- Gruppen von Glykanen und deren Funktion

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1 Glykane - Definition - Einteilung - Gruppen von Glykanen und deren Funktion - Biosynthese von Glykanen - Pathobiochemie

2 I. Definition: Glykane: über glykosidische Bindungen verknüpfte Oligo- und Polysaccharide. Beschreiben läßt sich ein Glykan durch: - die als Bausteine verwendeten Zuckerreste - die Abfolge der Bausteine - die Art der zur Verknüpfung verwendeten glykosidischen Bindung - die Kettenlänge - den Verzweigungsgrad

3 - die als Bausteine verwendeten Zuckerreste Hexosen (D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, etc.) Pentosen (D-Xylose, D-Arabinose) deren Derivate (Uronsäuren, Aminozucker) - die Abfolge der Bausteine Gal Glu Gal Glu Gal Gal - die Art der zur Verknüpfung verwendeten glykosidischen Bindung: α- oder β-glykosidisch 1 1, 1 4, die Kettenlänge - den Verzweigungsgrad linear, gering verzweigt, stark verzweigt

4 II. Einteilung Man unterscheidet: - Homoglykane mit einem Monosaccharid als Baustein - Heteroglykane mit verschiedenen Monosacchariden als Bausteinen, (oft mit Aminozucker, Uronsäuren) (häufig kovalent mit Proteinen oder Lipiden verknüpft) II.1 Homoglykane II.1.1 Homoglykane aus Glukose: Stärke, Glykogen, Dextran, Cellulose Stärke: pflanzlicher Kohlehydratspeicher besteht aus Amylose und Amylopectin Amylose: Verknüpfung α(1->4), Glukosylreste unverzweigt

5 Amylopektin Hauptkette α(1->4) glykosidisch verknüpft wie Amylose, aber verzweigt am C6 ca. jedes 25. Glukosylrestes über α(1->6) glykosidische Bindung 10 6 Da Glykogen tierischer Kohlehydratspeicher ähnlich dem Amylopektin, aber stärker verzweigt (durchschnittlich jeder Glukosylrest) Dextrane in Bakterienmembranen, als Blutplasma-Ersatz α(1 6) glykosidische Verknüpfung der Hauptkette, Verzweigungen über 2,3,4-glykosidische Bindungen Cellulose β(1 4) glykosidisch verknüpft, unverzweigt, ca Glc

6 II.1.2 Homoglykane aus anderen Zuckern Chitin Bestandteil von Pilzzellwänden, Exoskelett von Arthropoden, Crustaceen Baustein: N-Acetyl-Glukosamin β(1->4) glykosidisch verknüpft, unverzweigt Funktionen von Homoglykanen: Speicher Struktur II.2. Heteroglykane Einteilung: - Glykoproteine - Glykosaminoglykane/Proteoglykane - Peptidoglykane - Glykolipide

7 II.2.1 Glykoproteine Proteine mit (einer oder mehreren) kovalent verknüpften Saccharid-Ketten weit verbreitet: Mehrzahl der Exportproteine und der Membranproteine Bsp.: Alle Plasma-Proteine sind glykosyliert mit Ausnahme des ALBUMIN. vorkommende Monosaccharid-Bausteine: - Hexosen: Glucose, Galaktose, Mannose - Aminozucker: N-Ac-Glukosamin, N-Acetylgalactosamin - Desoxyhexose: L-Fucose - Sialinsäuren (N- und O-substituierte Neuraminsäure) Kohlehydratanteil von Glykoproteinen: 1-85% : Blutgruppensubstanzen 85% Mucine 60% viele andere 1-40% Biosynthese von Glykoproteinen formal 2 Teilprozesse: - Verknüpfung von Protein und Kohlehydratanteil - Verknüpfung der Monosaccharid-Bausteine Ort: ER und Golgi durch Glykosyltransferasen:

8 - übertragen Nukleosiddiphosphat-aktivierte Zucker auf einen Akzeptor (z.b. UDP-Glukose; GDP-Mannose; aber: CMP-Neuraminsäure) - arbeiten Matrizen-unabhängig - sind spezifisch für den zu übertragenden Zucker und den Akzeptor, auf den der Zucker übertragen wird EXTREM AUFWENDIG!!! Verknüpfung von Protein und Kohlehydratanteil - über Hydroxylysin: Kollagentyp (beteiligte Glykosyltransferasen sind Mn 2+ -abhängig!) - über Ser, Thr: O-GLYKOSIDISCH erster Zucker meist N-Ac-Galaktosamin in Golgi-Zisternen, - über Asn (Kontext Asn-X-Ser/Thr): N-GLYKOSIDISCH gemeinsamer "Core" in ER Core-Synthese; in Golgi Fertigstellung N-glykosidisch verknüpfte Kohlehydrat-Ketten sind sehr divers. U.a. unterscheidet man: - High-Mannose-Ketten - Ketten des komplexen Typs

9 N-glykosidisch verknüpfte Kohlehydrat-Ketten werden zunächst an einem Lipidanker, dem Dolicholphosphat synthetisiert. N-glykosidisch verknüpfte Kohlehydrat-Ketten entstehen in einem Mehrstufenprozeß.

10 Typen von Glykoproteinen: - Strukturproteine der extrazellulären Matrix (Kollagen) - Schleime (Mucin) - Transportproteine (Transferrin) - Blutgerinnungsfaktoren (Fibrinogen) - Komplementfaktoren - Immunglobuline - Peptidhormone (LH, FSH, Choriogonadotropin, Thyreotropes Hormon) - Enzyme (Ribonuclease, Acetylcholinesterase) - Zellerkennungsmoleküle, Oberflächenrezeptoren - Blutgruppensubstanzen

11 AB0-System (und Lewis-System) Blutgruppe Häufigkeit Antigen Antikörper A 40% A anti-b B 16% B anti-a AB 4% A und B % H anti-a/b Antikörper eigentlich gegen Bakterien-Bestandteile aus Darmflora gerichtet (heterophil) erkennen endständige Zucker des Kohlehydrat-Anteils von Glykolipiden/ Glykoproteinen auf Erythro-, Thrombo-, Leukozyten etc. (Determinanten) Klinische Bedeutung: hämolytische Reaktion bei Bluttransfusion Mutter-Kind-Unverträglichkeit (fetale Erythroblastose)

12 α-l-fucosyl-transferase α-n-ac-galactosaminyl-transferase α-galaktosyltransferase

13 Funktionen des Kohlehydratanteils in Glykoproteinen: - Oberflächenschutz, Schmiermittel - Oberflächenantigenität - Zelladhäsion, Oberflächenerkennung (Lektine, Selektine bei Homing, Entzündungsreaktion)

14 - hormonelle Funktion (Choriogonadotropin, Thyreotropes Hormon) - Erkennung des "Verfallsdatums" von Plasmaproteinen (Asialoglykoprotein-Rezeptor der Hepatozyten) Sia Gal N-Ac-Glc Core Sialylasen Gal N-Ac-Glc Core - Sortierung von Proteinen (Mannose-6-Phosphat- Rezeptor)

15 II.2.2 Glycosaminoglykane/Proteoglykane Proteoglykan Kohlehydratanteil Glycosaminoglykan Proteinanteil "Core"-Protein Die Verknüpfung von Protein und Glykosaminoglykan ist meist O-glykosidisch. Ser-Xyl-Gal-Gal- Die Eigenschaften eines Proteoglykans werden primär durch den Kohlehydrat-Anteil bestimmt. (Gegensatz: Glykoproteine) Glykosaminoglykane: - lange Heteroglykanketten aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten - stark negativ geladen: Polyanion - oft sulfatiert - unverzweigt - ältere Bezeichnung: Mucopolysaccharid Disaccharideinheit: - Hexosamin + stickstoff-freies Monosaccharid - pro Disaccharid 1 negative Ladung (Glucuronsäure oder Sulfatrest) - definiert das jeweilige Glykosaminoglykan.

16 Synthese in ER und Golgi-Apparat durch spez. Transferasen Typen von Glykosaminoglykanen: Hyaluronsäure: kein Proteinskelett, 1-3 MDa, sulfatfrei, in Bindegewebe, Glaskörper, Nabelschnur, Synovialflüssigkeit Chondroitinsulfat: kd, in Knorpel (40% Trockengewicht), daneben: Bindegewebe, Haut, Hornhaut [β-glucuronat-(1 3)- β-n-ac-glucosamin-(1 4)-] n [β-glucuronat-(1 3)- β-n-ac-galactosamin-6- sulfat-(1 4)-] n [β-glucuronat-(1 3)- β-n-ac-galactosamin-4- sulfat-(1 4)-] n durch Ersetzen von 10-20% der Glucuronat-Reste durch Iduronat: Dermatansulfat: kd, in Haut, Blutgefäßen, Herzklappen [α-iduronat-(1 3)- β-n-ac-galactosamin-4- sulfat-(1 4)-] n

17 Keratansulfat: 5-20 kda in Knorpel, Cornea ohne Glucuronat!!! Heparin: 1-30 kda in Lunge, Mastzellen mit α-glykosidischen Bdg!!! Heparansulfat: 1-30 kda Blutgefäße, Zelloberflächen mit α-glykosidischen Bdg!!! [β-galaktosyl-(1 4)- β-n-ac-glucosamin-(1 3)-] n [β-glucoronat-(1 4)- α-glucosamin-(1 4)-] n Glucuronat kann durch Iduronat ersetzt sein; Glucosaminreste meist als Sulfamide mehr acetylierte Glucosamine Glycosaminoglykane assoziieren miteinander und mit Glykoproteinen zu geordneten Strukturen Hyaluronfilament: Eine Hyaluronsäure bindet nicht-kovalent unter Beteiligung von Link-Proteinen mit einem mittleren Abstand von 30 nm ca. 140 Core-Proteine, die ihrerseits mit zahlreichen Keratansulfat und Chondroitinsulfat-Molekülen kovalent verknüpft sind.

18 Eigenschaften: - binden als Polyanionen große Mengen Wasser (Hydratationseffekt) zahlreiche Kationen (Ionenaustauschereffekt) darunter Peptidhormone, extrazelluläre Proteine - gel-ähnliche Konsistenz Vorkommen: - Bestandteil der extrazellulären Matrix - Grundsubstanz des Bindegewebes - Bestandteil von Sekreten und Schleimen Funktionen: - Schmiermittel - Stoßdämpfer - Zell-Zell-Interaktion und Zell-Matrix-Interaktion - Gerinnungshemmung (Heparin in Mastzellen) - Signaltransduktion (Heparin, FGF)

19 Abbau: - nach Endozytose in den Lysosomen - relativ kurze Lebensdauer (3-10 Tage) Mucopolysaccharidosen (MPS) Erkrankungen, die auf Störungen des lysosomalen Glykosaminglykan-Abbaus zurückzuführen sind. Folgen: Skelettdeformationen Defizite der Gehirnentwicklung MPS I (Hurler-Syndrom): Iduronidase-Defekt MPS II (Hunter-Syndrom): Iduronat-Sulfatase-Defekt MPS VII (Sly-Syndrom): Glucuronidase-Defekt II.2.3 Peptidoglykane Bestandteile von Bakterienzellwänden Murein bei gram-positiven Bakterien Grundbaustein: Disaccharid N-Acetyl-Glucosamin N-Acetyl-Muraminsäure Am Lactatrest der N-Ac-Muraminsäure befinden sich kurze Tetrapeptidketten, die mittels Pentaglycinbrücken durch eine Transpeptidase vernetzt werden. β-lactam-antibiotika (Penicillin, Bacitracin) inaktivieren irreversibel die Transpeptidase und hemmen damit die Mureinbiosynthese