Therapeutisches Drug Monitoring in der Psychiatrie TDM

Transkript

1 Therapeutisches Drug Monitoring in der Psychiatrie TDM

2 Was ist TDM? TDM heisst Dosisoptimierung durch Quantifizierung von Medikamentenkonzentrationen im Blutserum oder Plasma.

3 TDM in der Psychiatrie ist nichts Neues! Obligat ist TDM bei der Behandlung mit Li. Rückfallprophylaxe : 0,5-0,8 mmol/l Akutbehandlung: 0,81-1,2mmol/L Toxisch ab 1,2 mmol/l

4 130 Medikamente zur Psychopharmakotherapie sind zugelassen, Immer mehr Neue kommen hinzu TDM dient der besseren Anwendung bereits bekannter Medikamente

5 Hauptgrund: Psychopharmaka unterliegen einer erheblichen interindividuellen Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Bei gleicher Dosierung kann ein bis zu 20-facher Unterschied in der Steady State Konzentration auftreten. Ursache: Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung unterscheiden sich. Unterschiedliche galenische Formulierungen verändern die Kinetik.

6 Nutzen: Therapiesteuerung Vermeidung von Über / Unterdosierungen Effizeinsteigerung der Therapie Steigerung der Kosten- Nutzen- Effektivität

7 Medikamente die sich monitorisieren lassen: Antidepressiva Antipsychotika Moodstbilizer Axiolytika, Hypnotika, Methylphenidat Lithium (obligat)

8 Einflussfaktoren auf die Medikamententherapie Pharmakokinetik: Leberfunktion Nierenfunktion Verteilungsvolumen Genetik der Arzneimitteltransporter Genetik der metabolisierenden Enzyme Interaktion

9 Einflussfaktoren auf die Medikamententherapie Pharamkodynamik Genetik der Zielsysteme

10 Pharmakokinetik vs. Pharmakodynamik DOSIS PLASMAKONZENTRATION WIRKORT Pharmakokinetik = Was der Körper mit der Arznei macht. Effekt Pharmakodynamik = Was die Arznei mit dem Körper macht

11 Pharmakokinetik von Psychopharmaka Gute Resorption im MaDa Trakt, nach oraler Einnahme in 1-6 Std. max. Serumkonzentration Variabler First Pass Effekt Schnelle Verteilung ins Gehirn (hohe Lipophilie, 2-40 fache Konzentration) Niedrige Talspiegel im Steady State Langsame, vorwiegend hepatische Elimination (12-36 Std.) Lineare Pharmakokinetik Cytochrom 450 und UDP-Glucuronosyltransferasen sind die wesentlichen Enzyme

12 Pharmakokinetik von Psychopharmaka Ausnahmen: Kurze Halbwertszeit: Venlafaxin, Trazodon, Tranylcypromin, Moclobemid, Quetiapin, Ziprasidaon Rivastigmin (2-10h) Lange Halbwertszeit: Aripirazol, Fluoxetin Kaum Verstoffwechselt: Amisulpririd, Memantin, Gabapentin, Sulpirid Nichtlineare Kinetik: Paroxetin, hemmt den eigenen Metabolismus

13 Pharmakokinetik von Psychopharmaka Abbau durch Phase I Hydroxilierung ( Hepatisch) überwiegend durch CYP 450 Isoenzyme CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 3A4/5 CYP 2B6 CYP 2C9 Pharmakokinetische Variabilität durch unterschiedliche Aktivität der metabolisierenden Enzyme.!!!

14 Pharmakokinetik von Psychopharmaka Einfluss der CYP Isoenzyme Aktivität der Enzyme sinkt im Alter Die CYP-Isoenzyme unterliegen einem genetischen Polymorhismus Arnzeimittelwechselwirkungen inhibieren oder induzieren die Enzyme

15 Pharmakokinetik CYP-Polmorphismus Die Isoenzyme unterliegen einem genetische determinierten Polymorphismus, durch Reduktion oder Multiplikation der sie codiereneden Gensequenzen. Daraus resultieren PM- poor metabolizer (wenig Isoenzyme) IM- intermediäre Metabolisierer (herozygote Allelträger) EM extensive metabolizer (Wildtyp mit 2 aktiven Allelen UM- ultrarapid metabolizer (Genreplikation)

16 Pharmakokinetik CYP-Polmorphismus PM zeigen UAW oder Vergiftungen bei klinischen Dosen bei erhöhten Plasmaspiegeln UM zeigen keine klinische Wirksamkeit auf therapeutische Dosen mit geringen oder nicht nachweisbaren Plasmaspiegeln.

17 Pharmakokinetik CYP-Substrate Antidepressiva Trazodon (Trittico) CYP 3A4, CYP2C19 Trimipramin (Surmontil) CYP 2C19, CYP2D6, CYP2C9 Venlafaxin O-Desmethyl-V (Efexor) CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Escitalopram (Cipralex) CYP 2C19 Fluvoxamin (Floxyfral) CYP2D6, CYP 1A2

18 Pharmakokinetik CYP-Substrate Neuroleptika Haloperidol (Haldol) CYP3A4, CYP2D6 Aripirazol +Dehydroaripirazol, ( Abilify) CYP2D6, CYP3A4 Olanzapin (Zyprexa) CYP1A2, CYP 2D6, N-Glucoronosyltransf. Risperidon +(9-hydoxy-Ris) CYP2D6, CYP3A4 Quetiapin+NorQ (Seroquel) CYP3A4, CYP2D6 Clozapin (Leponex); CYP1A2, CYP2C19

19 Substrat als Inhibitoren / Induktoren Wichtige Inhibitoren: Paroxetin, Wellbutrin, Fluconazol Ketokonazol inhibieren CYP2D6 zb. cave bei Kombination mit Clopixol, Abilify, Efexor, Cipralex, TZA, Metoprolol, Codein Grapefruitsaft, Makrolidantibiotika (Erythromycin, Clarithomycin), Azolantimycotika CYP3A4 cave bei Kombination mit Efexor, Trittico, Abilify Effekte der Inhibition zeigen sich sofort!

20 Substrat als Inhibitoren / Induktoren Wichtige Induktoren Spiegel sinkt, fehlende klinische Wirkung! Hypericum (Johanniskraut) Tegretol (Carbamazepin) CYP3A4, cave bei Kombination mit Sortis, Haloperidol, Aripiprazol, Risperidon, Quetiapin. Rauchen (aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen) CYP1A2, cave bei Kombination mit Zyprexa, Clozapin, Valdoxan Induktionen zeigen frühestens nach 1 Woche!

21 Substrat als Inhibitoren / Induktoren Fallbeispiel: 48 jähriger Mann mit chon. schizoaffektiver Störung seit 30 Jahren. Bis Hospitalisation meist per FFE wegen Fremd- und Selbstgefährdung. Starker Raucher. Medikation 2003: Olanzapin 30mg/d Zuclopenthixol 60mg/d Carabamazepin 800mg/d <5ug/l ug/l Referenzwert 71nmol/l nmol/l 28umol/l 17-42umol/l

22 Substrat als Inhibitoren / Induktoren Fallbeispiel 2005: Massnahme: Rechtzeitige Angaben über Rauchgewohnheiten zur Dosisanpassung der Medikamente, Umstellung von Tegreteol auf Orfiril. Olanzapin 30mg/d Zuclopenthixol 60mg/d Orfiril 1500mg/d 29 ug/l ug/l Referenzwert 96 nmol/l nmol/l 465umol/l umol/l Klinische Stabilisierung, noch 2 Hospitalisationen, seit 2008 keine mehr.

23 Fluvoxamin- Clozapin Fallbeispiel: 36 jährige Patientin mit chron. paranoider Schizophrenie seit 18 Jahren. Gutes Ansprechen auf Clozapin 400mg/d, Spiegel 267ng/ml Absetzen wegen Thrombozytopenie. Behandlung depressiver Symptome mit Fluvoxamin 100mg, nach Reexpoistion erneute Besserung. Anstieg des Clozapinspiegels von 260ng/ml auf 3000ng/ml!!! Symptome Unruhe Übelkeit, Zittern. Dosisreduktion von Fluvoxamin auf auf 50mg/d, Clozapin auf 200mg/d, Clozapinspiegel 387 ng/ml, besserung der psychotischen Symptome. J Clin Psychopharmacol. 1994, Aug. 14(4):279-81

24 Fluvoxamin- Clozapin Ohne TDM Risiko von Überdosierung und schwerwiegenden UAW`s uu. Serotonerges Syndrom mit cardial bedingter Todesfolge!! Facit für die TDM Praxis TDM obligat für Clozapin und sinnvoll für Fluvoxamin

25 Fluvoxamin- Clozapin Wozu überhaupt, wenn so gefährlich? Failing Memory 3 Vorher/ Nacher nach Szegedi et al Concentration Difficulties Orthostatic Dizziness Increased Duration of Sleep 13 Sleepiness, Sedation 19 Asthenia, Lassitude Increased Fatiguability

26 Wechselwirkungen von SSRI Neuroleptika Serumspiegel Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Grapefruit Serumspiegel Sertralin Fluvoxamin Zigarettenrauch Serumspiegel va. Fluvoxamin

27 Interaktionen an CYP mediq.ch

28 Wozu TDM? Complianceprobleme Medikamentenverträglichkeit (UAW) Unzureichendes Ansprechen auf therapeutische Dosen Wechselwirkungen mit anderen Arzeneimitteln

29 Wer profitiert? Kinder, Schwangere Betagte Patienten mit Intelligenzminderung Forensische Patienten

30 In welchen Situationen ist TDM nützlich? Wenn es dringend empfohlen ist, Li., oder Dosisfindung. Bei spezifischen Fragestellungen, wenn die Dosismessung zur Klärung eines Problems beitragen kann.

31 Wie messen? Messen frühestens nach einer Woche nach Medikationsbeginn (Steady State). Messen im Talspiegel, ggf. die Morgendosis nach der Blutentnahme einnehmen, Patient entsprechend anweisen. Zur Entnahme dem Labor die Medikation, Dosis, ggf. die klinischen Symptome mitteilen. Komedikationen mitteilen Angabe ob Neueinstellung, Dosisänderung, Nichtansprechen, Complianceprobleme, Nebenwirkung, Interaktion, Intoxikation Raucher?, Infekt?, Koffein?, Lebererkrankung?, Nierenerkrankung?, EKG Befund?

32 AGNP = Arbeitsgruppe für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie AGNP, gegründet 1963 in Folge der Entdeckung von Psychopharmaka Chlorpromazin 1951 (NL), Imipramin 1957, Iproniazid 1957 (AD), Chlordiazepoxid 1958 (Tr) 380 Mitglieder in ( A, BRD; CH) Kongresse in München, Leipzig, Bozen, Will, Königsfelden AGNP Konsensusleitlinien

33 AGNP Konsensuleitlinien Update 2011 von 65 auf 128 Neuropsychopharmaka Graduierte Empfehlung zur Anwendung von TDM ohne spezifische Fragestellung 1= TDM dringend empfohlen 2= TDM empfohlen 3= TDM nützlich 4= TDM potenziell nützlich

34 Graduierte Empfehlungen der AGNP 1= TDM dringend empfohlen Evidenz: Therapeutische Referenzbereiche sind durch Studien validiert. Positive Effekte von TDM sind nachgewiesen. Berichte über UAW und Vergiftung bei hohen Plasmakonzentrationen liegen vor. Empfehlung: TDM ist für die Dosisfindung und für spezielle Fragestellungen empfohlen, für Li ist TDM obligat. zb.: Li, TZA, Clozapin, Olanzapin, Amisulpirid

35 Graduierte Empfehlungen der AGNP 1= TDM dringend empfohlen Klinische Konsequenz Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen besteht die höchste Wahrscheinlichkeit des Ansprechens, bzw. einer Remission. In der Akutphase korrelieren subtherapeutische Spiegel mit Placebo. Bei Erhaltungsbehandlung ist das Rückfallrisiko erhöht, bei supratherapeutischen Spiegeln stiegt das Risiko für UAW und Vergiftung.

36 Graduierte Empfehlungen der AGNP 2= TDM empfohlen Evidenz: Die therapeutischen Referenzbereiche stammen aus Untersuchungen bei denen Plasmakonzentrationen unter therapeutisch wirksamen Dosierungen mit der klinischen Wirkung korrelieret wurden. Berichte über verminderte Verträglichkeit oder Vergiftungen bei supratherapeutischen Plasmakonzentrationen liegen vor. Klinische Konsequenz: Besseres Ansprechen auf die Therapie, durch Vermeidung subtherapeutische Spiegel, oder UAW bei supratherapeutischen Spiegeln.

37 Graduierte Empfehlungen der AGNP 2= TDM empfohlen Bsp.: Citalopram, Venlafaxin, Aripirazol, Risperidon, Lamotrigin.

38 Graduierte Empfehlungen der AGNP 3=TDM empfohlen Evidenz: Therapeutische Referenzbereiche wurden aus Plasmakonzentrationen errechnet. Die Daten stammen aus pharmakokinetischen Studien. Untersuchungen zur Korrelation von Plasmakonzentration und Pharmakodynamik fehlen oder beruhen auf retrospektiven Analysen von TDM Daten, Fallbereichten oder klinischer Erfahrung. Klinische Konsequenz: TDM als Hilfe ob Plasmakonzentration für definierte Dosis plausibel ist. Abschätzung ob Dosissteigerungen Verbesserungen bringen können. Bsp.: Bupropion, Mianserin, Moclobemid, Zuclopentixol, Topiramat

39 Graduierte Empfehlungen der AGNP 4=TDM potenziell nützlich Evidenz: Plasmakonzentrationen korrelieren aufgrund besonderer pharmakologischer Eigenschaften des Arzneimittels nicht mit klinischen Effekten, zb. Bei irreversiebler Blockade eines Enzyms, oder die Dosierung kann leicht anhand der Klinik eingestellt werden, zb. Schalfinduktion bei Hypnotika Klinische Konsequenz: TDM auf spezielle Fragestellung beschränken. Bsp.: Agomelatin, Tranylcypromin, Diazepam

40 Vielen Dank für Ihr Interesse und Ihre Aufmerksamkeit.