Die Therapie der Knochenerkrankung beim multiplen Myelom. Franz Jakob Universität Würzburg

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1 Die Therapie der Knochenerkrankung beim multiplen Myelom Franz Jakob Universität Würzburg

2 Schmerz Knochenbrüche Zentrales Nervensystem Herzrhythmus Nierenfunktion Muskelschwäche Schmerz Wirbelbrüche Lähmungserscheinungen Osteolyse / Osteosklerose Hyperkalzämie Osteoporose Tumor induziert Therapie induziert induziert +/ prim primär

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4 Stem cell niche ECM Bone metastasis CDH1 CDH11++ RUNX2++ Osteomimicry EMT phenotype CDH1 CDH11++ RUNX2++ Myeloma cell Parent tumor CDH1+ CDH11+ RUNX2+

5 Stammzellen Mechanotransduktion Osteoblasten Osteoklasten Mechanotransduktion Osteozyten Monozyten

6 PTH/PTHrP Rezeptor RANK RANK Ligand OPG PTH/PTHrP Latente Wachstumsfaktoren Normalbefund Starke direkte und indirekte Stimulation osteolytischer Aktivität durch Sekretionsprodukte von Tumorzellen

7 Vallet & Raje, Cancer Microenvironment (2011) 4:

8 Irene Ghobrial, Blood. 2012;120(1):20 30

9 MSC + P MSC + P Physikalischer Kontakt zwischen Plasmozytom Zellen und Mesenchymalen Stammzellen führt zu einer ausgeprägten Veränderung der Transcriptom Signatur in den Stammzellen, z.t. mit sehr homogener Reaktion in 5 unterschiedlichen Spendern (hier gezeigt die je 50 Probesets, die stimuliert / versus reprimiert werden) Daten Julia Dotterweich, Norbert Schütze und Franz Jakob

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11 Stammzellnische Mesenchymale Regeneration PTH / Teriparatid BMP Anti Sclerostin Anti DKK1 Activin Antagonisten Sclerostin DKK1 Sclerostin DKK1 Activin Myostatin RANKL Östrogene Bisphosphonate Denosumab Hämatopoese

12 Yee & Raje, Clinical Interventions in Aging 2012:

13 Ibandronat Zoledronat Novartis, data on file Aus Bauss F, et al Osteoporos Int;15:423 33

14 Clezardin, Bone 48 (2011) 71 79

15 Denosumab: vollhumaner monoklonaler Antikörper hohe Affinität und Spezifität für humanen RANK Ligand 1 Hindert RANK Ligand an der Aktivierung von RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und Vorläuferzellen 1 Imitiert die endogenen Wirkungen von OPG 1 In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gefunden McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821 31; 2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813 22; 4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:

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17 Longo et a., Cancer Treatment Reviews 38 (2012)

18 M. Gnant, P. Clézardin / Cancer Treatment Reviews 38 (2012) Musto et al. A multicenter, randomized clinical trial comparing zoledronic acid versus observation in patients with asymptomatic myeloma. Cancer Nov 15;113(10):2835.

19 bone lesions at baseline without bone lesions at baseline Morgan et al., Lancet Oncol 2011; 12:

20 Obwohl es nicht in erster Linie eine Anti Tumorsubstanz ist, trägt das Bisphosphonat Zoledronat mehr als ein Viertel zur Überlebenschance bei, wenn Knochenprobleme vorhanden sind Morgan et al., Prepublished online April 12, 2012; doi: /blood

21 M. Zangari et al. / Cancer Treatment Review (2012)

22 Ria et al., Int J Clin Exp Med 2013;6(1):30 38

23 Ria et al., Int J Clin Exp Med 2013;6(1):30 38

24 Ego Seeman (2008) To stop or not to stop, that is the question. Osteoporos Int DOI /s x

25 Thompson RN, Phillips JR, McCauley SH, Elliott JR, Moran CG. Atypical femoral fractures and bisphosphonate treatment: experience in two large United Kingdom teaching hospitals. J Bone Joint Surg Br Mar;94(3): Courtesy Prof. Felsenberg

26 Adresse auf der AWMF-Webseite Registernummer Klassifikation S3 Stand: , gültig bis Definition Eine Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose (BP-ONJ) liegt vor, wenn die Trias zutrifft mehr als 8 Wochen freiliegender Kieferknochen BP-Med. in der Anamnese und keine Kopf-Hals-Radiatio in der Anamnese (Marx RE 2003 [18]; Ruggiero SL et al [19]; Ruggiero S.L. et al [1]).

27 3. hohes Risikoprofil obp-indikation: Ossäre Metastasen, Multiples Myelom obp-medikation: i.v. (z.b. Zoledronat 4 mg alle 4 Wochen) oprävalenz: 1 bis 19 % o(walter C et al. 2010, LoE II, Studie und Übersicht; [6] obonomi M et al. 2010, LoE III; [7] ovahtsevanos K et al. 2009, LoE I, LoE III)[8] oprävalenz bei Multiplem Myelom 4,9 % (ohne Inspektion) vs. 20,5 % (mit Inspektion) o(walter C et al. 2010, LoE II) [6] direkter Gruppen-Vergleich

28 o o Sanierung der Mundhöhle von Infektionen und Keimeintrittspforten (Ripamonti CI et al [21], LoE II, Dimopoulos MA et al [22], LoE II). Der Beginn einer notwendigen Osteoporosetherapie soll wegen der niedrigen ONJ- Ereignisrate (Lo JC et al 2010 [2], LoE III] durch die zahnärztliche Prophylaxe nicht hinausgezögert werden.

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30 Noopur Raje and G. David Roodman Clin Cancer Res 2011;17:

31 o ActRIIA receptor fused with the Fc portion of human IgG1 o 10 monkeys /group o Biweekly 10 mg/kg for 3 months Fajardo et al Treatment with a soluble receptor for activin improves bone mass and structure in the axial and appendicular skeleton of female cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). Bone, in press

32 Bisphosphonate und Denosumab verhindern Knochenverlust bei Osteoporose, durch Tumor und durch Tumor Therapie Therapie Antiosteolytisch, Osteoklastenhemmung Stimulation der Mineralisierung in Osteoblasten bei intermittierender Gabe (Zol) Reduktion der Inzidenz von SRE Reduktion der Mortalität Zoledronat ist derzeit für f r das MM die Standardsubstanz Verhinderung des Homing von Tumorzellen im Knochen Inhibition der Proliferation / Stimulation der Apoptose /Antiangiogenetische Effekte (in µm Konzentrationen) Anabole Therapieverfahren z.b. mit Activin Antagonisten Antagonisten oder DKK1 Antagonisten werden derzeit klinisch geprüft Courtesy Prof. Pesch, Erlangen

33 Vielen Dank