Stand und Perspektiven in der Therapie follikulärer Keimzentrumslymphome

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1 Wolfgang Hiddemann Michael Unterhalt Die Inzidenz follikulärer Keimzentrumslymphome hat sich in den vergangenen Jahren nahezu verdoppelt, so daß in Deutschland etwa bis neue Fälle pro Jahr diagnostiziert werden. Pathogenetisch liegt diesen Lymphomen eine Hemmung des programmierten Zelltods, das heißt der Apoptose, zugrunde, die mit der Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 8 t(4;8) assoziiert ist. Nur ein kleiner Teil (5 bis 0 Prozent) der follikulären Keimzentrumslymphome wird in den begrenzten Stadien I und II diagnostiziert. In dieser Situation stellt die Strahlentherapie die Behandlung der Wahl dar. In der Mehrzahl der Fälle liegt ein fortgeschrittenes Stadium vor, das erst bei Present State and Perspectives in the Therapy of Follicle Centre Lymphomas (Centroblastic-Centrocytic Lymphomas) The incidence of follicle centre lymphomas has almost doubled in recent years and to new cases are diagnosed in Germany per year. In the pathogenesis of these lymphomas inhibition of programmed cell death, i.e. apoptosis, represents the main mechanism. It is associated with the translocation between chromosomes 4 and 8 t(4;8). Only a small proportion of follicle centre lymphomas (5 to 0 per cent) are diagnosed in the early stages I and II. In these stages, radiotherapy is the treatment of choice. M E D I Z I N Stand und Perspektiven in der Therapie follikulärer Keimzentrumslymphome Zentroblastisch-zentrozytische Lymphome ZUSAMMENFASSUNG symptomatischem Krankheitsverlauf eine Behandlung notwendig macht. Sie besteht in einer primären zytoreduktiven Chemotherapie moderater Intensität, an die sich eine langjährige Erhaltungstherapie mit Interferon alpha anschließen sollte. Neue Perspektiven eröffnen sich durch die myeloablative Radiochemotherapie, gefolgt von peripherer Blutstammzelltransplantation und den Einsatz lymphomspezifischer Antikörper. Schlüsselwörter: Follikuläres Keimzentrumslymphom, Translokation, Apoptose, Strahlentherapie, Chemotherapie, Interferon alpha SUMMARY The majority of cases, however, are diagnosed at more advanced stages in which treatment is only indicated in symptomatic disease. Therapy consists in a primary cytoreductive chemotherapy of moderate intensity which should be followed by long-term maintenance therapy with interferon alpha. New perspectives arise from myeloablative radiochemotherapy with subsequent peripheral stem-cell transplantation and the application of lymphoma specific antibodies. Key words: Follicle centre lymphoma, radiotherapy, chemotherapy, interferon alpha Moderne molekulare und immunologische Techniken haben in den letzten Jahren zunehmend Einblicke in die Pathogenese maligner Lymphome eröffnet und damit die Grundlage für eine bessere Charakterisierung und Definition dieser Erkrankungen geschaffen. Diese Fortschritte waren Anlaß dazu, die allgemeine Klassifikation maligner Lymphome zu aktualisieren und international zu harmonisieren. Dadurch konnten auch kontroverse Diskussionen über die am klinischen Verlauf orientierte working formulation (47), die im amerikanischen Sprachbereich etabliert war, und über die auf der Biologie und Zytomorphologie basierende, in Europa meist verwendete Kiel- Klassifikation (6), überwunden werden. In der von der International Lymphoma Study Group (ILSG) entwickelten sogenannten Revised European American Lymphoma- (RE- AL-)Klassifikation (6) wurde die Unterscheidung von globalen Subgruppen unterschiedlichen pathohistologischen Malignitätsgrades, wie die der niedrig und hoch malignen Lymphome in der Kiel-Klassifikation und die der niedrig, intermediär und hoch malignen Lymphome in der working formulation, verlassen und durch eine Einteilung nach der Zugehörigkeit zur B- und T-Zellreihe und nach der zellulären Ebene der malignen Transformation (frühe Vorläuferzell-Lymphome und Lymphome nachgeordneter lymphatischer Vorläuferzellen, sogenannte periphere Lymphome) ersetzt. Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann), Ludwig-Maximilians-Universität, München Zum besseren Verständnis und Vergleich sind in Tabelle die Einteilungen der Lymphome der B-Zellreihe nach der ILSG-(REAL-) und der Kiel- Klassifikation gegenübergestellt (7). Unter den indolenten Lymphomen kommt den follikulären Keimzentrumslymphomen, das heißt den zentroblastisch-zentrozytischen Lymphomen der Kiel-Klassifikation, die größte Bedeutung zu. Aus diesem Grund und aus Gründen der Übersichtlichkeit bleibt der vorliegende Beitrag auf diese Entität begrenzt. Pathogenese und Biologie Untersuchungen zur Pathogenese von follikulären Keimzentrumslymphomen konnten zum ersten Mal zeigen, daß einer malignen Erkran- Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998 (7) A-09

2 kung nicht nur eine abnorm gesteigerte Zellteilungsrate oder eine fehlende beziehungsweise eingeschränkte Fähigkeit zur Ausdifferenzierung zugrunde liegt, sondern daß auch eine pathologisch verlängerte Überlebenszeit von Zellen, durch Hemmung oder Verlangsamung des physiologischen Prozesses der Apoptose, Grundlage der malignen Transformation sein kann (4). Ausgangspunkt dieser Erkenntnisse war die Beobachtung, daß bei der Mehrzahl von follikulären Keimzentrumslymphomen eine Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 8 nachweisbar ist. Diese Aberration führt zur Fusion des bcl-- Gens von Chromosom 8 mit dem Gen für die schwere Kette der Immunglobuline auf Chromosom 4 (Grafik ). Durch dieses Rearrangement kommt es zu einer Überexpression des bcl--produktes und einer Hemmung der Apoptose. Dadurch wird die Überlebenszeit von Lymphomzellen verlängert (4, 48). Für die maligne Transformation ist jedoch offensichtlich ein zweites molekulares Ereignis erforderlich, das aufgrund der verlängerten Überlebenszeit und bcl--aktivierung mit höherer Wahrscheinlichkeit eintreten kann (, 8). Die Überexpression des Gens bcl ist darüber hinaus mit einer gesteigerten Resistenz gegenüber zytostatischen Substanzen und Kortikosteroiden assoziiert und bietet damit eine Erklärungsmöglichkeit für die relativ begrenzte Anti-Lymphomwirksamkeit derartiger Medikamente (, 7). Epidemiologie Auch aufgrund ihrer Epidemiologie sind follikuläre Keimzentrumslymphome von zunehmender Relevanz. So wird in den Ländern der westlichen Welt in den vergangenen 0 Jahren eine erhebliche Zunahme der Erkrankungsrate beobachtet. In den USA stieg die Häufigkeit von follikulären Keimzentrumslymphomen von zirka 5 bis 7 Neuerkrankungen pro Einwohner pro Jahr Ende der 50er Jahre auf derzeit bis 5 Fälle pro Einwohner pro Jahr Tabelle Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellreihe Kiel-Klassifikation niedrig maligne Lymphome B-Zell chronische lympathische Leukämie (CLL) Lymphozytisches Lymphom Lymphoplasmazytoides Immunozytom Lymphoplasmazytisches Immunozytom Monozytoide Lymphome, einschließlich Marginalzonen- B-Zell-Lymphome Haarzell-Leukämie Plasmazytisches Lymphom Zentroblastisch-zentrozytisches Lymphom Zentrozytisches Lymphom hoch maligne Lymphome Zentroblastisches Lymphom B Immunoblastisches Lymphom Großzelliges anaplastisches B-Zell-Lymphom (Ki +) Burkitt-Lymphom Lymphoblastisches Lymphom an. In Deutschland muß von einer Inzidenz von etwa 7 bis 0 Neuerkrankungen pro Einwohner pro Jahr, das heißt etwa bis neuen Fällen pro Jahr, ausgegangen werden. Epidemiologische Untersuchungen weisen darauf hin, daß für diese Entwicklung vor allem exogene Faktoren verantwortlich sind und daß eine Exposition mit bestimmten Pestiziden und Lösungsmitteln, aber auch Baumwollstaubpartikeln und Haarfärbemitteln, als krankheitsbegünstigende Umweltfaktoren anzusehen sind (54). Krankheitsverlauf und klinische Symptomatik ILSG (REAL-)Klassifikation B-Zell chronische lymphatische Leukämie (CLL) B-CLL mit plasmazellulärer Differenzierung Kleinzelliges lymphozytisches Lymphom Immunozytom (M. Waldenstroem) Extranodale Marginalzonen-B-Zell- Lymphome (MALT) Nodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphome (monozytoid) Splenisches Marginalzonen-Lymphom Haarzell-Leukämie Plasmozytom, multiples Myelom Follikuläres Keimzentrumslymphom, Grad I und II Mantelzell-Lymphom Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Mediastinales B-Zell-Lymphom Burkitt-Lymphom Burkitt-ähnliches B-Zell-Lymphom Vorläuferzell-B-lymphoblastisches Lymphom Der natürliche Verlauf der Erkrankung ist individuell sehr variabel. Im allgemeinen ist er langsam progredient mit einer medianen Überlebenszeit von fünf bis acht Jahren. Nicht selten kommt es jedoch zwischenzeitlich zu einem vorübergehenden Stillstand und in etwa 5 bis 0 Prozent der Fälle sogar zu intermittierenden spontanen Rückbildungen vergrößerter Lymphknoten (5, 9). In etwa 40 Prozent der Fälle geht ein follikuläres A-0 (8) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998

3 Keimzentrumslymphom in ein aggressives, meist zentroblastisches Lymphom über. Diese Transformation ist mit einem akzelerierten Krankheitsverlauf assoziiert, der durch eine zytostatische Therapie, im Gegensatz zu primär aggressiven Lymphomen, nur Basisdiagnostik maligner Lymphome Anamnese unter besonderer Berücksichtigung von B-Symptomen Körperliche Untersuchung Zellzählung, Differentialblutbild, Retikulozyten BSG, Elektrolyte, Gesamteiweiß GOT, GPT, AP, 8GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker LDH (β--mikroglobulin) Immunglobuline quantitativ, Immunelektrophorese Gerinnungsstatus (Quickwert, PTT, Fibrinogen) Urinstatus Hämolysenparameter (LDH, Haptoglobin, Bilirubin) Coombs-Test Oberflächenmarker (nur bei leukämischem Verlauf) Knochenmarkzytologie Knochenmarkbiopsie Lymphknotenbiopsie Röntgen-Thorax in zwei Ebenen, falls negativ oder nicht eindeutig beurteilbar Thorax-CT Sonographie des Abdomens, falls negativ oder nicht eindeutig beurteilbar Abdomen-CT HNO-ärztliche Untersuchung EKG bei klinischem Stadium I und II und gegebenenfalls vorgesehener kurativer Strahlentherapie: Leberblindpunktion bei entsprechender klinischer Symptomatik: Endoskopie (Gastroskopie, Kolonoskopie); Skelettszintigraphie und Röntgenuntersuchung kurz- bis mittelfristig beeinflußt werden kann. Das zur Diagnose führende klinische Erscheinungsbild kann in Form von drei Symptomkomplexen manifest werden: Vergrößerung von Lymphknoten und/oder Milz und/oder Leber, Verdrängung der normalen Hämatopoese durch Knochenmarkinfiltration, B-Symptome (Fieber > 8 C, Gewichtsverlust > 0 Prozent des Körpergewichts, Nachtschweiß). Diagnostik Zur Diagnosesicherung ist die histologische Untersuchung bioptisch gewonnenen Gewebsmaterials, vorzugsweise eines Lymphknotens, obligatorisch. Neben der konventionellen Morphologie sollte auch die immunhistochemische Analyse am Schnittpräparat erfolgen. Die weiterführende Diagnostik dient der Erfassung des Krankheitsstadiums (Staging). Dieses wird nach Grafik 4, der Ann-Arbor-Klassifikation wie folgt definiert: Stadium I: Befall eines Lymphknotens (LK) oder einer extranodalen Lokalisation Stadium II: Befall von zwei oder mehr LK oder extranodalen Lokalisationen auf derselben Zwerchfellseite Stadium III: Befall von LK oder extranodalen Lokalisationen auf beiden Zwerchfellseiten Stadium IV: Disseminierter Befall eines oder mehrerer extranodaler Organe, wie Knochenmark oder Leber, mit oder ohne LK-Befall. Die zur Erfassung des Krankheitsstadiums und vor Therapiebeginn notwendigen diagnostischen Maßnahmen sind im Textkasten Basisdiagnostik zusammengefaßt. 4 8 Therapie Die Therapie follikulärer Keimzentrumslymphome richtet sich in erster Linie nach dem Ausbreitungsstadium. In den selten diagnostizierten Stadien I und II ist eine sofortige Therapie in Form der ausgedehnten Bestrahlung indiziert. Aufgrund des variablen Verlaufs und der oft fehlenden oder nur gering ausgeprägten Symptomatik wird eine Behandlung in den fortgeschrittenen Stadien III und IV dagegen erst bei therapiebedürftigen Symptomen begonnen. Therapie in den frühen Stadien I und II Follikuläre Keimzentrumslymphome werden nur selten, das heißt 4,,,, höchstens in 5 bis 0 Prozent der Fälle, in den frühen Stadien I und II diagnostiziert. In diesen Fällen stellt die Strahlentherapie die Behandlung der Wahl dar. Sie sollte in Form einer total-lymphatischen Bestrahlung mit einer Gesamtdosis von 0 Gy erfolgen. Diese Vorgehensweise eröffnet eine gewisse kurative Perspektive. So zeigen internationale Studien eine krankheitsfreie Überlebensrate von zirka 60 bis 70 Prozent nach fünf Jahren und von 40 bis 50 Prozent nach zehn Jahren (7, 0,, 5, 7, 9,, 4, 46, 5). Zu ähnlichen Ergebnissen kommt auch eine 986 begonnene multizentrische kontrollierte Studie in Deutschland (40, 45). Allerdings t(4;8)(q;q) Schematische Darstellung der Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 8 A- (40) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998

4 treten noch relativ häufig Rezidive innerhalb des Bestrahlungsfeldes oder in seiner unmittelbaren Nachbarschaft auf, so daß weitere Verbesserungen der Bestrahlungsmodalitäten notwendig sind. Gegenstand aktueller Untersuchungen ist auch die Therapie in den fortgeschrittenen Stadien III und IV myeloablative Radiochemotherapie mit anschließender Blutstammzelltransplantation eröffnet, die bei jüngeren Patienten im Alter < 60 Jahre möglicherweise mit kurativer Aussicht verbunden ist. Darüber hinaus lassen die Entwicklung effektiver Tabelle Follikuläre Keimzentrumslymphome Chemotherapie im Stadium III und IV Therapie Zahl Remissionsrate (%) 5 Jahre 5 Jahre Autoren der (CR und PR) Krankheits- Überleben Patienten freiheit (%) (%) Cb 0 60 Portlock et al., 987 (6) CP 6 n.a. 49 Kimby et al., 994 () Mitox Nissen et al., 990 () COP 5 9 n.a. n.a. Bagley et al., 97 () COP n.a. n.a. Unterhalt et al., 996 (49) COP n.a. n.a. Hagenbeck et al., 99 (5) PmM 9 86 n.a. n.a. Unterhalt et al., 996 (49) CHOP (Nur CR) u.a. 5 Dana et al., 99 (9) CHOP 7 60 n.a. 54 Kimby et al., 994 () CHOP-Bleo Romaguera et al., 99 (9) CHOP-Bleo 08 7 (nur CR) 60 6 Velasquez et al., 994 (5) + CMED m-bacod (nur CR) 6 Canellos et al., 987 (6) MACOP-B 5 84 (nur CR) 5 70 Klimo et al., 987 () CAP-BOP (nur CR) 6 40 Anderson et al., 99 () Cb CP Mitox COP PmM COP-Bleo M-BACOD CMED CAP-BOP n.a. = Chlorambucil = Chlorambucil, Prednison = Mitoxantron = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison = Prednimustin, Mitoxantron = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, Bleomycin = Methotrexat, Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Dexamethason = Cyclophosphamid, Methotrexat, Etoposid, Dexamethason = Cyclophosphamid, Adriamycin, Mitoxantron, Procarbazin, Bleomycin, Vincristin, Prednison = nicht angegeben Prüfung einer adjuvanten systemischen Chemotherapie, die sich an die Radiotherapie anschließt, oder einer ihr vorausgehenden neo-adjuvanten systemischen Chemotherapie. Unabdingbare Voraussetzungen vor Einleitung einer Strahlentherapie sind die sorgfältige Erfassung des Krankheitsstadiums und die Absicherung der begrenzten Ausdehnung der Erkrankung. Zu diesem Zweck muß die initiale Diagnostik nicht nur Ultraschalluntersuchungen und Computertomographien von Thorax, Abdomen und Becken umfassen, sondern auch die beidseitige Knochenmarkbiopsie, eine Leberblindpunktion und gegebenenfalls sogar die explorative Laparatomie mit Teilresektion der Milz. Die große Mehrzahl follikulärer Keimzentrumslymphome wird in den fortgeschrittenen Stadien III und IV diagnostiziert. Für diese Stadien stehen derzeit keine gesicherten Therapieoptionen mit kurativer Perspektive zur Verfügung. Das Behandlungsziel etablierter konventioneller Verfahren ist daher mit palliativer Aussicht verbunden und auf die Kontrolle krankheitsassoziierter Symptome und eine Verlängerung von krankheitsfreiem Intervall und Überlebenszeit ausgerichtet. Die derzeit als Standard angesehene Behandlung besteht aus einer initialen, zytoreduktiven Chemotherapie mittlerer Intensität, die zum Ziel hat, eine komplette oder partielle Remission zu erreichen. An diese erste Phase schließt sich in Remission eine Erhaltungstherapie mit Interferon alpha an. Neue Perspektiven haben sich in letzter Zeit insbesondere durch die Anti-Lymphom-Antikörper und gentherapeutischer Konzepte, die sich gegenwärtig bereits in der klinischen Prüfung befinden, die Aussicht auf weitere substantielle Fortschritte der Behandlung in naher Zukunft realistisch erscheinen. Konventionelle Therapieverfahren Die konventionelle Therapie follikulärer Keimzentrumslymphome umfaßt zwei Behandlungsphasen: eine initiale Phase der zytoreduktiven Chemotherapie, die auf das Erreichen einer Teil- oder Vollremission ausgerichtet ist, und eine zweite Phase der Remissionserhaltung mit Interferon alpha. Aufgrund des palliativen Charakters derzeit verfügbarer Chemo- Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998 (4) A-

5 Grafik Patienten > 60 Jahre und Patienten 60 Jahre mit Kontraindikationen gegen intensivierte Therapie MCP (PmM) Randomisierung I 4 6 Zyklen CR oder PR MCP or CHOP Konsolidierung Zyklen Randomisierung II CHOP lozytopenie, große Lymphommassen ( bulky disease ) oder eine rasche Lymphomprogression. Die Art und Intensität der zum Einsatz kommenden Chemotherapie wird unterschiedlich gehandhabt. Tabelle gibt eine orientierende Übersicht über publizierte Studien, in denen Protokolle unterschiedlicher Intensität zum Einsatz kamen. Diese Zusammenstellung verdeutlicht, daß eine Steigerung der Intensität der initialen zytoreduktiven Therapie zwar mit einer erhöhten Rate von Remissionen, insbesondere kompletten Remissionen verbunden ist, daß dieser Effekt jedoch nicht zu einer Verbesserung des krankheitsfreien oder Gesamtüberlebens führt. Nach einer vergleichenden prospektiven Untersuchung der deutschen Studiengruppe zur Behandlung niedrigmaligner Lymphome an 498 Patienten verbindet die Kombination von Mitoxantron, Chlorambucil und Prednison (MCP) (Tabelle ) eine hohe Remissionsrate von 85 Prozent mit einer guten subjektiven und objektiven Verträglichkeit. Obwohl im Vergleichsarm mit dem bisherigen Standard von Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (COP) ähnlich hohe Ansprechraten erzielt wurden, sprechen die höhere Rate von kompletten Remissionen und insbesondere die geringeren Nebenwirkungen dafür, das MCP-Protokoll als neues Standardprotokoll mittlerer Intensität zu etablieren (50). In der gleichen Untersuchung konnte auch gezeigt werden, daß eine im Anschluß an die initiale Chemotherapie durchgeführte Erhaltungstherapie mit Interferon alpha in einer Anfangsdosis von 5 Millionen Tabelle MCP-Kombinationstherapie für follikuläre Keimzentrumslymphome Substanz Dosis Einnahmeschema IFN α x 5 Mill. U/Woche IFN α Mill. U/Tag Mitoxantrone 8 mg/m i.v. Tag und Chlorambucil x mg/m oral Tag bis 5 Prednison 5 mg/m oral Tag bis 5 therapie-protokolle und des individuell variablen spontanen Krankheitsverlaufs wird eine zytostatische Behandlung in der Regel erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome begonnen. Zu diesen zählen insbesondere B-Symptome (Fieber > 8 C, Gewichtsverlust > 0 Prozent des Körpergewichts, Nachtschweiß), eine hämatopoetische Insuffizienz mit Anämie und/oder Thrombozytopenie und/oder Granu- Einheiten s.c. dreimal pro Woche zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Intervalls führt (49). Diese im internationalen Vergleich günstigen Ergebnisse sind in erster Linie darauf zurückzuführen, daß die Dauer der Interferon-alpha- Therapie zeitlich nicht begrenzt war. Vielmehr wurde diese Behandlung unter Anpassung der Dosierung an potentielle Nebenwirkungen bis zum Rezidiv oder bis zum Auftreten mittelgradiger oder schwerer Nebenwirkungen fortgesetzt. Diese Vorgehensweise erwies sich als sehr gut tolerabel. So konnten mehr als 70 Prozent aller Patienten die Erhaltungstherapie mit Interferon alpha über mindestens drei Jahren durchführen. Nach fünf Jahren befand sich außerdem noch mehr als die Hälfte aller Patienten unter Therapie. Darüber hinaus zeigte sich, daß die Wirkung der Interferon-alpha- Erhaltung von der Effektivität der vorausgegangenen zytoreduktiven Chemotherapie beeinflußt wurde. So war das krankheitsfreie Intervall der Patienten nach initialer Behandlung mit MCP und anschließender Interferon-alpha-Therapie deutlich länger als in der anfangs mit COP behandelten Patientengruppe (krankheitsfreies Überleben nach vier Jahren 49 Prozent versus 7 Prozent) (49). Aufgrund dieser Ergebnisse stellt die initiale, zytoreduktive Chemotherapie mit MCP oder ähnlichen Regimen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Interferon alpha, den derzeitigen Standard der konventionellen Therapie follikulärer Keimzentrumslymphome dar. Die Ansätze, diese Therapie weiter zu verbessern, bestehen in einer moderaten Intensivierung der zytostatischen Therapie durch die Kombination von Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) und der Modifikation der Interferon-alpha-Erhaltung durch kontinuierliche tägliche Gabe. Die Wirksamkeit dieser Vorgehensweise wird gegenwärtig von der deutschen Studiengruppe zur Behandlung niedrig maligner Lymphome bei älteren Patienten (das heißt bei über 60jährigen) und bei jüngeren Patienten geprüft, die nicht für eine myeloablative Hochdosisthera- A-4 (4) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998

6 pie mit Stammzelltransplantation qualifiziert sind (Grafik ). Von der Group D Etude des Lymphomes de L Adulte (GELA) wurde ein anderer Ansatz verfolgt. Dieser bestand in der vergleichenden Untersuchung einer alleinigen zytostatischen Therapie mit Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Teniposide und Prednison (CHVP) gegenüber der Kombination von CHVP mit der simultanen Gabe von Interferon alpha. Auch in dieser Studie erwies sich die Kombinationstherapie als überlegen und führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und der Gesamtüberlebenszeit (4, 44). Neue therapeutische Perspektiven Mehrere Entwicklungen der jüngsten Zeit eröffnen neue therapeutische Perspektiven und berechtigen zu der Hoffnung, in der nahen Zukunft weitere Verbesserungen in der Behandlung der follikulären Keimzentrumslymphome erreichen zu können. Dazu zählen zytostatische Substanzen, wie insbesondere die Purinanaloga Fludarabin Grafik und Chlorodeoxyadenosin. Sie weisen eine hohe Effektivität bei Erkrankungen mit niedriger proliferativer Aktivität auf, wie bei der chronischen lymphatischen Leukämie, der Haarzell-Leukämie und den follikulären Lymphomen (8). Während beide Substanzen bei der chronischen lymphathischen Leukämie (Fludarabin) und der Haarzell-Leukämie (Chlorodeoxyadenosin) mittlerweile einen definierten Stellenwert haben und für diese Indikationen zugelassen sind, zeigen die vergleichenden Studien zur Primärtherapie follikulärer Keimzentrumslymphome bislang jedoch keinen wesentlichen Vorteil gegenüber konventionellen Therapieprotokollen (4). Trotz hoher Remissionsraten, die von einigen Gruppen nach Kombination von Purinanaloga mit anderen Substanzen, wie beispielsweise von Fludarabin, Mitoxantron, Dexamethason, berichtet wurden, sollten sie derzeit auf die Behandlung von Rezidiven beschränkt bleiben und bedürfen weiterer Untersuchungen in klinischen Studien (, 5, 55). Nach dem derzeitigen Stand der Erkenntnisse ist die Bestrahlung nach wie vor das einzige verfügbare Behandlungsverfahren, das bei indolenten Lymphomen eine kurative Perspektive eröffnet. Dies bedeutet, Patienten 60 Jahre ohne Kontraindikationen gegen intensivierte Therapie MCP (PmM) Konsolidierung x MCP oder CHOP IFN α x 5 Mill. U/Woche Rezidiv Randomisierung I 4 6 Zyklen CR oder PR Randomisierung II CHOP Intensivierung (Dexa BEAM) und Stammzell-Gewinnung Myeloablative Radio-Chemotherapie Stammzelltransplantation daß in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eine Ganzkörperbestrahlung zur Lymphomeradikation erforderlich ist. Sie führt zwangsläufig auch zu einer Zerstörung der normalen Hämatopoese und muß daher mit einer nachfolgenden Transplantation hämatopoetischer Stammzellen verbunden werden. Der breitere Einsatz der myeloablativen Radiochemotherapie mit nachfolgender Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wurde wesentlich durch die Weiterentwicklung der peripheren Stammzelltransplantation ermöglicht. Diese bietet nicht nur einen leichten Zugriff auf hämatopoetische Vorläuferzellen, sondern ist auch mit einer gegenüber Knochenmarkstammzellen rascheren Regeneration der Hämatopoese und niedrigeren Komplikationsrate assoziiert. Mit einer Letalitätsrate von derzeit etwa zwei bis drei Prozent wird dieses Therapieverfahren damit für einen größeren Kreis auch älterer Patienten und in früheren Stadien der Therapie akzeptabel. Trotz ermutigender Daten aus Phase-II-Studien (4, 4, 8, 4) bedarf dieser Ansatz einer kontrollierten Überprüfung und des prospektiven Vergleichs mit konventionellen Behandlungsverfahren. Eine derartige Untersuchung wird zur Zeit von der deutschen Studiengruppe zur Behandlung niedrig maligner Lymphome durchgeführt. Das in Grafik dargestellte Konzept verdeutlicht, daß bei jüngeren Patienten (< 60 Jahre) die Erhaltungstherapie mit Interferon alpha mit der myeloablativen Radio-Chemotherapie und Stammzelltransplantation verglichen wird, daß aber auch Patienten, die initial Interferon alpha erhalten, im Rezidiv transplantiert werden können. Auf diese Weise wird letztlich allen Patienten dieser Altersgruppe die Möglichkeit der Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation eröffnet. Während die myeloablative Radiochemotherapie mit peripherer Stammzelltransplantation bereits auf breiter Basis zum klinischen Einsatz kommt, sind andere Therapieverfahren noch im Stadium der frühen klinischen oder präklinischen Erprobung. Einer der zur Zeit vielversprechendsten neuen Ansätze leitet sich von dem gut definierten Antigenmuster follikulärer Keimzentrumslymphome ab und ist Ausgangspunkt für Antikörper-vermittelte Therapiekonzepte. Dazu zählen vor allem an Antikörper gekoppelte Toxine oder Radioisotope. Diese Therapieverfahren ließen in ersten klinischen Studien zwar eine hohe Wirksamkeit erkennen, waren jedoch auch mit einer aufwendigen Logistik und Toxizität ver- Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998 (4) A-5

7 bunden (, 0, ). Sehr attraktiv erscheint demgegenüber der chimäre Mensch/Maus-anti-CD-0-Antikörper IDEC-B8. Dieser Antikörper besitzt eine inhärente, hohe Antilymphomaktivität, die durch eine komplementvermittelte Lyse und antikörperabhängige Zytotoxizität vermittelt wird. In klinischen Phase-I- und -II- Studien konnten bei Patienten mit fortgeschrittenen niedrigmalignen Grafik 4 Stadium I und II Strahlentherapie Alter 60 Jahre Histologische Diagnose therapiebedürftig MCP versus CHOP in Remission Interferon alpha versus Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation Stadium III und IV Alter > 60 Jahre MCP versus CHOP + Interferon alpha nicht therapiebedürftig abwarten alpha und die myeloablative Radiochemotherapie mit Blutstammzelltransplantation neue effektive Therapieverfahren dar. Sie sind die Grundlage für den in Grafik 4 dargestellten Algorithmus des aktuellen therapeutischen Vorgehens und sind Ausgangspunkt weiterführender Entwicklungen. Neue, vielversprechende Behandlungsverfahren leiten sich von den zunehmenden Einblicken in die Pathogenese maligner Lymphome ab, die wie die Behandlung mit Anti- CD-0-Antikörpern bereits erste klinische Erfolge vorweisen können. Insgesamt lassen die Entwicklungen der letzten Jahre die Aussicht auf wesentliche Fortschritte in der Behandlung follikulärer Keimzentrumslymphome in naher Zukunft realistisch erscheinen. Sie berechtigen auch zu der Hoffnung, daß in Kürze Behandlungsverfahren zur Verfügung stehen werden, die an der Pathogenese orientiert sind und eine hohe Spezifität gegenüber malignen Zellen aufweisen und damit normale Gewebe weitgehend aussparen. Ob diese Konzepte die etablierte Therapie lediglich ergänzen und effektiver machen werden oder sie vielleicht gar gänzlich ablösen können, wird Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein. Herrn Prof. Dr. J. van de Loo aus Anlaß der Emeritierung gewidmet Lymphomen Remissionsraten von 40 bis 50 Prozent erzielt werden (8, 0). Die weitere Verfolgung dieses äußerst attraktiven Ansatzes wird derzeit durch die begrenzte Verfügbarkeit des Antikörpers limitiert, verspricht jedoch für die nahe Zukunft eine effektive und wenig toxische Ausweitung der therapeutischen Modalitäten. Dem Ziel, lymphomspezifische und normale Gewebe weitgehend schonende Behandlungsverfahren zu entwickeln, dienen auch Versuche, die Expression von Genen therapeutisch zu beeinflussen, die eine zentrale Bedeutung für die Pathogenese indolenter Lymphome haben. Bei follikulären Lymphomen bietet sich dazu die mit der Translokation t (4;8) assoziierte Überexpression von bcl an. Nachdem in In-vitro-Untersuchungen gezeigt werden konnte, daß Antisense-Oligonukleotide oder Ribozyme die Expression von bcl reduzieren oder sogar komplett blockieren können, wurde vor kurzem eine erste klinische Studie zum Einsatz von anti-bcl--antisense- Oligonukleotiden von einer englischen Arbeitsgruppe begonnen. Vorläufige Ergebnisse lassen eine gute Toleranz dieser Therapieform erkennen, allerdings ist eine Bewertung der klinischen Effektivität zum derzeitigen Zeitpunkt noch nicht möglich (5). Ausblick Während follikuläre Keimzentrumslymphome lange Zeit als kaum zu beeinflussende Erkrankungen galten und sich die Überlebenszeiten von Patienten mit derartigen Erkrankungen tatsächlich in den letzten 50 Jahren nicht wesentlich geändert haben (5, 9), stellen Interferon Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 998; 95: A-09 6 [Heft 50] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http: / erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann Klinikum Großhadern Medizinische Klinik III Abteilung Hämatologie und Onkologie Marchioninistraße München A-6 (44) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 50,. Dezember 998