACE-Hemmern), Vermeiden großer Kontrastmengen, evtl. isoosmolares Kontrastmittel bei Hochrisikopatienten. Wichtig ist an dieser Stelle zu bemerken, dass das bei MRT-Untersuchungen als Kontrastmittel verwendete Gadolinium zwar primär kein ANV auslöst, jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der Gefahr einer nephrogenen systemischen Fibrose kontraindiziert ist Aminoglykoside Bei der Gabe von Aminoglykosiden muss in 10-30% mit einem akuten Nierenversagen gerechnet werden, welches in der Regel nicht-oligurisch ist. Aminoglykoside sind Polykationen (mehrfach positiv geladene Moleküle), welche frei filtriert werden, an den Bürstensaum proximaler Tubuluszellen binden und über Megalin endozytiert werden. In der Zelle reichern sie sich in den Lysosomen an, hemmen verschiedene lysosomale Enyzme und führen u.a. zur Akkumulation von polaren Phospholipiden ( myeloid bodies ). Risikofaktoren sind hohe oder wiederholte Dosen (langer Behandlungszeitraum), vorbestehende Niereninsuffizienz, höheres Lebensalter, Volumenmangel, renale Ischämie oder Kombination mit anderen Nephrotoxinen. Das Nierenversagen beginnt oft in der zweiten Therapiewoche und bildet sich meistens 1-2 Wochen nach Absetzen zurück. Einmalige Gabe von Aminoglykosiden pro Tag und ausreichende Hydration können die Komplikation verhindern. Ausgleich von Magnesiumverlusten (häufig bei Aminoglykosid- Therapie) sollte beachtet werden Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) Die thrombotischen Mikroangiopathie wird typischerweise in 2 klinische Formen eingeteilt: die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch urämische Syndrom (HUS). Diese beiden Formen der TMA unterscheiden sich vor allen in der Organmanifestation: während beim TTP das Gehirn im Vordergrund steht, ist es beim HUS die Niere. Im Prinzip sind jedoch beides Systemerkrankungen (Beteiligung von Darm (hämorrhagische Kolitis), Pankreas (Pankreatitis, Diabetes mellitus), Skelettmuskel (akute Rhabdomyolyse), Herz (Myokarditis, Herzinsuffizienz, Arrhythmie), ZNS (Ischämie, Hämorrhagie), Auge (retinale, choroidale Blutungen) und Niere (akutes Nierenversagen)). Die Art der Organmanifestation hängt wesentlich von der auslösenden Ursache ab. 60

61 Pathogenese Die thrombotische Mikroangiopathie wird hervorgerufen durch eine Schädigung des Endothels im Bereich der Mikrozirkulation (Kapillaren), welche zu Mikrothromben, Hämolyse und Verschluss des Kapillarbettes führt. Die Erkrankung kann generalisiert auftreten. Es überwiegen jedoch die Symptome, welche durch die Ischämie einzelner Organe (Gehirn, Niere, Leber) hervorgerufen werden. Eine Reihe von Faktoren (s.u.) können zu einer Endothelschädigung führen, welche die Produktion von hochmolekularen (ultra large) von Willebrand-Faktoren (ULvWF) zur Folge hat. Diese ULvWF führend zur Anlagerung von Thrombozyten (Thrombozytopenie) und Bildung von Mikrothromben. Gemeinsam ist den meisten Formen einer TMA die pathogenetische Bedeutung der Komplementaktivierung. Erythrozyten werden durch die sich bildenden Thromben gepresst und dabei fragmentiert (sog. Fragmentozyten, welche zur Diagnosestellung bestimmt werden können). Die durch die Mikrothromben ausgelösten Ischämien und Gewebsnekrosen sind in der Regel irreversibel (im Gegensatz zum ATN). ULvWF wird normalerweise durch die Metalloprotease ADAMTS13 abgebaut. Diese Protease kann durch Autoantikörper gehemmt werden (z.b. nach Infektionen oder durch Medikamente) oder aufgrund eines genetischen Defektes inaktiv sein. Bei einigen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie lässt sich eine verminderte ADAMTS13-Aktivität nachweisen (s.u.). Diarrhö-assoziiertes HUS (D+HUS) Diese Form des HUS wird durch ein von E.coli O157:H7 gebildetestoxin (Verotoxin) hervorgerufen. Prinzipiell können auch andere E.coli-Stämme oder Bakterien dieses oder ähnliche Toxine bilden, welche zu einem HUS führen. Etwa 1% aller Kühe in den USA scheiden diesen E. coli-stamm aus. Das Verotoxin ist hitzesensibel. Eine Übertragung ist durch unzureichend gekochtes Fleisch, Trinkwasser-Kontamination, Apfelsaft, Sekundär- Übertragung und direkten Kontakt möglich. Diese Form des HUS ist eine Erkrankung des Kindesalters, jedoch können auch ältere Menschen ein HUS entwickeln. Das oral aufgenommene Toxin verursacht zunächst einen blutigen Durchfall. Das Toxin gelangt in den Blutstrom und bindet an einen Rezeptor (Gb3), welcher vor allem von glomerulärem Endothel exprimiert wird. Der Rezeptor verschwindet im Erwachsenenalter, kann jedoch durch LPS u.a. wieder induziert werden. Nach Aufnahme von Verotoxin in Klinik: - Sommer (kl. Epidemien) - Abdominalschmerzen - Blutige Diarrhö (70%) - Erbrechen (30-60%) - Fieber (30%) - Nierenversagen (Dialyse 50%), ESRD (3-5%) - Anämie (75%) - Tod (3-5%) 61

62 die Endothelzelle hemmt es die Proteinsynthese und führt so zum Zelltod der Endothelzelle. Die schweren Folgen der EHEC-Epidemie in Deutschland im Sommer 2011 waren letztlich durch das Auftreten der TMA bedingt. Diagnose Hämolysenachweis (Hb-Abfall, erhöhtes LDH, erniedrigtes Haptoglobin, Fragmentozyten) in Kombination mit Thrombozytopenie, akutem Nierenversagen, Fieber und/oder neurologischen Symptomen legen eine thrombotische Mikroangiopathie nahe. Die Untersuchung auf E.coli O157:H7 im Stuhl sollte bei (blutigen) Diarrhöen durchgeführt werden. Ist diese Untersuchung negativ, kannn die ADAMTS-13- Aktivität bestimmt werden. Eine stark reduzierte Aktivität findet man bei der chronisch rekurrenten TTP, bei der akuten idiopathischen TTP, sowie bei der Ticlid und Plavix-assoziierten TTP. Ist die ADAMTS-13-Aktivität normal, so können gelegentlich Mutationen in Genen die für Proteine des Komplementsystems codieren ursächlich sein (Faktor-H, C3-Defekt). In diesen Fällen handelt es sich meistens um eine chronisch rekurrente Form des HUS (atypisches HUS, a-hus). Therapie 1. Beim Verotoxin-HUS rein supportiv (b.b. Hämodialyse) 2. Bei TTP mit Reduktion von ADAMTS13-Aktivität besteht die Indikation zur Plasmapheresetherapie. Hierbei wird das Patientenplasma durch ADAMTS13-haltiges Plasma (FFP) ersetzt und gleichzeitig potentielle Antikörper entfernt. 3. Aufgrund der oft pathogenetisch beteiligten Komplementaktivierung kann in Abhängigkeit von der Genese der TMA einee Therapie mit Eculizumab (gegen C5 gerichteter monoklonaler Antikörper) in Erwägung gezogen werden. Momentan ist dies in der Erwachsenen- Nephrologie noch ein Ausnahmefall Cholesterinembolie-Syndrom Pathogenese Betroffen sind vor allem ältere männliche Patienten mit ausgeprägter generalisierter Arteriosklerose. Es kommt zu arterio- durch arterielle Mikroembolien (Freisetzung mechanische Verletzung, z.b. im Rahmen von Angiographien (27%) oder herzchirurgischen Eingriffen (70%), durch Lyse von thrombotischen Material, z.b. im Rahmen einer Heparin/Marcumar-Therapie oder auch spontan) mit Ablagerung in den 62

63 kleinen Arterien und Arteriolen ( µm). Erst sekundäre Entzündungsreaktionen (mit Komplementaktivierung und verbrauch) führen zum Verschluss des Gefäßes. Der Verschluss der kleinen Gefäße führt zur Organischämie und zum Funktionsverlust. Klinik Das CES ist eine meistens chronisch-progrediente Systemerkrankung mit verschiedenen Organmanifestationen (Niere (75%), Haut (32%), Gastrointestinaltrakt (31%), ZNS (14%), Muskulatur (9%), Retina (10%)). Aufgrund der hohen Blutversorgung ist die Niere häufig involviert. Hier kommt es Stunden bis Wochen nach einer Manipulation (z.b. Herzkatheter) zu einem progredienten Kreatininanstieg, häufig mit Verschlechterung einer arteriellen Hypertonie. Selten sind Flankenschmerz, LDH-Anstieg oder Hämaturie, welche durch die Ischämie hervorgerufen werden. Häufig finden sich typische Hautveränderungen (Livedo reticularis (=Vasospasmen), Ulzerationen, Gangrän, Zyanose, Purpura) oder Augenhintergrundsveränderungen (retinaler Nachweis von Cholesterinkristallen), welche die Diagnose nahelegen. Zu den ZNS-Symptomen zählen Ischämien, Amaurosis fugax, Paresen und Bewusstseinsstörungen. Gelegentlich kann ein Kachexie -Syndrom mit Inappetenz, Abdominalschmerzen und raschem Gewichtsverlust auftreten. Dies ist meist durch Ischämien im Magen-Darm-Bereich, Pankreatitis und Nebenniereninsuffizienz bedingt und hat eine schlechte Prognose. Diagnose Im Labor finden sich BSG-Erhöhung, Komplement-Erniedrigung (v.a. C3) und Eosinophilie (durch C5a Freisetzung). Der retinale Nachweis gelingt bei ca. 10% der Patienten. Ansonsten kann der Nachweis durch Biopsien der betroffenen Organe erfolgen. Therapie Nur supportiv möglich. Eine Plaquestabilisierung wird versucht durch Absetzen von Antikoagulantien, Blutdrucksenkung und hochdosierte Lipidsenkergabe. Außerdem sollten zusätzliche nephrotoxische Substanzen vermieden und eine adäquate Ernährung angestrebt werden. Prognose Die Prognose ist schlecht (1-Jahres Mortalität 75%). Mit aggressiver supportiver Therapie signifikante Besserung (1-Jahres-Mortalität < 40%) Akutes Nierenversagen bei Rhabdomyolyse Pathogenese Umfangreiche Muskelverletzungen führen zur Freisetzung von Myoglobin, welches relativ uneingeschränkt filtriert wird und so zur Schädigung insbesondere des proximalen Tubulus führt. Gleichzeitig kommt es zur Bildung von sog. Myoglobin-Eiweißzylindern, welche das Tubuluslumen verlegen. Die Folge ist ein akutes (oligurisches) Nierenversagen. Ursachen 63

64 Muskelkompression (Crush injury bei Erdbeben, Koma nach Drogeneinnahme), Muskelischämie (Drogen,Thromboembolien, Sichelzellkrise), exzessive Muskelanstrengung (Krampfanfall, Delir, Amphetamine, Kokain, Marathon), Medikamente (Fibrate, Statine), Entzündungen (Polymyositis), genetische Ursachen (McArdle s Syndrom). Diagnose Creatinkinase (CK)-Anstieg in der Regel > U/ml (Cave: keine Verfärbung des Serums, da Myoglobin (im Gegensatz zu Hämoglobin) rasch filtriert wird). Der Urin hingegen verfärbt sich deutlich dunkel. Im Vordergrund steht häufig die Anamnese des Patienten. Therapie Flüssigkeitssubstitution mit 0,9% NaCl-Lösung 1,5l/h (Beginn so rasch wie möglich). Nach Etablierungeiner ausreichenden Diurese und stabiler Hämodynamik kann statt physiologischer Kochsalzlösung isotone Natrium-Bicarbonat-Lösung eingesetzt werden. Die Alkalisierung des Urins (ph > 6.5) erhöht die Löslichkeit von Myoglobin, kann jedoch zur Präzipitation von Kalziumphosphat und Verstärkung einer Hypokalzämie führen. Ziel ist eine Diurese von 300 ml/h. Des Weiteren ist die Gabe von Mannitol möglich. Sowohl bzgl. NaBic als auch Mannitol ist die Datenlage jedoch begrenzt und beide Maßnahmen erfordern zusätzliche Überwachungsmaßnahmen von Volumen-, Hydratations- und Säure-Base- Status. Ursächlich muss eine Dekomprimierung der Muskellogen bzw. das Absetzen auslösender Medikamente angestrebt werden. Diesbezüglich ist die mannigfaltige Interaktion der Statine mit anderen Pharmaka zu beachten Tumorlyse-Syndrom (TS) Pathogenese Ursache ist eine tumorbedingte Freisetzung von Phosphat und Harnsäure mit Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie und Hyperkaliämie. Die Präzipitation von Harnsäure und Kalziumphosphat-Kristallen im Tubuluslumen führt zum ANV. Selbst nach Gabe von Allopurinol kann es zum Auftreten eines TS kommen: Allopurinol blockiert die Umwandlung von Xanthin in Harnsäure. Leider ist das akkumulierende Xanthin ebenfalls schlecht löslich und kann zusammen mit Kalzium und Phosphat zu Kristallen führen. Ursachen Rasches Wachstum von großen Lymphomen (Burkitt-Lymphome, andere Non-Hodgkin- Lymphome), nach Chemotherapie (oft Kombinations-Therapie, hohe Glucocorticoiddosen sind jedoch ausreichend um ein TS auszulösen). Riskofaktoren Oft junge Patienten (< 25 Jahre), fortgeschrittenes Erkrankungsstadium, hohe LDH vor Behandlungsbeginn, Volumenmangel. 64

65 Diagnose Nachweis von Harnsäurekristallen im Urin, fraktionelle Harnsäureausscheidung (Harnsäure i.u. x Harnsäure i.s. / Kreatinin i.u. x Kreatinin i.s.) > 1% (normal %). Prophylaxe Wichtig ist dem Auftreten eines TS bereits nach Identifizierung eines Risikopatienten prophylaktisch entgegenzutreten (z.b. durch Gabe von Allopurinolund ausreichende Volumengabe). Therapie Allopurinol mg pro Tag bis zu einer Reduktion der Harnsäure < 10 mg/dl (je nach Schweregrad ggf. Urat- Oxidase (Uricase), welche die Umwandlung von Harnsäure zu gut löslichem Allantoin fördert), Flüssigkeitszufuhr (Urinvolumen mindestens 100 ml/h, > 2.5 L pro Tag), ggf. Behandlung der Hypokalzämie. Supportiv nach Indikation Hämodialyse. Die Alkalisierung des Urins wird nicht mehr empfohlen, da diese zu Kalziumphosphat-Präzipitaten führt. 65

66 8. Chronische Niereninsuffizienz Die chronische Nierenkrankheit (chronic kidney disease, CKD) bezeichnet ein Syndrom, das durch reduzierte Funktion der Nierenleistung (Niereninsuffizienz i.e.s., gemessen als glomeruläre Filtrationsrate, GFR) und/oder Schädigung der Filtrationsfunktion (d.h. Proteinurie) und deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko charakterisiert ist. Mit fortschreitender Niereninsuffizienz treten zusätzliche Symptome und Befunde auf, die auf Ausfälle von Partialfunktionen der Niere zurückzuführen sind. Wenn die Nierenleistung dauerhaft für das Überleben nicht mehr ausreichend ist, spricht man von terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD), die mit verschiedenen Nierenersatzverfahren (Transplantation oder Dialyse) behandelt werden kann. Die Chronische Nierenkrankheit wird anhand der GFR in 6 Stadien eingeteilt (Tabelle). Dabei steigt das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod u.a.) aber auch für Mortalität und Krankenhausaufenthalte mit zunehmendem Schweregrad exponentiell an. CKD ist ein so starker unabhängiger Risikofaktor, dass das Risiko für solche Ereignisse höher ist, als wegen terminaler Niereninsuffizienz transplantiert oder mit Dialyse behandelt werden zu müssen. Zusätzlich kann jedes Stadium noch nach Höhe der Albuminurie bzw. Proteinurie eingeteilt werden (A1: <30mg/g Kreatinin, A2: mg/g Kreatinin, A3: >300mg/gg Kreatinin). 8.1 Ursachen und Pathogenese Unterschiedliche Erkrankungen können zu einem Verlust von funktionellem Nierengewebe führen. Im verbleibenden Nierengewebe hypertrophieren die gesunden Nephrone (Nephron = Glomerulus + anhängender Tubulus) zunächst, um diesen Verlust auszugleichen. Dabei kommt es anfangs zur Hyperfiltration, später in einzelnen Glomeruli zur sekundären fokalen und segmentalen Glomerulosklerose (FSGS), die ein Absterben des zugehörigen Tubulus nach sich zieht. FSGS ist ein unspezifisches Schädigungsmuster, das histologisch nicht zwischen primären und sekundären Formen unterscheiden lässt. Bei primärer FSGS sind 66

67 jedoch alle Nephrone betroffen fen und proteinurisch, bei sekundären Formen nur einzelne Nephrone. Die klinisch messbare Proteinurie erreicht deshalb bei sekundären Formen selten Werte > 3 g/d, im Gegensatz zur primären FSGS, wo die Proteinurie in der Regel > 3.5 g/d beträgt). Globale Glomerulosklerose osklerose mit interstitieller Fibrose stellen die gemeinsame Endstrecke einer Reihe von Nierenerkrankungen dar, welche schließlich zu Schrumpfnieren führen. Die ursprüngliche Nierenerkrankung kann in diesen Schrumpfnieren in der Regel nicht mehr nachgewiesen werden, eine Biopsie dieser Nieren ist daher nicht sinnvoll. N ca Patienten Deutschland 2013, Gemeinsamer Bundesausschuss NP: Nephropathien 8.2. Klinik Zur Diagnose von Nierenerkrankungen dienen als Basisuntersuchungen Kreatinin (oder Cystatin C) im Serum, Kreatinin und Albumin (oder Gesamt-Protein) im Urin und eine Sonographie der Nieren. Kreatinin muss mithilfe von Formeln in egfr (estimated GFR) umgerechnet werden (z.b. CKD-EPI bzw. BIS1 für Patienten > 70 Jahre). Für die Urindiagnostik werden 10 ml Spontan-Urin benötigt. 24-Stunden Sammelurin ist eher als eine Spezialuntersuchung zu werten, da Sammelfehler sowohl im Krankenhaus als auch in der ambulanten Praxis zu häufig die Interpretation stark beeinträchtigen. Eine wesentliche Information der Nierensonografie ografie ist der Ausschluss eines Harnstaus (postrenales Nierenversagen). Je nach zugrundeliegender Erkrankung manifestiert sich eine chronisch progrediente Nierenkrankheit oft nur oligo- bis asymptomatisch. Symptome und Befunde kommen meist erst in fortgeschrittenen Stadien durch den Ausfall von Partialfunktionen der Niere zustande. 67

68 Die Diagnostik muss deshalb durch weitere Untersuchungen ergänzt werden. 1. Wasser, Elektrolyte, Säure-Basen-Haushalt. Eine gestörte Flüssigkeitsausscheidung tritt meist erst im späten Stadium der Niereninsuffizienz auf und führt dann zu peripheren und zentralen (Lungen-) Ödemen. Bei den Elektrolyten ist eine Tendenz zur Hyperkaliämie zu beobachten. Phosphat ist erhöht, Kalzium ist erniedrigt (Vitamin D-Mangel, sekundärer Hyperparathyreoidismus). Die metabolische Azidose führt zur Abnahme der Bicarbonat-Konzentration. Bei oraler Aufnahme von Magnesium kann es rasch zur Hypermagnesiämie kommen (Cave: magnesium-haltige Antanzida sind kontraindiziert). Aufgrund einer Wasserretention ist das Serum-Natrium häufig leicht erniedrigt (Verdünnungshyponatriämie). 2. Gestörte Ausscheidung von Abbauprodukten des Proteinstoffwechsels. Harnstoff, Kreatinin, Amine und Guanidin-Derivate akkumulieren und tragen zur Ausbildung der unspezifischen Urämie-Symptome bei. 3. Störung endokriner Funktionen. Reduzierte Aktivierung und vermehrter Abbau von 1,25-Hydroxyvitamin D3, Abnahme der Erythropoetinproduktion, vermehrte Renin- Freisetzung Renale Anämie Bereits in frühen Stadien der Nierenkrankheit (Kreatinin-Clearance ml/min) entwickeln viele Patienten eine Anämie mit Hb-Werten < 12 g/dl. Vor der Einführung von Erythropoetin hatten zum Zeitpunkt des Dialysebeginns 67% einen Hb-Wert < 10 g/dl und 51% einen Hb- Wert < 9 g/dl. Neben Eisenmangel bei gastrointestinalen Blutverlusten sind diese Anämien meist auch durch einen Mangel an Erythropoetin, welches zu 90% in der Niere gebildet wird, verursacht (renale Anämie). Ca. 89 % aller Dialysepatienten benötigen daher eine chronische Erythropoetin- Therapie. Diagnose Die Rrenale Anämie ist eine Ausschlussdiagnose. Bei einem Kreatinin > 1.,5-2 mg/dl sollte eine Hb-Kontrolle erfolgen. Bei einem Hb < 12 g/dl bei Männern, und Hb < 11 g/dl bei Frauen u. Kindern sollte eine Abklärung der Anämie erfolgen. Hierzu werden folgende Laborparameter bestimmt: kleines Blutbild mit Erythrozyten-Ind[GvG1]izes, Ferritin, Eisen und Transferrin (gesamt), zur Berechnung der Transferrinsättigung (Eisen : Transferrin x 100 [%]), Retikulozyten. Zum Ausschluss häufiger Anämie-Ursachen: Stuhl auf okkultes Blut bzw. Coloskopie/Gastroskopie, Vitamin B12, Folsäure, ggf. auch LDH, Haptoglobin und Bilirubin zum Ausschluss einer hämolytischen Anämie. Therapie Liegt die Transferrinsättigung < 20% und das Ferritin < 100 ng/dl, besteht ein Eisenmangel, der zunächst durch eine Therapie mit Eisen (po oder iv) ausgeglichen werden sollte. Liegen Transferrinsättigung > 20% und Ferritin > 100 ng/ml bestehen meist ausreichende Eisenspeicher und eine Erythropoetin (EPO)- Therapie ist indiziert. 68

69 Differentialdiagnose (fehlendes Ansprechen auf EPO): Eisenmangel, Infektionen, Entzündungen, Hyperparathyroidismus, Aluminium-Intoxikation, Folat/Vitamin B12-Mangel, Malignome (Multiples Myelom, Myelofibrose, -dysplasie), Malnutrition, Hämolyse, Medikamente (ACEI), Urämie (inadäquate Dialyse), Erythroblastopenie (EPO-Antikörper) Hyperphosphatämie / sekundärer Hyperparathyroidismus (shpt) In den proximalen Tubuluszellen der Nieren wird durch die 1-alpha-Hydroxylase aus 25-OH- Vitamin D3 das biologisch hoch aktive 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) gebildet. Mit zunehmender Niereninsuffizienz wird weniger Calcitriol gebildet und gleichzeitig weniger Phosphat ausgeschieden. Die Kombination von Hyperphosphatämie und erniedrigtem Calcitriol führen zur Stimulation der PTH-Bildung in der Nebenschilddrüse (sekundärer Hyperparathyreoidismus). Erhöhte PTH-Konzentrationen in Kombination mit einer Niereninsuffizienz, Hyperphosphatämie und normal-niedrigen Kalziumwerten sprechen für einen sekundären Hyperparathyreoidismus. Die erhöhten PTH-Spiegel führen zu einer kompensatorischen Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen. Gleichzeitig wird vermehrt Phosphat mobilisiert, welches nicht mehr in ausreichender Menge ausgeschieden werden kann. Die Veränderungen des Knochenstoffwechsels umfassen dabei Zustände mit erhöhtem Knochenumsatz (high-turnover, sog. Osteitis fibrosa) und erniedrigtem Knochenumsatz (lowturnover, adynamic bone-disease, Osteomalazie). Klinik Die Beschwerden sind unspezifisch. Patienten können über Schmerzen (v.a. LWS, Hüfte, Becken) und Muskelschwäche klagen. Therapie / Prophylaxe 1. phosphatarme Diät (z.b. kein Käse, Schokolade, Cola) 2. Phophatbinder mit jeder Mahlzeit 3. Vitamin D oder Calcimimetika zur Hemmung der PTH-Sekretion. CAVE: keine Therapie mit Calcium-haltigen Phosphatbindern oder Vitamin D bei hohem Kalzium (Gefahr der Kalziumphosphat-Präzipitation im Gewebe ab einem Kalziumphosphat- Produkt (Kalzium [mmol/l] x Phosphat [mmol/l]) > 4,8 mmol 2 /l Elektrolyt- und Säure-Basen-Störungen Hyperkaliämie: mit der Abnahme der GFR sinkt die Fähigkeit zur Kaliumexkretion. Eine klinisch relevante Hyperkaliämie tritt jedoch meist erst bei einer GFR < 20 ml/min, bei 69

70 exzessiver Kaliumaufnahme oder bei Gabe von Medikamenten auf (z.b. ACE-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptorblocker, kaliumsparende Diuretika), welche die Kalium-Ausscheidung zusätzlich einschränken. Metabolische Azidose: eine metabolische Azidose kann bereits frühzeitig auftreten und verstärkt die renale Osteodystrophie, da die Eigenschaft des Knochens als Puffer die weitere Demineralisierung fördert. Ursachen sind eine verminderte Produktion von NH 3 (proximaler Tubulus), eine verminderte Wasserstoffionensekretion im distalen Tubulus (normale Anionenlücken-Azidose) und die Retention von organischen Säuren (Anionenlücke-Azidose). Die metabolische Azidose kann das Gefühl von Luftnot verursachen, da es zu einer kompensatorischen Hyperventilation kommt. Die Therapie besteht in der Gabe von Natriumhydrogencarbonat (z.b. 3x1 g/d). Hilfreich kann die vorherige Korrektur einer Hyperkaliämie sein, da diese die NH 3 -Produktion im proximalen Tubulus hemmt und damit die Fähigkeit der Niere, Wasserstoffionen auszuscheiden, weiter reduziert Urämie Urämie-Symptome treten in der Regel bei einer GFR von < ml/min auf, sind aber abhängig von der Art und dem zeitlichen Verlauf der Nierenerkrankung. Zu den unspezifischen Symptomen gehören Müdigkeit (aufgehobener Tag-Nacht-Rhythmus), Leistungsknick, Luftnot, Juckreiz, Appetitlosigkeit, Geschmacksstörungen (z.b. metallischer Geschmack, Abneigung gegen Fleisch), Übelkeit / Erbrechen, Gewichtsverlust. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es dann zu einer zunehmenden Enzephalopathie mit Störung von Gedächtnis, Feinmotorik und Kognition. In sehr fortgeschrittenen Stadien treten Bewusstseinsstörungen und urämische Serositis (Gastritis, Perikarditis / -erguss, Pleuritis/Pneumonitis) auf. Urämie ist darüber hinaus auch durch eine moderate Immunsuppression gekennzeichnet (z.b. reduzierte Impfantwort), durch reduzierte Fertilität und durch eine Thrombozytenfunktionsstörung mit vermehrter Blutungsneigung. Untersuchungsbefunde: Anämiezeichen, Blutungszeichen, Kratzspuren, Überwässerung (Lungenödem, periphere Ödeme), Zeichen der Perikarditis / Perikardtamponade, urämischer Foetor, Hypertonie. 8.3 Nierenersatztherapie Geschichte Das Prinzip der Dialyse, die Trennung von Partikeln und Flüssigkeiten mittels einer semipermeablen Membran, wurde 1854 von dem schottischen Chemiker Thomas Graham entdeckt wurde von Georg Ganter in Würzburg das Peritoneum erstmals als semipermeable Membran zur Behandlung der Urämie eingesetzt es kam zu einer vorübergehenden Besserung der Symptome. In den 1930-er Jahren begann der niederländische Arzt Johan Kolff seine Assistenzzeit. Er war damals 27 Jahre, als sein erster Patient, Jan Bruning, im Alter von 22 Jahren in der Urämie verstarb. Kolff beschäftigte sich in 70

71 den nächsten Jahren intensiv mit der Entwicklung eines Dialyseverfahrens gelang ihm erstmals die erfolgreiche Behandlung eines akuten Nierenversagens. Verfahren 1. Intermittierende Hämodialyse 2. Peritonealdialyse 3. kontinuierliche Hämodialyse (SLEDD, CVVHD) (Intensivstation) 4. Nierentransplantation Aufgaben der Nierenersatztherapie Entfernung von 1. Wasser (ca L/d) 2. Urämie-Toxine (Harnstoff dient als Marker für kleinmolekulare Toxine. Harnstoff selbst ist nur in höchsten Konzentrationen toxisch und kann dann zu Kopfschmerzen, Erbrechen und Müdigkeit führen) 3. Phosphat 4. Kalium (die tägliche Aufnahme liegt bei ca. 70 mmol/d) 5. Sog. Middle Molecules (Urämietoxine des Proteinstoffwechsels mit einem Molekulargewicht zwischen 0.5 und 12 kdalton) 6. Azidosekorrektur durch Bikorbanatsubstitution Indikation Urämische Symptome wie Somnolenz, Koma, Perikarditis/ -erguss, Hyperkaliämie, Azidose, Lungenödem, Gewichtsverlust, Übelkeit/Erbrechen Hämodialyse (HD) Das Verfahren, mit dem in Deutschland die überwiegende Zahl von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz behandelt wird, ist die intermittierende Hämodialyse. Per Diffusion findet ein Austausch von Blut und Dialysat über einen Kapillarfilter (meistens aus Polysulfon) statt. Die Kapillaren im Filter werden von Dialysatflüssigkeit im Gegenstromprinzip umspült. Das Gegenstromprinzip gewährleistet, dass die Dialysatflüssigkeit bei Austritt eine maximale Sättigung erreicht (im Gleichstrom wird nur eine halbmaximale Sättigung erzielt). Das Dialysat enthält eine bestimmte Natriumchlorid- (z.b.138 mmol/l), Calcium- (z.b. 1.5 mmol/l), Bikarbonat- (z.b. 35 mmol/l) und Kalium- Konzentrationn (z.b. 3 mmol/l). Urämietoxine (einschließlich Harnstoff und Kreatinin) verlassen die Zirkulation und treten in das Dialysat über, während die Bikarbonat-Konzentration im Blut während der Dialyse- 71

72 Behandlung auf 35 mmol/l ansteigt. Gleichzeitig kann eingestellt werden, wieviel Flüssigkeit dem Patienten während der Behandlung entzogen wird. Die typische Behandlung dauert 4-5 Stunden dreimal in der Woche und es werden (je nach Flüssigkeitsaufnahme) 2-3 L Flüssigkeit entzogen (bis der Patient sein Trockengewicht erreicht hat). Damit das Blut nicht koaguliert, wird dem Patienten Heparin zugeführt. Studien haben gezeigt, dass bei jeder Hämodialyse ein Kt/V für Harnstoff von 1.3 erreicht werden sollte (es muss 1.3-mal das Verteilungsvolumen von Harnstoff geklärt werden). Bei einem Verteilungsvolumen von 40l, einem Dialysefilter mit einer Harnstoff-Clearance von 200 ml/min beträgt die Dialysedauer t = 1.3 x / 200 = 260 min. Die Effektivität der Entfernung von Wasser und Toxinen aus dem Körper ist limitiert durch die Geschwindigkeit, mit der diese Stoffe aus dem Interstitium nach intravasal übertreten. Zu rasche Flüssigkeitsentfernung kann daher z.b. zu hypotonen Zwischenfällen an der Dialyse führen. Chronische Hämodialyse-Behandlung (typisches Protokoll) Dauer 4-5h, 3x/Woche, Blutfluss (beeinflusst die Clearance) ml/min, Dialysatfluss in der Regel 500 ml/min, Dialyse-Membran (Polysulfon mit 1,5 m 2 Oberfläche), Heparin z.b U Bolus, dann 1000 IU/h. Kalium im Dialysat 3 mmol/l, Ultrafiltration (Flüssigkeitsentzug) 2-3l. Gefäßzugang Damit eine ausreichende Clearance erzielt werden kann, sind Blutflüsse zwischen ml/min notwendig. Hierzu muss ein spezieller Gefäßzugang angelegt werden, eine End-zu- Seit-Anastomose einer Vene mit der A. radialis proximal vom Handgelenk oder im Bereich der Ellenbeuge (Cimino-Fistel). Bevor dieser sog. Dialyseshunt benutzt werden kann, muss die arterialisierte Vene reifen (4-6 Wochen), so dass in der Zwischenzeit nicht selten ein semipermanenter Zugang (Vorhofkatheter; Demers-Katheter) angelegt werden muss. Hierbei handelt es sich um einen getunnelten zentralen Zugang in die V. jugularis interna, wobei das Ende des Katheters ein Stück unter die Haut verlegt wird, als Barriere, um Blutstrom- Infektionen zu vermeiden. Nebenwirkungen / Komplikationen Hypotension, Muskelkrämpfe, Kopfschmerzen, Angina pectoris, Rückenschmerzen, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost Mortalität Relativ hoch, ca % pro Jahr Peritonealdialyse (PD) Die PD ist ein der HD bezüglich Überleben und Komplikationen gleichwertiges bis leicht überlegenes Verfahren. Bei der PD findet der Austausch von Flüssigkeit und Partikeln über das Peritoneum, welches als semipermeable Membran dient, statt. Über einen speziellen Katheter (sog. Tenckhoff- 72

73 Katheter), werden ca. 2-3 Liter Dialysatflüssigkeit (glucosehaltige Lösung unterschiedlicher Osmolalität) in die Bauchhöhle eingelassen. Nach einer Verweildauer von 1-6h wird die Flüssigkeit gegen frische Flüssigkeit ausgetauscht. Bei der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) werden täglich insgesamt 4-5 Austausche durchgeführt, davon 1 Austausch während der Nacht. Vorteile der PD gegenüber HD-Verfahren sind eine gute Clearance von middle-molecules, sowie die Mobilität und Unabhängigkeit des Patienten. Nachteile gegenüber der HD sind, dass Patienten oder Angehörige körperlich und geistig in der Lage sein müssen, die Beutelwechsel zu Hause korrekt und steril durchzuführen. Limitierend für das Verfahren sind Restausscheidung und Körpergewicht und eine gewisse Ermüdung des Peritoneums, die oft nach ca. 5-7 Jahren einen Wechsel des Verfahrens notwendig macht, wenn bis dahin noch keine Transplantation erfolgte. PD-Verfahren: 1. kontinuierliche ambulante PD (CAPD) 2. kontinuierliche Cycler-PD (CCPD) mit nächtlichem Cycler und zusätzlichem Austausch während des Tages 3. nächtliche intermittierende PD (NIPD) mit einem Cycler, 4. intermittierende PD (hohe Austauschfrequenz während des Tages, meistens in einem Dialysezentrum) (IPD) Kontinuierliche Hämodialyse Der Dialysefilter wird über einen doppellumigen zentralen Venenkatheter (sog. Shaldon- Katheter) mit einer großen Körpervene verbunden. Diese Verfahren kommen zum Einsatz bei hämodynamisch instabilen Patienten auf der Intensivstation mit akutem Nierenversagen (z.b. im Rahmen eines Multiorganversagens bei Sepsis oder kardiogenem Schock) oder auch für Neugeborene. Im Vergleich zur normalen Hämodialyse werden Blut- und Dialysatfluss niedriger gewählt und so die zusätzliche Kreislaufbelastung reduziert. Ausreichende Dialysequalität und schonender Volumenentzug werden durch eine hohe Stundenzahl (18-24h/d) der Dialyse erreicht. 73

74 9. Arterielle Hypertonie 9.1 Primäre (essenzielle) Hypertonie Einleitung Kardiovaskuläre Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Ein unzureichend eingestellter arterieller Blutdruck ist eine wesentliche Ursache für das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläres Ereignis). Insbesondere das Schlaganfallrisiko wird durch das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie massiv erhöht. Eine signifikante Risikoerhöhung des Auftretens schwerer kardiovaskulärer Ereignisse ist dabei nicht erst ab Blutdruckwerten oberhalb von 140/90mmHg sondern bereits im Bereich hochnormaler Werte ( /85-89mmHg) nachweisbar. Ein günstiger Effekt einer guten Blutdruckeinstellung hinsichtlich des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse ist gut belegt. Beim Bluthochdruck unterscheidet man zwischen der primären bzw. essenziellen Hypertonie einerseits (ca. 90% der Fälle) und der sekundären Hypertonie andererseits (ca. 10% der Fälle). Den sekundären Hypertonieformen liegen isolierte, identifizierbare Ursachen zugrunde. Demgegenüber ist die essenzielle Hypertonie nicht auf Einzelfaktoren zurückzuführen, sondern multifaktorieller Genese. Blutdruckentstehung Innerhalb des Gefäßsystems wird ein arterielles Hochdrucksystem (ca. 13% des Blutvolumens [BV]) von einem Kapillarsystem (ca. 7% des BV) und einem venösen Niederdrucksystem (ca. 64% des BV) unterschieden. Spricht man allgemein von Blutdruck, so liegt der Fokus auf dem arteriellen Hochdrucksystem. Der Blutfluss Q wird durch das Ohm sche Gesetz definiert (Q = P/R bzw. P = Q*R). Der Blutfluss kann z.b. durch Änderung des Drucks (P) erhöht oder durch Änderung des Widerstands (R = TPR, totaler peripherer Widerstand) erniedrigt werden. Der systolische Blutdruck entspricht dem maximalen arteriellen Druck in der Systole und wird hauptsächlich durch die linksventrikuläre Pumpleistung und die Elastizität der großen, arteriellen Gefäße bestimmt. Der diastolische Blutdruck entspricht dem minimalen arteriellen Druck in der Diastole und wird von der Abflussgeschwindigkeit des Blutes, mithin vom TPR, bestimmt, zu dem die Arteriolen zu ca. 50% beitragen (Widerstandsgefäße). Mit Pulsdruck (pulse pressure) wird der Unterschied zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck bezeichnet. Definitionen Arterielle Hypertonie wird als dauerhafte Erhöhung des Blutdrucks im arteriellen Gefäßsystem definiert. Die Festlegung, wann der arterielle Blutdruck hoch oder zu hoch ist, beinhaltet ein arbiträres Element und hat sich durch Erkenntnisse aus epidemiologischen Studien und Interventionsstudien im Laufe der Jahre wiederholt in Richtung niedrigerer Blutdruckwerte geändert. Es existieren verschiedene, leicht voneinander abweichende 74

75 Blutdruckeinteilungen. Aktuell am häufigsten wird die Einteilung nach der WHO verwendet. Diese Unterteilung weist einen optimalen, einen normalen und einen hochnormalen Blutdruck aus und teilt nachfolgend den Bluthochdrucknach dem jeweiligen Schweregrad in drei Gruppen (WHO I, II, III) ein. Grenzwerthypertonie: RR-Werte zwischenzeitlich oberhalb 140)90mmHg Weisskittelhypertonie: hypertensive RR-Werte bei Messung durch Arzt/Schwester, normotensive RR-Werte im Intervall Pseudohypertonie: hypertensive RR-Werte bedingt durch starke Arteriosklerose oder Mediahypertrophie Isolierte systolische Hypertonie: systolischer RR >140mmHg, diastolischer RR < 90mmHg Hypertensive Krise und hypertensiver Notfall: s. Kapitel 9.2 Epidemiologie Der Bluthochdruck ist eine Volkskrankheit. Die Prävalenz nimmt mit zunehmendem Alter kontinuierlich zu und hat sich seit Mitte der 80er Jahre nicht verringert. Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie (RR > 140/90mmHg) liegt in Deutschland für Personen im Alter von Jahren aktuell bei 55% (zum Vergleich: USA 28%). In dieser Altersgruppe wissen 37% (USA: 70%) der Personen, dass sie eine arterielle Hypertonie (RR > 140/90mmHg) haben, 26% (USA: 53%) werden medikamentös behandelt und 30% (USA: 55%) der behandelten Patientenweisen eine akzeptable Blutdruckkontrolle auf (RR < 140/90mmHg). Damit bleibt die Versorgung von Bluthochdruckpatienten deutlich hinter den Möglichkeiten zurück. Pathogenese Die primäre Hypertonie ist multifaktorieller Genese (vgl. rechts). Prädisponierende genetische Faktoren spielen ebenso eine Rolle wie Umweltfaktoren bzw. individueller Lebensstil, insuffiziente Blutdruck- Kontrollmechanismen oder funktionelle bzw. strukturelle Gefäßveränderungen (z.b. Endotheldysfunktion, Atherosklerose). Bei Hypertonikern führt z.b. eine erhöhte Kochsalzzufuhr zu einer wesentlich deutlicheren Blutdruckerhöhung als bei Normotonikern. Übergewicht stellt einen wesentlichen Risikofaktor dar, da es zu einer gesteigerten Sympathikusaktivität, zu einer Erhöhung des Plasma-Aldosterons, zu Strukturveränderungen der Widerstandsgefäße sowie zu einer erhöhten Salzsensitivität führen kann. Stress führt 75

76 u.a. durch Katecholaminfreisetzung über noradrenerge Aktivierung von post-synaptischen α1-rezeptoren zur Vasokonstriktion. Bei etwa 10% der Hypertoniker ist ein Alkoholkonsum von > g/tag Ursache des Bluthochdrucks. Der zugrunde liegende Mechanismus ist derzeit noch nicht klar. Bewegungsmangel kann auf verschiedenen Ebenen zur Entwicklung oder Aufrechterhaltung einer arteriellen Hypertonie Entwicklungsphasender primären Hypertonie beitragen. Diese pathogenetischen Aspekte ergeben Ansatzpunkte für wirksame Allgemeinmaßnahmen. Die Frühphase der primären Hypertonie ist gekennzeichnet durch funktionelle Aspekte, es folgen Strukturveränderungen mit Fixierung der Hypertonie, die dann in der Schädigung von Endorganen münden. Bl ut dr uc k Frühphase - Sympathikus + - Plasma-NA + - RAAS + - Blutdrucklabilität Erhöhtes HZV Manifestationsphase - Strukturelle Gefäßveränderungen - Barorezeptor-Resetting - LV-Hypertrophie - Fixierte Hypertonie Folgeerkrankungen Die arterielle Hypertonie ist ein wichtiger Morbiditäts- und Mortalitätsfaktor. Das kardiovaskuläre Risiko steigt mit dem syst. und diast. Blutdruck nahezu linear an. Einen Schwellenwert im engeren Sinn gibt es nicht. Folgeerkrankungen führen zu einer deutlichen Verkürzung der Lebenserwartung, die bei Jüngeren Pat. mit längerer Lebenserwartung entsprechend stärker ausgeprägt ist: Während etwa bei einem 55jährigen Pat. ein art. Blutdruck von 150/100 vs. 120/80 mmhg zu einer Verkürzung der Lebenserwartung um ca. 6 Jahre führt, beträgt diese bei einem 35jährigen Pat. bei gleichem Blutdruckunterschied ca. 17 Jahre! Häufige Todesursachen bei unbehandelter Hypertonie sind Herzinsuffizienz (30%), Schlaganfall (20%), Herzinfarkt (15%) und Nierenversagen (10%). Einer adäquaten Blutdruckeinstellung kommt damit eine herausragende Bedeutung zu. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Pat. noch an weiteren Erkrankungen wie z.b. Diabetes mellitus oder an einer Nierenerkrankung leidet. Zeit Endorganschädigung - Apoplexie - pavk - KHK, Infarkt - Herzinsuffizienz - Niereninsuffizienz - Retinopathie Erhöhter Gefäßwiderstand Klinische Symptomatik Abgesehen von Beschwerden bei fortgeschrittener Erkrankung bieten Patienten mit primärer Hypertonie selten Symptome. Hypertoniker fühlen sich stattdessen i.d.r. gesund. Wenn 76

77 Symptome auftreten, sind diese zudem unspezifisch und wenig diagnoseweisend. Entsprechend besitzt die Blutdruckmessung eine hohe Wertigkeit. Blutdruckmessung Die Blutdruckmessung erfolgt zumeist indirekt nach der Riva-Rocci-Methode mit Auskultation der sogenannten Korotkow- Geräusche oder mit oszillometrischen Verfahren. Eine einmalige Praxismessung erhöhter Blutdruckwerte erlaubt nicht die Diagnose einer arteriellen Hypertonie. Werden hingegen ambulant innerhalb von vier Wochen an mehr als drei verschiedenen Tagen erhöhte Blutdruckwerte gemessen, darf die Diagnose gestellt werden. Bei erhöhten Blutdruckwerten in der Eigenmessung oder in der Langzeit-Blutdruckmessung ist die Diagnose Bluthochdruck schon vorher gerechtfertigt. Bei der Gelegenheits-Blutdruckmessung in der Praxis bestehen zahlreiche Einflussfaktoren, die das Messergebnis beeinflussen können. Um ein verwertbares Ergebnis zu erzielen, sollte unbedingt eine standardisierte Blutdruckmessung erfolgen. Die Größe der Blutdruckmanschette muss dem Oberarmumfang angepasst werden: Umfang [U]: < 31 cm 13 x 24 cm [Breite x Länge]; U: cm 15 x 30 cm; U: > 41 cm 18 x 36 cm). Die Praxismessung ist durch Blutdruckselbstmessungen zu ergänzen. Diese ergibt besser reproduzierbare Ergebnisse, eine zuverlässige und kostengünstige Therapieüberwachung, eine verbesserte Therapietreue, und deckt eine Praxishypertonie auf. Die manuellen Blutdruckmessunge n werden zunehmend ergänzt durch die ambulante 24h- Blutdruckmessung (ABDM). Mit ihrer hohen Messdichte über einen Tag erlaubt die ABDM eine noch exaktere Klassifizierung von Hypertonikern und bietet u.a. die Aufdeckung einer Praxishypertonie sowie eines gestörten Tag/Nacht- Rhythmus (normalerweise zeigt der Blut-druck eine zirkadiane Rhythmik (höchste Werte am Vormittag, zweiter Gipfel am späten Nachmittag, Abfall der RR-Werte während Nachtschlaf = physiologische Nachtabsenkung, Dipping"). Ein fehlender Blutdruckabfall oder ein Blutdruckanstieg während des Nachtschlafs (sog. Non-Dipping ) kann nur durch die ABDM aufgedeckt werden. Die ABDM führt zu einer besseren Einschätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos und bietet eine sehr gute Therapieüberwachung. Für die verschiedenen Messverfahren gelten jeweils unterschiedliche Blutdruckgrenzen bzw. Ziel-Blutdruckwerte. Die WHO-Klassifikation basiert auf Werten bei Praxismessungen. In 77 Definitionen der Hypertonie anhand praxisab- und Praxisunabhängiger Werte

78 Abhängigkeit von den gemessenen Blutdruckwerten, bestehenden Risikofaktoren und ggf. vorhandenen Zielorganschäden werden nach erstmaliger Blutdruckmessung unterschiedliche Kontrollintervalle bis zur Wiederholungsmessung vorgegeben. Diagnostik Wesentliches Ziel der Diagnostik ist der Ausschluss sekundärer Hypertonieformen (vgl. nachfolgenden Skriptteil) sowie die Einschätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos. Nachfolgend aufgeführt ist die Basisdiagnostik bei arterieller Hypertonie: Anamnese: Fokus auf Hypertonie (z.b. Dauer, ggf. Symptomatik, Blutdruckkrisen?), Begleit-, Primär- oder Sekundärerkrankungen (z.b. Nierenerkrankung, Schlaganfall, Herzinfarkt, auch in Familienanamnese [genet. Disposition, Risikofaktoren?]), Alkohol, Nikotin, Ovulationshemmer, Schnarchen, psychosoziale Belastungen, bisher verordnete Medikamente (Effektivität, Nebenwirkungen?) Körperliche Untersuchung: Komplett, Fokus auf Gewicht (BMI, kg/m 2 ), spez. Phänotyp (z.b. cushingoider Habitus), Pulsstatus an allen Gefäßlokalisationen, Blutdruckmessung an beiden Armen, kardiale und abdominelle Auskultation LaborBlut: Kreatinin, K +, Ca 2+ (venöse Gase), Ruhe-Renin und Aldosteron (mit Quotientenbildung, vgl. Kap. 9.3), Blutzucker, Harnsäure, Lipidprofil, basales TSH LaborUrin: U-Stix und Sediment, Glukose, Protein und Mikroalbumin, Kreatinin-Clearance, Na + -Ausscheidung Apparative Untersuchungen: 24h-Langzeitblutdruckmessung, EKG, Echo (LVH), Sonographie Abdomen (Aorta, Nieren, Nebennieren), ggf. Duplexsonographie, Untersuchung des Augenhintergrunds Therapie Behandlungsziele Basierend auf der Klassifikation der arteriellen Hypertonie ist das primäre Behandlungsziel ein verlässlich auf Werte von <140/90 mmhg (Praxismessung) gesenkter Blutdruck. Für die Langzeit-Blutdruckmessung und die Eigenmessung gelten andere Zielblutdruckwerte. Das Behandlungsziel hängt zusätzlich vom jeweiligen Risikoprofil ab. Für Diabetiker und Patienten mit proteinurischer Nierenerkrankung sind geringere Blutdruckwerte anzustreben. Blutdruckzielwerte Allgemein Einzelmessung dauerhaft Werte von < 140/90mmHg Langzeitblutdruckmessung 24h-Mittelwert < 130/80mmHg Tagesmittelwert < 135/85mmHg Abweichungen Diabetiker < 140/85mmHg Patienten > 80Jahre < 150/90mmHg* Proteinurie > 30mg/gKrea < 130/80mmHg** * (wenn nicht DM, stattgehabte CV-Ereignisse) ** (nach KDIGO-Leitlinien) Therapiestrategie Am Anfang einer dauerhaft erfolgreichen antihypertensiven Therapie steht eine intensive Aufklärung des Pat. bezüglich der Erkrankung, der sich bei Nicht-Behandlung ergebenden ernsten gesundheitlichen Konsequenzen sowie des Ziels therapeutischer Maßnahmen. Einsicht ist eine wesentliche Basis für die unabdingbar notwendige Patienten-Compliance. Das Therapieziel kann nur in vertrauensvoller Zusammenarbeit von Arzt und Patient erreicht werden. Die nachfolgenden Aspekte können nur allgemeine Prinzipien vermitteln. Die Einzelmaßnahmen der antihypertensiven Therapie werden durch das kardiovaskuläre 78

79 Gesamtrisiko bestimmt. Eine adäquate Blutdruckeinstellung kann i.d.r. nur durch eine Kombination verschiedener therapeutischer Ansätze erreicht werden. Die Therapieentscheidung erfolgt auf der Basis einer Kombination aus Höhe des Blutdrucks, kardiovaskulärem Risikoprofil und Begleiterkrankungen. Basierend auf der Risikostratifizierung wird z.b. entweder zunächst mit nichtmedikamentösen Allgemeinmaßnahmen oder direkt mit einer Pharmakotherapie begonnen.die Anwendung von Antihypertensiva sowohl bei üblichen Hypertonikern als insbesondere auch bei den komplexen Fällen setzt eine profunde Kenntnis z.b. von Pharmakodynamik, -kinetik, Medikamenten-Interaktionen, Dosierung und Nebenwirkungsprofil der eingesetzten Präparate voraus. In diesem Zusammenhang gefährdet eine unkritische, rasche Blutdrucksenkung den Pat. nicht selten mehr als sein aktueller Bluthochdruck. Risiko-Stratifizierung (aus: Leitlinie arterielle Hypertonie der deutschen Hochdruckliga 2013) 79

80 Risikofaktoren (aus: Leitlinie arterielle Hypertonie der deutschen Hochdruckliga 2013) Allgemeinmaßnahmen Die nachfolgenden nicht-medikamentösen Maßnahmen sind breit anwendbar und antihypertensiv wirksam. Sie sollten immer umgesetzt werden und unterstützen so auch die Pharmakotherapie. Hinsichtlich der Gewichtsreduktion kann selbst eine nur moderate Verminderung des Körpergewichts den Blutdruck senken. Durch Umstellung der Ernährung auf eine obst- und gemüsereiche Kost, die Reduktion des Fettanteils und die Erhöhung des Anteils mehrfach ungesättigter Fettsäuren kann der Blutdruck zusätzlich signifikant gesenkt werden. Eine Reduktion der Kochsalzzufuhr (von den in Deutschland üblichen g/tag auf weniger als 80

81 6 g/tag) kann den Blutdruck insbesondere bei älteren Patienten signifikant senken. Die aktuelle Kochsalzzufuhr kann aus der Na + -Ausscheidung im Urin approximiert werden: Körperliche Bewegung (mindestens 3x30 min/woche) senkt den Blutdruck. Rauchen sollte unbedingt aufgegeben werden. Medikamentöse Therapie Moderne Antihypertensiva sollten eine sichere 24h-Wirksamkeit aufweisen, Komplikationen und Folgeschäden der Hypertonie verhindern bzw. sogar zurückbilden, nur minimale Nebenwirkungen haben und keine Einschränkung der Lebensqualität beinhalten. Unter Ruhebedingungen sollte der Blutdruck zuverlässig unter 140/90 mmhg liegen. Jeder chronische Bluthochdruck erfordert eine individuelle Therapie. Nicht jedes bei einem Pat. zuerst angewandte Präparat ist auch das für ihn wirksamste. In der Initialphase der medikamentösen Einstellung macht es daher Sinn, unterschiedliche Stoffklassen auf ihre individuelle Wirksamkeit hin zu überprüfen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die maximale Wirkung erst nach 2-6 Wochen erreicht wird. Ca % der Pat. sprechen andererseits auf eine Monotherapie nicht ausreichend an. Für eine primäre Kombinationstherapie sprechen ein weit über den Zielwerten liegender Blutdruck sowie Begleiterkrankungen, die eine Kombinationstherapie wünschenswert erscheinen lassen (z.b. KHK, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz). Nebenstehend sind die von der Deutschen Hochdruckliga empfohlenen Antihypertensiva der ersten Wahl sowie synergistische bzw. sinnvolle Kombinationen aufgeführt. Postsynaptische α1-blocker wie z.b. Doxazosin sollen nicht mehr in der Monotherapie der Hypertonie eingesetzt werden. Eine Kombination von ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker wird aufgrund erhöhter Nebenwirkungen (v.a. Hyperkaliämie) nicht mehr empfohlen. Bevorzugte Kombination Sinnvolle Kombination Nicht empfohlene Kombination Mögliche, aber weniger gut untersuchte Kombination 81

82 Weiter werden die folgendenmehrfachkombinationen empfohlen: Diuretikum + Beta-Blocker + Vasodilatator Diuretikum + ACEI/ATRB + Calciumantagonist Diuretikum + Antisympathotonikum + Vasodilatator (Unter Vasodilatator subsumiert werden: Calciumantagonisten, ACEI/AT1B, Alpha-Blocker und Dihydralazin) Bei vielen Patienten ergibt sich aufgrund von Begleiterkrankungen oder Zusatzkriterien ein bevorzugter Einsatz bestimmter Substanzgruppen, die sogenannte Differenzialtherapie. Zusätzlich zu den genannten Aspekten zeigen entsprechende Untersuchungen, dass ACE- Hemmer eine deutlichere Blutdrucksenkung bei Jüngeren, Diuretika und Calciumantagonisten eine deutlichere Blutdrucksenkung bei Älteren bewirken. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten besitzen außerdem besondere Bedeutung für die Prävention und Behandlung der diabetischen Nephropathie (vergl. Kapitel 8). Bluthochdruck in der Schwangerschaft ist ein signifikantes Problem, da zahlreiche Antihypertensiva abgesetzt werden müssen, die Hypertonie aber auch gerade in der Schwangerschaft besonders konsequent eingestellt werden muss. Hier haben sich z.b. α- Methyldopa und β1-selektive Betablocker bewährt. 82

83 In der nebenstehenden Tabelle sind absolute und relative Kontraindikationen für die einzelnen Antihypertensiva aufgeführt. Interventionelle Therapie: In den letzten Jahren hat als interventionelle Therapieoption der therapierefraktären Hypertonie die renale Denervierung (Ablation sympathischer Nervenfaser entlang der A. renalis mittels Katheter)zunehmende Verbreitung gefunden. Die erste kontrollierte, einfachverblindete Studie mit > 500 Patienten (SYMPLICITY-HTN-3, 4/2014) zeigte jedoch keine signifikante Blutdruckreduktion durch die Intervention. Da es auch Kritikpunkte am Studiendesign gibt, bedarf es zur endgültigen Entscheidung über den Nutzen der Methode noch weiterer Studien. Zusammenfassen nochmals ein Algorithmus zum Vorgehen bei Erstdiagnose einer Hypertonie (Hypertonie-Update 2014, Der Nephrologe). 83

84 9.2 Hypertensive Krise und hypertensiver Notfall Hypertensive Entgleisung ( hypertensive urgency ): Akut auffälliger Blutdruckanstieg oft sehr hohe Blutdruckwerte (>200 mmhg systolisch, >110 mmhg diastolisch) Fehlen von Symptomen, die auf eine Zielorganschädigung hinweisen (z.b. Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen, Krampfanfall, Dyspnoe, Angina Pectoris) daher Blutdrucksenkung innerhalb einiger Stunden ausreichend stationäre Behandlung nicht zwingend notwendig, anzuraten aberbei RR > 210/110 mmhg Hypertensiver Notfall ( hypertensive emergency ): Akut auffälliger Blutdruckanstieg meist sehr hohe Blutdruckwerte Symptome, die auf eine Zielorganschädigung hinweisen (z.b. Kopfschmerzen, Sehstörungen,Erbrechen, Krampfanfall, Dyspnoe, Angina Pectoris) mit unmittelbar lebensbedrohlichen Konsequenzen daher sofortige Blutdrucksenkung erforderlich stationäre Aufnahme unabdingbar notwendig Therapie des hypertensiven Notfalls: Sofortige medikamentöse Blutdrucksenkung erforderlich Zielblutdruck individuell festlegen in der Regel Senkung des systolischen Blutdrucks um mmhg in der ersten halben Stundeausreichend innerhalb der ersten 48 Stunden / <110 mmhg anstreben Vorsicht bei Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen Medikamentöse Optionen: 1,2 mg Nitroglyzerin als Spray oder Kapsel - Wirkungseintritt innerhalb weniger Minuten - Mittel der Wahl bei Lungenödem, instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt Orale Gabe von 5 mg Nifedipin oder Nitrendipin in einer schnell resorbierbaren Form - Wirkungseintritt innerhalb weniger Minuten - Häufig zu starke Blutdrucksenkung, nicht gut steuerbar, daher strenge Indikationsstellung - Kontraindiziert bei instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt 25 mg Urapidil i.v. - Wirkungseintritt nach etwa 10 Minuten - Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Palpitationen 0,075 mg Clonidin langsam i.v. - Wirkungseintritt nach etwa 10 Minuten - Nebenwirkung: Sedation 84

85 9.3Sekundäre Hypertonie Definition Arterielle Hypertonieform bei der im Gegensatz zur primären bzw. essentiellen Hypertonie eine auslösende Ursache zugrunde liegt. Inzidenz: selten, 10 % der Patienten mit arterieller Hypertonie. Einteilung: Die sekundären Hypertonieformen werden nach ihrer Ätiologie in drei Gruppen eingeteilt. Die häufigste Form ist die renovaskuläre Hypertonie bei Nierenarterienstenose und der Hyperaldosteronismus mit seinen verschiedenen Unterformen. Der diagnostische Workup von Patienten mit Bluthochdruck hängt vom Schweregrad der arteriellen Hypertonie ab. Nur bei Patienten mit begründetem Verdacht auf eine sekundäre Hypertonieform ist eine umfangreiche Abklärung sinnvoll. Bei ca. 18 Millionen Hypertonikern in Deutschland und einem Anteil von 90% mit essentieller Hypertonie ist dieses Vorgehen aus ökonomischer Sicht erforderlich. Andererseits ist es notwendig, die klinischen Zeichen einer sekundären Hypertonie frühzeitig zu erkennen, da in vielen Fällen durch eine spezifische Therapie oder Intervention der arterielle Hypertonus geheilt oder zumindest deutlich gebessert werden kann. Allgemeine klinische Zeichen für eine sekundäre Hypertonie: Therapierefraktäre Hypertonie (definiert als anhaltend erhöhte RR-Werte trotz Maximaldosierung von mind. 3 Antihypertensiva inkl. eines Diuretikums und eines ACEI/ARB) hypertensive Endorganschäden (hypertensive Kardiomyopathie, Retinopathie, Nephropathie) Fehlende nächtliche Blutdruckabsenkung in 24h- RR Messung ( non-dipper ) Progression einer bekannten Hypertonie Erstmanifestation Hypertonie < 30. LJ oder > 50. LJ Renovaskuläre Hypertonie Die Nierenarterienstenose (NAST) stellt die häufigste Ursache der sekundären Hypertonie dar. Die Prävalenz im Gesamtkollektiv der Hypertoniker beträgt 1-3%. Aufgrund der geringen Häufigkeit ist eine bildgebende Screening-Diagnostik zum Nachweis einer Nierenarterienstenose nur bei Patienten sinnvoll, die neben den allgemeinen Zeichen für eine sekundäre Hypertonie Risikofaktoren für eine NAST aufweisen. Durch diese klinische Selektionierung steigt die Häufigkeit für eine Nierenarterienstenose auf 20-25%, was eine weiterführende bildgebende Diagnostik rechtfertigt. 85

86 Risikofaktoren für eine NAST Atherosklerotische Begleiterkrankungen (KHK, pavk, cerebrale Atherosklerose) Hypercholesterinämie Kreatininanstieg (>30%) nach ACE-Hemmer / Angiotensinrezeptor-Blocker Größendifferenz der Nieren ( > 1,5cm) Paraumbilikales Strömungsgeräusch (diastolisch / systolisch) (wenig sensitiv) Rezidivierendes Lungenödem flash pulmonary edema Formen der Nierenarterienstenose: Man unterscheidet 2 Formen der Nierenarterienstenose, die Atherosklerotische Nierenarterienstenose (ANAS)und die Nierenarterienstenose vom Typ der Fibromuskulären Dysplasie (FMD). Beide Formen gehen meist mit einer schweren arteriellen Hypertonie einher, unterscheiden sich aber in einigen Punkten grundlegend. Atherosklerotisch FMD Pathogenese Gefäßsklerose Plaques Angeborene Gefäßdysplasie (medial, intimal, periarteriell) Lokalisation Ostial (1-2cm) Postostial bis peripher Epidemiologie Höheres Alter Jung, weibliches Geschlecht Gefäßbeteiligung Begleiterkrankungen KHK, pavk, cerebrovaskulär Abgangsgefäße Aortenbogen, iliacal Neben der Entstehung einer renovaskulären Hypertonie kann eine Nierenarterienstenose zu einer progredienten ischämischen Nephropathie führen. In solchen Fällen liegt meist eine ANAS mit bilateraler Lokalisation, funktioneller Einzelniere oder vorbestehender Niereninsuffizienz vor. Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass bei 10-15% der Dialysepatienten eine renovaskuläre ischämische Nephropathie als Grunderkrankung vorliegt. Pathogenese Ab einem Stenosegrad von > 50 % kommt es zu hämodynamischen Veränderungen in der Niere. Der verminderte Perfusionsdruck und die relative Ischämie führen zur vermehrten Freisetzung von Renin aus der Macula densa. Dies führt über Aktivierung desrenin- Angiotensin-Systems zur Kochsalz- und Flüssigkeitsretention (Aldosteron) und systemischen Vasokonstriktion (Angiotensin II). Die Folge ist ein meist schwereinstellbarer arterieller Hypertonus. Ab einem Stenosegrad > 70% kommt es auf Dauer zu einer irreversiblen Parenchymschädigung mit Entwicklung von Schrumpfnieren. Diagnose Bei begründetem Verdacht auf eine Nierenarterienstenose empfiehlt sich die Durchführung einer nichtinvasiven bildgebenden Diagnostik. Hierfür stehen mehrere Verfahren zur Verfügung. Farbduplexsonographie 86

87 Kernspin/MR-Angiographie Spiral-CT Angiographie Therapie Es stehen prinzipiell 3 Behandlungsoptionen zur Auswahl. Die Therapieziele stabile Blutdruckeinstellung, Stabilisierung der Nierenfunktion und Minimierung von Nebenwirkungen stehen dabei im Vordergrund. 1. Medikamentöse Therapie: Nach aktueller Studienlage führt eine ausreichend dosierte medikamentöse Therapie bei der großen Mehrzahl von Patienten zu einer adäquaten Blutdrucksenkung (Die CORAL-Studie (NEJM 01/14) zeigte eine RR-Differenz von 2mmHg zwischen rein medikamentös und medikamentös plus interventionell behandelten Patienten) Die alleinige medikamentöse Therapie beinhaltet ebenfalls für die große Mehrzahl der Patienten keinen Nachteil sowohl hinsichtlich renaler als auch cardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zur interventionellen Revaskularisation Eine Sekundärprophylaxe der Atherosklerose (Lipidsenker, low-dose ASS) wird empfohlen 2. Interventionell-radiologische Revaskularisation (Dilatation mit/ohne Stent): Ein kleiner Anteil von Patienten profitiert von einer Revaskularisation, hier kommt es auf eine gute Vor-Selektionierung an. Im Einzelnen können dies sein: Patienten mit fibromuskulärer Dysplasie (falls der Blutdruck nicht medikamentös kontrolliert werden kann oder eine anders nicht erklärbare Verschlechterung der Nierenfunktion eintritt) Patienten mit wiederholten Episoden eines flash pulmonary edem Patienten mit progredienter Niereninsuffizienz bei bilateraler Stenose oder einseitiger Stenose einer funktionellen Einzelniere Patienten mit nicht-einstellbarem Blutdruck trotz Mehrfachmedikation inkl. eines ACEI oder ARB Patienten mit Kreatininanstieg >50% nach Beginn einer Therapie mit ACEI oder ARB 3. Chirurgische Revaskularisation: Diese Option kann notwendig werden bei Patienten, die von einer Revaskularisation profitieren, dies aber interventionell-radiologisch nicht gelingt, z.b. bei Multiplen Nierenarterien oder sich rasch aufzweigender A. renalis Aortenaneurysma oder an der Aorta voroperierten Patienten mit Endostent 87

88 9.3.2 Primärer Hyperaldosteronismus Hierbei handelt es sich um eine sekundäre Hypertonieform bedingt durch unkontrollierte, autonome Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde mit Entwicklung eines meist schweren volumenabhängigen Hypertonus. Inzidenz Selten mit 1-2 % im Gesamtkollektiv der Hypertoniker, bei Patienten mit komplizierter Hypertonie 5-12%. Physiologie Adrenale Corticosteroide werden unterteilt in Glucocortocoide und Mineralocortocoide. Beide Klassen werden in der Nebennierenrinde synthetisiert (Glucocorticoide in der zona fasciculata, Mineralocorticoide in der zona glomerulosa). Das Mineralocorticoid Aldosteron wird unter physiologischen Bedingungen durch das Renin-Angiotensin-System (RAS) reguliert und stimuliert über den Mineralocorticoidrezeptor den Natriumtransport im distalen Nephron, Colon und in sekretorischen Drüsen. Der Mineralocorticoid-Rezeptor ist unselektiv und kann sowohl von Cortisol als auch von Aldosteron aktiviert werden. Durch rasche Umwandlung (durch die 11ß-hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ II) von Cortisol in Cortison, das den Mineralocorticoidrezeptor nicht aktiviert, wird eine Selektivität für Aldosteron am Rezeptor gewährleistet. Eine mineralocorticoid-induzierte Hypertonie ist gekennzeichnet durch renale Na + /H 2 O-Retention mit Volumenexpansion, die zu einer Suppression der Plasma-Renin-Aktivität (PRA) führt. Pathophysiologische Zustände mit inadäquater oder autonomer Aldosteronproduktion (primärer Hyperaldosteronismus) bzw. Störungen im Stoffwechsel des Corticosteroidmetabolismus (apparenter Mineralocortocoid-Exzess (AME), glucocorticoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus, s.u.) führen daher zu einer meist schweren arterieller Hypertonie. Differentialdiagnose Man unterscheidet beim primären Hyperaldosteronismus anhand der morphologischen Veränderungen der Nebennieren vier unterschiedliche Formen. Davon abgegrenzt werden die seltenen monogenetischen Hypertonieformen mit tatsächlichem (GSH) bzw. augenscheinlichem (AME) Hyperaldosteronismus (siehe Tabelle). Typ 3 Ätiologie Häufigkeit 88

89 Klinik Typische klinische Hinweise fehlen meist, in machen Fällen berichten die Hypertoniker über Muskelschwäche und Müdigkeit (Hypokaliämie), Polyurie, Nykturie und vermehrten Durst Labor Hypokaliämie (50%), Hyperkaliurie (> 30 mmol/d) trotz niedrigem Serum-Kalium, erhöhter transtubulärer Kalium-Gradient, metabolische Alkalose TTKG = (Urin-Kalium/Serum-Kalium) x (Serum-Osmolalität/Urin-Osmolalität) (Norm 8-9 (bei Hypokaliämie <2)) Endokrinologische Befunde Die Diagnose eines primären Hyperaldosteronismus wird endokrinologisch gestellt. Die bildgebende Diagnostik (Suche nach NN-Adenom, NN-Hyperplasie oder NN-Karzinom) erfolgt sekundär. Eine gesteigerte autonome Aldosteronfreisetzung führt zur Suppression der Reninsynthese. Als valides diagnostisches Kriterium hat sich der Aldosteron / Renin-Quotient (AR-Ratio, ARR) bewährt. Dieser Parameter wird nur gering durch Antihypertensiva verfälscht. Eine AR-Ratio >> 300 in Kombination mit erhöhten Aldosteronwerten spricht für einen primären Hyperaldosteronismus. Weitere Kriterien sind eine pathologisch erhöhte Ausscheidung von Aldosteronmetaboliten (Tetrahydroaldosteron, Aldosteron-18- Glucoronid)im 24h- Sammelurin. Typische Pathophysiologie Aldosteron führt rezeptorvermittelt zur vermehrten Natrium- und Wasser-Resorption im distalen Tubulus und Sammelrohr. Hierdurch kommt es zur systemischen Volumenexpansion und zum Anstieg des arteriellen Blutdrucks. Im Bereich der Macula Densa führt die Blutdrucksteigerung zur Hemmung der Renin-Freisetzung aus juxtaglomerulären Zellen. Die Folge ist eine Suppression von Renin. Im Austausch gegen die gesteigerte Natrium-Rückresorption im distalen Tubulus wird Kalium vermehrt sezerniert und über den Urin ausgeschieden. Die Folge ist eine Hypokaliämie. Die vermehrte tubuläre Sekretion von K + führt durch transzellulären Shift von H + Ionen zu einer intrazellulären Azidose. Hierdurch wird die H + - Sekretion und HCO Reabsorption gesteigert, was schließlich zu einer metabolischen Alkalose führt. Therapieoptionen 1) Adrenalektomie bei unilateraler PAH und Karzinom, wenn möglich Adenomresektion bei APA 2) ACE-Hemmer, Aldosteronantagonist (Spironolacton, Eplerenon) oder Amilorid (=Hemmung der Na + -Rückresorption im distalen Tubulus) beibilateraler PAH oder IHA 89

90 9.3.3 Glucocorticoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus (GSH) Hierbei handelt es sich um einesehr seltene monogenetische (autosomal dominant vererbte) Hypertonieform. Pathophysiologie Es besteht ein Defekt auf Chromosom 8 im Bereich der Gene, die für Enzyme aus dem Glucocorticoid- (11ß- Mineralocorticoidstoffwechsel Hydroxylase) und (Aldosteron-Synthetase) kodieren. Die Folge ist ein Quelle: UpToDate: Familial Hyperaldosteronism chimäres Genprodukt (Enzym), das durch ACTH reguliert wird. Dadurch resultierteine falsch durch ACTH regulierte und gesteigerte Aldosteronsynthese. Klinik Schwerer Hypertonus bereits im Jugendalter, evtl. mit positiver Familienanamnese und früh sich manifestierenden hypertensiven Komplikationen. Therapie Die Therapie Erfolgt durch Gabe von Dexamethason mit Hemmung der ACTH-Freisetzung, womit die erhöhte Aldosteronfreisetzung komplett supprimiert werden kann. Labor Gleiche Befunde wie bei primärem Hyperaldosteronismus, zusätzlich 18-OH-Cortisol / 18- Oxo-Corticosteron im 24h-Sammelurin erhöht, Nachweis durch Genanalyse möglich Apparenter Mineralocorticoid-Exzess (AME) Seltene monogenetische (autosomal rezessiv vererbte) Hypertonieform Pathophysiologie Es findet sich eine verminderte Aktivität bzw. ein Aktivitätsverlust der 11ß-Hydroxysteroid- Umwandlung Dehydrogenase Typ II. Durch den Aktivitätsverlust kommt es zur verzögerten von Cortisol in Cortison. Da Cortisol unselektiv den Aldosteronrezeptor aktivieren kann und in 1000-fach höherer Konzentration in der Zelle vorliegt als Aldosteron, wird hierdurch ein Aldosteronexzess imitiert. Klinik Klinische Zeichen des Aldosteronexzess ab 50% Verminderung der Enzymaktivität 90

91 Labor Laborveränderungen wie bei primärem Hyperaldosteronismus jedoch mit Erniedrigung von Renin, Aldosteron und Aldosteronmetaboliten. Erhöhte Ratio von5-alpha-tetrahydrocortisol + Tetrahydrocortisol zu Tetrahydrocortison im Urin Therapie Spironolacton/Eplerenon oder Amilorid (=Hemmung der Na + -Rückresorption im distalen Tubulus) oder Dexamethason (=Suppression der endogenen Cortisol-Produktion) Phäochromozytom Das Phäochromozytom ist ein Katecholamin-produzierender Tumor der chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks mit meist krisenhafter sekundärer Hypertonie.Phäochromozytome sind zu 95% abdominell und zu 90% im Nebennierenmark lokalisiert. Selten findet man Phäochromozytome auch extraadrenal (paraaortal, Becken, Harnblase) und gelegentlich auch extraabdominell (Thorax, Kopf, Hals).. In 10% der Fälle sind Phäochromozytome maligne. Inzidenz und Epidemiologie Selten, ca. 0,2% aller Hypertoniker (Alters-Median Lebensjahr) Phäochromozytome kommen gehäuft bei hereditären Erkrankung wie der von Hippel-Lindau- Erkrankung (Phäochromozytom, retinale Angiome, Pankreas-/Nierenzysten, Nierenzellkarzinome) und der Multiplen Endokrinen Neoplasie MEN 2 (Phäochromozytom, medulläres Schilddrüsenkarzinom, primärer Hyperparathyreoidismus) vor. Klinik Die klassische Trias besteht aus episodischem Auftreten von Kopfschmerz (88%) Schweißausbruch (71%) Tachykardie (68%) In 50% der Fälle liegt eine paroxysmale Hypertonie vor. Weitere Symptome können sein: Blässe, Wechsel von Hypertonie/Hypotonie, Palpitationen, dilatative Kardiomyopathie (kardiotoxischer Katecholamineffekt), unspezifische psychiatrische Störungen. Diagnostik Da 50% der Phäochromozytome symptomlos auftreten und klinisch nicht von einem essentiellen Hypertonus zu differenzieren sind, ist eine endokrinologische Abklärung zum Ausschluss eines Phäochromozytoms bei allen Patienten mit komplizierter oder therapierefraktärer Hypertonie indiziert. Dazu erfolgt primär eine endokrinologische Diagnostik mit Bestimmung der Katecholamine im angesäuerten 24h-Sammelurin (Adrenalin, Noradrenalin, Vanillinmandelsäure) Bestimmung der Metanephrine (Metanephrin, Normetanephrin) im Plasma 91

92 Bei Nachweis von pathologisch erhöhten Katecholaminen erfolgt die bildgebende Diagnostik mit Kernspinntomographie (hyperintenser Tumor in T2-Gewichtung). Mit Hilfe der MIBG- Szintigraphie (Metaiodo-Benzyl-Guanidine) können stoffwechselaktive katecholaminproduzierende Raumforderungen auch extraadrenal oder extraabdominell lokalisiert werden. Bei klinischem Verdacht oder positiver Familienanamnese ist eine genetische Diagnostik erforderlich (und ggf. der Ausschluss assoziierter Erkrankungen) Therapie Adrenalektomie, präoperativ pharmakologische Blockade von beta- und alpha-rezeptoren, postoperativ Volumengabe und Glucoseinfusion 92

93 10. Grundlagen der Nierentransplantation Die Nierentransplantation ist das Nierenersatzverfahren das auch langfristig das Überleben der Patienten sichert. Jeder neue Dialysepatient muss daher auf die Möglichkeit einer Nierentransplantation evaluiert werden.es existieren zwei Möglichkeiten einer Nierenspende: 1. Die Transplantation von einem hirntoten Organspender (postmortale Nierenspende) 2. Die Lebendspende 10.1 Organallokation bei Leichennierenspende Die Organvergabe von hirntoten Spenden erfolgt über die Stiftung Eurotransplant mit Sitz in Leiden (Belgien). Über diese Institution wird die Zuordnung der Organe (Allokation) in Belgien, Deutschland, Kroatien, Luxemburg, den Niederlanden, Österreich Slowenien und Ungarn koordiniert. In jedem dieser Eurotransplant zugehörigen Länder gibt es eine lokale Organisation, die sich um die Abwicklung der Organspende kümmert. Die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) verkörpert dies in Deutschland. Sie ist Ansprechpartner der Krankenhäuser und stellt einen jährlichen Bericht über die Tätigkeit der Transplantationszentren in Deutschland zusammen. Die Grundlagen der Organvermittlung sind durch das Transplantationsgesetz geregelt. Die Vermittlung der Organe darf nur über Eurotransplant erfolgen. Dort wird anhand der Patientendaten per Computer für jedes Spenderorgan eine Rangliste der möglichen Empfänger erstellt. Falls eine Niere zur Verfügung steht, werden die Transplantationszentren der Reihenfolge nach verständigt. Die Ärzte vor Ort überprüfen die Qualität des vermittelten Organs und ob der Patient transplantationsfähig ist. Das Organ wird angenommen, wenn es keine Einwände gegen die Transplantation gibt. Kann der Patient aus irgendeinem Grund nicht transplantiert werden, wird das Organ von Eurotransplant an den nächsten Patienten auf der Warteliste vermittelt. Voraussetzung für die Transplantation ist die Blutgruppenverträglichkeit zwischen dem Empfänger und Spender. Entsprechend dem Auswahlverfahren wird nach dem Transplantationsgesetz jedem Patienten ein bestimmtes Organ zugeteilt. In Abhängigkeit von Wartezeit, einem Regionalfaktor, sowie der Übereinstimmung der Gewebemerkmale (HLA, s.u.) bekommt jeder Patient auf der Warteliste zur Nierentransplantation entsprechen Punkte. Das erste 93

94 Organangebot geht an den Patienten mit der höchsten Punktzahl. Dieses Auswahlverfahren wird jedes Mal veranlasst, wenn eine Niere zur Organtransplantation entnommenen wird. Die Wartezeit variiert zwischen wenigen Tagen und mehreren Jahren. Nachdem der Hirntod des Spenders durch eine Hirntoddiagnostik bestätigt wurde, werden die Angehörigen des Patienten über den Tod informiert und zu der Einstellung zur Organspende befragt. Erteilen sie unter Berücksichtigung des mutmaßlichen Patientenwillens beziehungsweise bei Vorliegen eines Spenderausweises die Zustimmung, so wird mit den Vorbereitungen zur Organentnahme begonnen. Die DSO wird im Falle einer Zustimmung von der Intensivstation informiert. Ein Mitarbeiter der DSO veranlasst die nötigen medizinischen Tests, informiert Eurotransplant und organisiert die Organentnahme und den Transport der Organe. Um eine mögliche Infektion und die gewebetypischen Merkmale, die für die Übereinstimmung von Spender und Empfänger von Bedeutung sind, festzustellen, werden dem Verstorbenen Blutproben entnommen. Ein erfahrenes Ärzteteam veranlasst die Organentnahme. Der Kreislauf des Verstorbenen muss bis zum Zeitpunkt der endgültigen Organentnahme aufrechterhalten werden. Nach der Entnahme aus dem körpereigenen Kreislauf werden die Organe mit einer speziellen gekühlten Konservierungslösung durchspült und die Temperatur auf ca. 4 C gesenkt. Dadurch können die Organe länger aufbewahrt werden. Der Transport erfolgt auf dem schnellsten Weg. Der Empfänger wird umgehend in sein Transplantationszentrum einbestellt. Dort werden Untersuchungen veranlasst, die abschließend die aktuelle Transplantationsfähigkeit des Empfängers überprüfen sollen (z.b. Ausschuss einer akuten Infektion). 94

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