3. Sindelfinger Prostatatag

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1 3. Sindelfinger Prostatatag Medikamentöse Therapie des Prostatakrebs Heiko Kohns Urologische Klinik Klinikum Sindelfingen-Böblingen

2 Begriffe im Zusammenhang mit der medikamentösen Therapie des Prostatakrebses Primäre Hormonmanipulation Chemotherapie Antiandrogene Bisphosphonat Androgenrezeptorblocker Antihormonelle Therapie Testosteronantagonist GnRH-Antagonist Taxan 6-Monatsspritze Chemische Kastration Weibliche Geschlechtshormone Testosteronrezeptorblocker Hormonablation CYP-17-Inhibitor LH-RH-Analogon GnRH-Analogon Monatsspritze 3-Monatsspritze Maximale Androgenblockade RANK-Ligand-Inhibitor LH-RH-Antagonisten Alpha-Pharmazeutikum Medikamentöse Kastration Sekundäre Hormonmanipulation

3 Stadieneinteilung des Prostatakrebs T1-2 N0 M0 lokal begrenzt S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 2.0, 1. Aktualisisierung 09/2011

4 Stadieneinteilung des Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 lokal begrenzt lokal fortgeschritten S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 2.0, 1. Aktualisisierung 09/2011

5 Stadieneinteilung des Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 2.0, 1. Aktualisisierung 09/2011

6 Stadieneinteilung des Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert hormonsensitiv kastrationsresistent hormonunabhängig S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 2.0, 1. Aktualisisierung 09/2011

7 Therapie des lokal begrenzten Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert Operation hormonsensitiv Bestrahlung kastrationsresistent Active Surveillance S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 2.0, 1. Aktualisisierung 09/2011 hormonunabhängig

8 Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert Kombinierte Behandlungen hormonsensitiv kastrationsresistent hormonunabhängig S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 2.0, 1. Aktualisisierung 09/2011

9 Therapie des fortgeschrittenen metastasierten Prostatakrebs Medikamentöse Therapie!

10 Medikamentöse Therapien 1. Hormonmanipulationen 2. Chemotherapie 3. Beeinflussung des Knochenstoffwechsels 4. Alpha-Strahlung

11 Grundlagen der Hormonmanipulation 1. Die männlichen Geschlechtshormone, auch Androgene genannt, sind unverzichtbar für das Wachstum des Prostatakrebses 2. Bekanntester Vertreter ist das Testosteron 3. Durch Testosteronentzug wird das Fortschreiten des Prostatakrebses behindert

12 Primäre Hormonmanipulation beim hormonsensitiven Prostatakrebs

13 Steuerung der Androgenbildung 1. Befehlsebene Hypothalamus = Zwischenhirn 2. Befehlsebene Hypophyse = Hirnanhangsdrüse LH FSH LHRH Rückkopplung Nebenniere 3. Befehlsebene Hoden Nebenhoden Befehlsempfänger Prostata

14 LH-RH-Analoga = Stoff mit ähnlicher Struktur oder Funktion Entantone Trenantone Sixantone seit 1985 Leuprorelin Pamorelin Triptorelin Profact Buserelin Vantas Histrelin Zoladex Goserelin

15 Wirkmechanismus der LH-RH-Analoga 1. Befehlsebene Hypothalamus LH-RH-Analoga LH-RH 2. Befehlsebene Hypophyse LH+FSH LH+FSH 3. Befehlsebene Hoden Nebenhoden inaktivieren LH FSH inaktivieren LHRH Rückkopplung Negative Rückkopplung Nebenniere Ø Testosteron Befehlsempfänger Prostata

16 Besonderheiten der LH-RH-Analoga Flare-up-Phänomen Die Unterdrückung der Testosteronbildung wird nach 2 bis 4 Wochen erreicht

17 Gn-RH-Antagonisten = Gegenspieler Erstzulassung: 2008 Degarelix Firmagon Abarelix Plenaxis

18 Wirkmechanismus der Gn-RH-Antagonisten 1. Befehlsebene Hypothalamus GnRH-Antagonisten 2. Befehlsebene inaktivieren Hypophyse LHRH Nebenniere LH+FSH LH FSH Rückkopplung 3. Befehlsebene Hoden Nebenhoden Ø Testosteron Befehlsempfänger Prostata

19 Besonderheiten der Gn-RH-Antagonisten sofortiger, schneller und zuverlässiger Abfall der Serumtestosteronkonzentration auf unter 0,2 ng/ml kein kurzfristiger Testosteronanstieg allergische Reaktion, v.a. durch Abarelix Reaktionen an der Einstichstelle monatliche Applikation Van Poppel H et al. Eur Urol Broqua P et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301:

20 Androgenrezeptorantagonisten = Blocker Testosteron Testosteron Prostatazelle Aktive Zelle Androgenrezeptor Androgenrezeptor Prostatazelle Testosteron Androgenrezeptor- Blocker Androgenrezeptor- Blocker

21 Nicht steroidale Androgenrezeptorantagonisten Seit 1995 im Handel Casodex Bicamed Androcal Bicalutamid 50 mg 150 mg Bicalutin

22 Besonderheiten der nicht steroidalen Androgenrezeptorantagonisten Wirken an allen Androgenrezeptoren im Körper Testosteron kann nicht mehr wirken Durch Rückkopplungsmechanismen kommt es zu erhöhten Testosteronspiegeln Die Folgen sind eine geringere Beeinträchtigung von: sexuellem Verlangen und Potenz körperlicher Leistung Knochendichte Eine gravierende Nebenwirkung ist das Brustwachstum

23 Steroidale Androgenrezeptorantagonisten Androcur Cyproteronacetat 50 mg

24 Steroidale Androgenrezeptorantagonisten Zusätzlich Senkung von LH und Testosteron Fehlende Hitzewallungen Selten Brustwachstum Aber weniger wirksam als die nicht steroidalen Androgenrezeptorantagonisten

25 Maximale Androgenblockade eine Kombination aus: LH-RH-Analogon oder GnRH-Antagonist + Androgenrezeptorantagonist Vorteile: Nachteile: vermehrte Wirksamkeit vermehrte Nebenwirkungen

26 Nebenwirkungen der antihormonellen Therapien Verlust des sexuellen Verlangens Probleme mit der Penissteife Hitzewallungen Geistige Beeinträchtigung Antriebsverlust Nachlassender Bartwuchs Schmerzhaftes Brustwachstum Osteoporose

27 Zusätzliche Einsatzgebiete Bei frühen Stadien des Prostatakrebses Auf Patientenwunsch Bei schlechtem Allgemeinzustand

28 Hormonmanipulation beim kastrationsresistenten Prostatakrebses

29 Aufbauwege der männlichen Geschlechtshormone Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron Glukokortikoide 17α Hydroxy-Pregnenolon 17α-Hydroxy-Progesteron Cortisol Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT Molina et al, Journal of Urol, 2011

30 Aufbauorte der männlichen Geschlechtshormone Hoden Nebenniere Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 Prostatakrebszellen

31 Aufbauhemmer der männlichen Geschlechtshormone Zytiga Abirateron 4 x 250 mg

32 Abirateron Einsatzbereiche: Im kastrationsresistenten metastasierten Stadium Nach Gabe des Chemotheraputikums Docetacel

33 Aufbauwege der männlichen Geschlechtshormone Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron Glukokortikoide 17α Hydroxy-Pregnenolon 17α-Hydroxy-Progesteron Cortisol Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT Molina et al, Journal of Urol, 2011

34 Aufbauwege der männlichen Geschlechtshormone Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron 17α Hydroxy-Pregnenolon Abirateron 17α-Hydroxy-Progesteron Glukokortikoide Cortisol Abirateron Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT Molina et al, Journal of Urol, 2011

35 Aufbauwege der männlichen Geschlechtshormone Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron 17α Hydroxy-Pregnenolon Abirateron 17α-Hydroxy-Progesteron Glukokortikoide Cortisol Abirateron Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT Molina et al, Journal of Urol, 2011

36 Abirateron Einnahme in Kombination mit Prednisolon (2x 5 mg) blockiert die Androgensynthese in Hoden Nebenniere Prostatakarzinomzellen

37 Nebenwirkungen von Abirateron Abirateron + Prednison (n = 542) % Placebo + Prednison (n = 540) % Alle Grade Grad 3/4 Alle Grade Grad 3/4 Flüssigkeitsansammlung im Körper 28 < Niedrige Kaliumwerte Bluthochdruck Herzstörungen Herzrhythmusstörungen <1 Leberwerterhöhung <1 Daten 20/12/ Folge des Mineralkortikoidüberschuss 2 zu Beginn Kontrolle der Leberwerte alle 2 Wochen Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2):

38 Blockierung des Androgenrezeptor-Signalweges Zulassung 6/2013 Xtandi Enzalutamid 4 x40 mg = Blocker mit dreifacher Wirkung

39 PRIVAIL-Studie Nebenwirkungen Alle Grade (%) Grad 3 + Ereignis (%) Enzalutamid Placebo Enzalutamid Placebo N=871 N=844 N=871 N=844 Abgeschlagenheit 35,6 25,8 1,8 1,9 Rückenschmerzen 27,0 22,2 2,5 3,0 Verstopfung 22,2 17,2 0,5 0,4 Gelenkschmerzen 20,3 16,0 1,4 1,1 Herz-Nebenwirkungen 10,1 7,8 2,8 2,1 Bluthochdruck 13,4 4,1 6,8 2,3 Leberwerterhöhung 0,9 0,6 0,2 0,1 Tomasz M. Beer ASCO-GU 2014; Abstract # LBA1^

40 Chemotherapie beim kastrationsresistenten Prostatakrebs

41 First-Line Chemotherapie Zulassung 2004 Taxotere Docetaxel 75 mg/m² KOF dreiwöchentlich 50 mg/m² KOF zweiwöchentlich 1 35 mg/m² KOF wöchentlich Lancet Oncol 2013; 14:

42 Second Line Chemotherapie Zulassung 4/2011 nach Docetaxel Jevtana Cabazitaxel 25 mg/m² KOF dreiwöchentlich

43 Chemotherapie Die Nebenwirkungen sind höher als bei den Hormontherapien Der Aufwand für die Patienten ist höher Durch regelmäßigen Patient-Arzt-Kontakt können die Nebenwirkungen meistens gut beherrscht werden Dann haben die Patienten häufig eine effektive Therapie

44 Entscheidungskriterien für eine Chemotherapie Viszerale Metastasen Schneller Progress Schmerzsymptomatik Hoher Gleason Score

45 Alphapharmazeutikum beim kastrationsresistenten Prostatakrebs

46 Alphaphastrahler Zulassung 11/2013 Xofigo Alpharadin

47 Alpharadin Beim Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen ohne weitere Metastasen im Bauchraum bevorzugter Aufnahme in den Knochen Hohe Tumorzellabtötungsrate bei geringer Schädigung der normalen Zellen durch eine Eindringtiefe von 2-10 Zelldurchmessern Injektion innerhalb einer Minute intravenös im Abstand von vier Wochen, insgesamt 6 mal 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103

48 Alpharadin Radius der Alphapartikel Knochenmark Tumor Radium-223 Knochen Knochenoberfläche 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103

49 Beeinflussung des Knochenstoffwechsels beim ossär metastasierten Prostatakrebs

50 Bisphosphonate Zometa Zoledronsäure

51 RANK-Ligand Inhibitor XGEVA Prolia Denosumab Zulassung 7/2011 Zulassung 2010

52 Stoppen die Umbauprozesse im Knochen Verhindern dadurch Komplikationen durch die Knochenmetastasen

53 Schlussfolgerungen Für den fortgeschrittenen Prostatakrebs gibt es eine Reihe an Behandlungsmöglichkeiten. Durch den richtigen Einsatz lassen sich: Der Krankheitsprozess aufhalten das Leben der Betroffenen um wertvolle Zeit verlängern Beschwerden lindern

54 Danke