Von der prädiktiven Diagnostik zur Prävention: Stand der medizinischen Präventionsforschung

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1 Von der prädiktiven Diagnostik zur Prävention: Stand der medizinischen Präventionsforschung Prof. Dr. J e n s W i l t f a n g Hannover, Klinik für Psychiatrie & Psychotherapie, LVR-Klinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

2 Was muss in Diagnostik & Therapie der Alzheimerdemenz verbessert werden? Die Behandlung setzt zu spät ein, kritische Zeitfenster werden verpasst! Weiteres Beispiel: Parkinson-Krankheit Dringender Bedarf für erste vorbeugende (präventive) Behandlungsansätze, d.h. Beginn der Behandlung bereits im vor-klinischen Stadium: das fordert aber vorhersagende (prädiktive) Diagnostik! Identifizierung möglicher Subphänotypen der Alzheimerdemenz, die ggf. unterschiedlich auf therapeutische Ansätze ansprechen

3 Die neuen Forschungskonzepte fordern eine kombinierte klinisch & Biomarker-gestützte Diagnostik

4 A. Alzheimer Amyloid cascade hypothesis of Alzheimer s Dementia extracellular soluble oligomers APP β secretase γ secretase Aβ peptides 1-40 & 1-42 amyloidogenic intermediates intracellular Tau & ptau neurodegeneration Aβ1-40 Aβ1-42 dementia MCI Amyloid fibrills neurofibrillary tangles neuoinflammation β amyloid plaques

5 CSF dementia biomarker and time to AD (Aβ1-42, total-tau, & phosho-tau181) 1.0 CSF normal: low risk for AD CSF-NDD of AD Probability of no AD CSF abnormal: high risk for AD Autopsy controlled studies Meta-analysis: specificity & sensitivity appr. 85% Evidence validated on S3 level of national diagnostic guidelines (DGN/DGPPN 2010) Time (months) Hansson (2007) Lancet Neurology 5

6 A. Alzheimer Amyloid cascade hypothesis of Alzheimer s Dementia soluble APP beta (sappβ) extracellular APP β secretase γ secretase intracellular Aβ peptides e.g & 1-42

7 Lösliches Amyloid Precursor Protein (sapp) : ein neuer Frühmarker der Alzheimerdemenz? jens.wiltfang@uni-due.de CSF sappβ zeigt Alzheimerspezifische Veränderungen und ist bereits präklinisch bei Hochrisikopatienten mit leicher kognitiver Beeinträchtigung erhöht Lewczuk et al., Wiltfang (2008) Molecular Psychiatry

8 Amyloid PET Fagan et al 2006 Klunk et al., 2004

9 PET-Amyloid imaging: Florbetaben (Bayer ) SUVR AD HV PET APOE4 PET + APOE Composite Posterior cingulate Specificity Barthel et al., Lancet Neurol,

10 Biomarker cascade in dominantly inherited AD Bateman et al., NEJM,

11 Biomarker cascade in dominantly inherited AD Biomarker CSF Abeta1-42 Decline prior to estimated dementia onset (years) 25 PIB-PET 15 CSF Tau 15 Brain atrophy 15 FDG-PET 10 Episodic memory Global cognitve impairment 10 5 CDR 5 Dementia Diagnosis 3 Bateman et al., NEJM,

12 Blood Abeta peptides in 572 patients with MCI or early AD The Journal of Nutrition, Health & Aging,

13 Subset of the German CND Study Test p Kruskal-Wallis Aβ Groups analyzed D-AD-NDD+ D-O-NDD- MCI-AD-NDD+ MCI-O-NDD- Median 25%-75% 10%-90% Lewczuk et al, Wiltfang, Exp Neurol

14 Urea-based 2D-Abeta-WIB for blood Aβ peptides IEF (IPG) Aβ-SDS SDS-PAGE/immunoblot Aβ2-40 1D lane synth. Aβ peptides Aβ1-37 Aβ1-39 Aβ1-42 Aβ1-38 Aβ1-40 Suprisingly stable 2D pattern of blood Aβ peptides! Maler JM, et al., Wiltfang J (2007) Proteomics 14

15 N-truncated Aβ peptide species for blood-based AD diagnostics? 80% of early AD/high risk MCI patients versus controls (n=64) can be classified correctly accoding to their blood plasma ratio Aβ1-42/Aβ2-40 H. Esselmann J. Wiltfang Aβ1-42/Aβ2-40 is significantly superior to the conventional ratio Aβ1-42/Aβ1-40. In contrast to Aβ1-42/Aβ1-40 the new ratio is correlated to CSF biomarkers (Tau, Abeta) and neuroimaging (data not shown) One feature ROC analysis Aβ1-42/2-40 Aβ1-42/1-40 Wiltfang et al., patent submitted

16 Der neue Peptidquotient 1-42/2-40 ist besonders deutlich bei präklinischer AD im Blutplasma verändert Aβ1-42/Aβ2-40 Wiltfang et al., unpubl. results 16

17 Körperliche Aktivität und Demenz, Einführung I jens.wiltfang@uni-due.de Interventionen mit Steigerung körperlicher Aktivität bei älteren Probanden haben eine Reihe positiver Effekte auf Kognition (Angevaren 2008; Barnes 2007; Weuve 2004; Yaffe 2001), allgemeines Funktionsniveau (Larowski 1999) und psychische Gesundheit (Penninx 2002; Taylor 2004) gezeigt Mehrere longitudinale Kohortenstudien bei gesunden Älteren haben gezeigt, dass erhöhte körperliche Aktivität mit einem reduzierten Demenzrisiko einhergeht (3 bis 6 Jahre; Abbott 2004; Karp 2006; Larson 2006; Laurin 2001) und dass auch bei Patienten mit leichter kognitiver Störung die kognitive Verschlechterung verzögert werden konnte (Lytle 2004; Scherder 2005)

18 Körperliche Aktivität und Demenz: Einführung II Barnes 2007: Most of these studies have demonstrated that high levels of physical activity in older adults with no dementia is associated with a 30 to 50% reduction in the risk of cognitive decline and dementia In summary, there is some evidence that physical activity delays the onset of dementia in older adults and slows down cognitive decline to prevent the onset of significant cognitive disability

19 BMG-Ausschreibung Dezember 2007 Themenfeld 1. Therapie- u. Pflegemaßnahmen: Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen Sport&Cog Einfluss von multimodaler sportlicher Aktivität auf Kognition und Alltagskompetenz bei früher Alzheimer-Demenz 19

20 Körperliche Aktivität und Demenz: Einführung III Cotman 2007: Studies using animal models have showed that physical activity attenuates some of the cognitive symptoms and pathophysiology of dementia... Work in this area has identified several key responses including upregulation of growth factors, increased neurogenesis, and improved learning and memory in response to physical activity

21 Zusammenfassung tierexperimentelle Studien (Übersicht: Stranahan 2012) Bewegung -> reduziert Abeta-Plaque Anreicherung in einigen aber nicht allen Studien reduziert den Abeta-Peptidquotienten Aß1-40/Aß1-42 vermindert den Anstieg von Tau-Phosphorylierung in Mausmodellen zur Tauopathie verbessert Gedächtnisleistungen in Tiermodellen der Alzheimer Erkrankung in mehreren, aber nicht allen Studien Beeinflussende Faktoren: Alter bei Beginn der Intervention, Dauer und Intensität der Intervention, Geschlecht 21

22 Vergleichende Untersuchung zu körperlicher Bewegung bei Mäusen und Menschen Laufrad (Mäuse) versus Übungs- und Bewegungsprogramm 3 x Woche (Menschen) Menschen und Mäuse zeigen verbesserte Durchblutung in einer Region die wichtig ist für Gedächtnisleistung (Gyrus Dentatus, Abb.) Bei Mäusen gab es Hinweise auf Stimulation von Neurogenese Pereira (2007) PNAS 22

23 Körperliche Fitness und Hippokampusvolumen N = 165, Alter = 66.5 J, non AD Erickson (2009) Hippocampus 23

24 cooperation with Erwin-Hahn-Institute Essen: study of subfield specific hippocampus degeneration (II) Theysohn J, et al. Hippocampus. 2009;19:1-7 24

25 Bewegung zeigt einen Einfluss auf vorderen, nicht aber den hinteren Hippokampus! Erickson K I et al. PNAS 2011;108:

26 Bewegung und Demenzrisiko im Alter N = 1740 > 65 J. ohne kognitive Einschränkungen 6.2 Jahre Beobachtung Von > 158 Demenz (107 AD) Bewegung: > 25% >/= 3 x Woche: 13.0 / > Demenz < 3 x Woche: 19.7 / > Demenz Larson (2006) Ann Int Med 26

27 Bewegung und AD bei Menschen: Prospektive Kohortenstudien Fazit: Körperliche Aktivität korreliert invers mit dem Demenzrisiko, d.h. es konnte eine präventive Wirkung nachgewiesen werden Hamer & Chida Psychol.Med. (2009) 27

28 Körperliche Aktivität und Demenz: Cochrane review 2008

29 Cochrane review 2008: Ergebnisse & Schlussfolgerung Ergebnisse The results from this review suggest that there is insufficient evidence of the effectiveness of physical activity programs in managing or improving cognition, function, behaviour, depression, and mortality in people with dementia. In addition, family caregiver outcomes and use of health care services were not reported in any of the included trials. Schlussfolgerung der Autoren There is insufficient evidence to be able to say whether or not physical activity programs are beneficial for people with dementia

30 Meta-Analysen Cochrane Meta-Analyse Foster (2005): Erhöhen Interventionen zu körperlicher Aktivität diese tatsächlich nach mindestens 6 Monaten FU? -> Moderate Evidenz für erhöhte Aktivität (ES =.28) und deutlichere Evidenz für erhöhte Fitness (ES =.52) Cochrane Meta-Analyse Angevaren (2008): Körperliche Aktivität und Kognition bei gesunden älteren Menschen Evidenz dass aerobe körperliche Aktivität Kognition verbessert. -> Auch Colcombe & Kramer 2003 (ES =.48) -> Moderatoren positiver Effekte: mind. 30 min, Frauen > Männer, Dauer 6 Mon oder länger, ab 66 J Cochrane Meta-Analyse Forbes (2008): Interventionen zu körperlicher Aktivität bei Demenz. Fazit: Studienlage lässt noch keine valide Aussage zu gesicherten Effekten zu (nicht überarbeitet seit 2008) Meta-Analyse Hamer & Chida (2009): Prospektive Kohortenstudien. Relative Risk (RR) hohe/niedrige Aktivität für Demenz ist.55 (.35/.84) N=

31 Zusammenfassung I: Prädiktive Demenzdiagnostik Die Biomarker-gestützte Demenzdiagnostik ermöglicht eine verbesserte Früh- und Differenzialdiagnostik der Alzheimerdemenz Biomarker-gestützt kann die drohende Alzheimerdemenz bei Hochrisikopatienten (u.a. MCI) vorhergesagt werden (prädiktive Demenzdiagnostik), die Voraussetzung, um gezielt die Wirksamkeit innovativer präventiver Behandlungsansätze untersuchen zu können Eine Blut-basierte prädiktive Demenzdiagnostik erscheint realisierbar, ist bisher aber noch nicht etabliert (validiert)

32 Zusammenfassung II: Bewegung und Demenz Tierexperimentelle Ansätze: Bewegung -> u.a. Einfluss auf Neurogenese, Synaptogenese, Mikrovaskulatur, molekulare Pathologie der Alzheimerkrankheit Besonderer Fokus: Bewegung & Enrichment, Bewegung und zentralnervöse Insulin-Signalketten Kohortenstudien: Bewegung hat Einfluss auf das Risiko an AD zu erkranken Prospektive Interventions-Studien zeigen Verbesserungen der kognitiven Leistungsfähigkeit sowohl bei gesunden Älteren (Colcombe, 2003), als auch bei älteren Menschen mit eingeschränkter kognitiver Funktion und Demenz (Reviews: Heyn et al., 2004; Erickson, 2007; RCT: Lautenschlager, 2008) Zusammenfassend: Wirksamkeit bei früher & drohender Demenz muss besser validiert werden Zukünftiger methodischer Fokuss: wann, bei wem, wie viel? 32

33 Dank für die Aufmerksamkeit 33