Medikamentöse Therapie des Prostatakrebs

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1 Medikamentöse Therapie des Prostatakrebs 4. Tag der Urologie in der Urologischen Klinik Sindelfingen Klinikum Sindelfingen-Böblingen Heiko Kohns

2 Verschiedene Namen Primäre Hormonmanipulation GnRH-Antagonist 6-Monatsspritze Chemotherapie Weibliche Geschlechtshormone Antiandrogene Hormonablation Bisphosphonat LH-RH-Analogon 3-Monatsspritze Androgenrezeptorblocker Antihormonelle Therapie Testosteronantagonist GnRH-Analogon RANK-Ligand-Inhibitor Taxan Chemische Kastration Testosteronrezeptorblocker CYP-17-Inhibitor Monatsspritze Maximale Androgenblockade LH-RH-Antagonist Alpha-Pharmazeutikum Medikamentöse Kastration Sekundäre Hormonmanipulation 2

3 Stadien T1-2 N0 M0 lokal begrenzt S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 3.1. Stand

4 Stadien T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 lokal begrenzt lokal fortgeschritten S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 3.1. Stand

5 Stadien T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert hormonsensitiv kastrationsresistent S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 3.1. Stand hormonunabhängig 5

6 Therapie des lokal begrenzten Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert Operation hormonsensitiv Bestrahlung kastrationsresistent Active Surveillance S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 3.1. Stand hormonunabhängig 6

7 Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert kombinierte Behandlungen hormonsensitiv kastrationsresistent S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 3.1. Stand hormonunabhängig 7

8 Therapie des fortgeschritten metastasierten Prostatakrebs T1-2 N0 M0 T3-4 N0 M0 N1-3 u/o M1 lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten metastasiert hormonsensitiv medikamentöse Therapien kastrationsresistent S3-Leitlinie Prostatakarzinom Version 3.1. Stand hormonunabhängig 8

9 Medikamentöse Therapien 1. Hormonmanipulationen 2. Chemotherapie 3. Beeinflussung des Knochenstoffwechsels 4. Alpha-Strahlung 9

10 Grundlagen der Hormonmanipulation 1. Männlichen Geschlechtshormone, auch Androgene genannt, sind unverzichtbar für das Wachstum des Prostatakrebses 2. Bekanntester Vertreter ist das Testosteron 3. Testosteronentzug verhindert das Fortschreiten des Prostatakrebses 10

11 Primäre Hormonmanipulation beim hormonsensitiven Prostatakrebs 11

12 Steuerung der Androgenbildung 1. Befehlsebene Hypothalamus = Zwischenhirn 2. Befehlsebene Hypophyse = Hirnanhangsdrüse LHRH LHRH Rückkopplung LH FSH Nebenniere 3. Befehlsebene Hoden Nebenhoden Befehlsempfänger Prostata 12

13 LH-RH-Analoga = Stoff mit ähnlicher Struktur oder Funktion Entantone Trenantone Sixantone Erstzulassung 1985 Leuprorelin Pamorelin Triptorelin Profact Buserelin Vantas Histrelin Zoladex Goserelin 13

14 Wirkmechanismus der LH-RH-Analoga 1. Befehlsebene Hypothalamus LH-RH-Analoga LH-RH 2. Befehlsebene aktivieren inaktivieren Hypophyse LHRH Negative Rückkopplung Nebenniere LH+FSH LH+FSH 3. Befehlsebene Hoden Nebenhoden LH FSH inaktivieren Ø Testosteron Befehlsempfänger Prostata Rückkopplung 14

15 Eigenschaften der LH-RH-Analoga Flare-up-Phänomen Unterdrückung der Testosteronbildung wird nach 2 bis 4 Wochen erreicht 15

16 Gn-RH-Antagonisten = Gegenspieler Erstzulassung: 2008 Degarelix Firmagon Abarelix Plenaxis 16

17 Wirkmechanismus der Gn-RH-Antagonisten 1. Befehlsebene Hypothalamus GnRH-Antagonisten 2. Befehlsebene inaktivieren Hypophyse LHRH Nebenniere LH+FSH LH FSH Rückkopplung 3. Befehlsebene Hoden Nebenhoden Ø Testosteron Befehlsempfänger Prostata 17

18 Eigenschaften der Gn-RH-Antagonisten sofortiger, schneller und zuverlässiger Abfall der Serumtestosteronkonzentration auf unter 0,2 ng/ml kein kurzfristiger Testosteronanstieg allergische Reaktion, v.a. durch Abarelix Reaktionen an der Einstichstelle monatliche Applikation 18

19 Androgenrezeptor-Blocker Testosteron Testosteron Prostatazelle Aktive Zelle Androgenrezeptor Androgenrezeptor Prostatazelle Testosteron Androgenrezeptor- Blocker Androgenrezeptor- Blocker 19

20 Nicht steroidale Androgenrezeptor-Blocker Erstzulassung 1995 Casodex Bicamed Androcal Bicalutamid 50 mg 150 mg Bicalutin 20

21 Eigenschaften der nicht steroidalen Androgenrezeptor-Blocker Wirken an allen Androgenrezeptoren im Körper Testosteron kann nicht mehr wirken Durch Rückkopplungsmechanismen kommt es zu erhöhten Testosteronspiegeln Folgen sind eine geringere Beeinträchtigung von: sexuellem Verlangen und Potenz körperlicher Leistung Knochendichte Gravierende Nebenwirkung: Brustwachstum 21

22 Steroidale Androgenrezeptor-Blocker Androcur Cyproteronacetat 50 mg 22

23 Eigenschaften der steroidalen Androgenrezeptor-Blocker Zusätzlich Senkung von LH und Testosteron Fehlende Hitzewallungen Selten Brustwachstum Weniger wirksam als die nicht steroidalen Androgenrezeptor-Blocker 23

24 Maximale Androgenblockade Kombination aus: LH-RH-Analogon oder GnRH-Antagonist + Androgenrezeptorantagonist Vorteile: Nachteile: vermehrte Wirksamkeit vermehrte Nebenwirkungen 24

25 Nebenwirkungen der antihormonellen Therapien Verlust des sexuellen Verlangens Probleme mit der Penissteife Hitzewallungen Geistige Beeinträchtigung Antriebsverlust Nachlassender Bartwuchs Schmerzhaftes Brustwachstum Osteoporose 25

26 Sekundäre Hormonmanipulation beim kastrationsresistenten Prostatakrebs 26

27 Entstehungswege der männlichen Geschlechtshormone Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron Glukokortikoide 17α Hydroxy-Pregnenolon 17α-Hydroxy-Progesteron Cortisol Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT Molina et al, Journal of Urol,

28 Entstehungsorte der Geschlechtshormone Hoden Nebenniere Prostatakrebszellen 28

29 Aufbauhemmer der männlichen Geschlechtshormone Zulassung 9/2011 Zytiga Abirateron 4 x 250 mg 29

30 Entstehungswege der männlichen Geschlechtshormone Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron Glukokortikoide 17α Hydroxy-Pregnenolon 17α-Hydroxy-Progesteron Cortisol Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT 30

31 Blockade durch Abirateron Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron 17α Hydroxy-Pregnenolon Abirateron 17α-Hydroxy-Progesteron Glukokortikoide Cortisol Abirateron Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT 31

32 Blockade durch Abirateron Cholesterin Mineralkortikoide Pregnenolon Progesteron Corticosteron Aldosteron 17α Hydroxy-Pregnenolon Abirateron 17α-Hydroxy-Progesteron Glukokortikoide Cortisol Abirateron Androgene DHEA Androstendion Testosteron DHT Molina et al, Journal of Urol,

33 Blockade des Androgenrezeptor-Signalweg Zulassung 6/2013 Xtandi Enzalutamid 4 x40 mg = Blocker mit dreifacher Wirkung 33

34 Chemotherapie 34

35 Zulassung 2004 Taxotere Docetaxel 75 mg/m² KOF dreiwöchentlich 50 mg/m² KOF zweiwöchentlich 1 35 mg/m² KOF wöchentlich Lancet Oncol 2013; 14:

36 Zweitlinien-Chemotherapie nach Docetaxel Zulassung 4/2011 Jevtana Cabazitaxel 25 mg/m² KOF dreiwöchentlich 36

37 Eigenschaften der Chemotherapie Nebenwirkungen sind höher als bei den Hormontherapien Aufwand ist höher für die Patienten Durch regelmäßigen Patient-Arzt-Kontakt können Nebenwirkungen meistens gut beherrscht werden Dann haben die Patienten häufig eine effektive Therapie 37

38 Entscheidungskriterien zugunsten einer Chemotherapie Tochtergeschwülste in Organen (z.b. Leber, Lunge) Schnelles Fortschreiten der Erkrankung Schmerzsymptomatik Hoher Gleason Score 38

39 Alphapharmazeutikum beim kastrationsresistenten Prostatakrebs 39

40 Alphastrahler Zulassung 11/2013 Xofigo Alpharadin = Radium

41 Alpharadin beim Prostatakrebs mit Knochenmetastasen ohne weitere Metastasen in Bauchraum oder Lunge bevorzugte Aufnahme in den Knochen hohe Tumorzellabtötungsrate bei geringer Schädigung der normalen Zellen durch eine Eindringtiefe von 2-10 Zelldurchmessern Injektion innerhalb einer Minute intravenös im Abstand von vier Wochen, insgesamt 6 mal 41

42 Alpharadin Radius der Alphapartikel Knochenmark Tumor Radium-223 Knochen Knochenoberfläche 42

43 Beeinflussung des Knochenstoffwechsels beim ossär metastasierten Prostatakrebs 43

44 Bisphosphonate Zometa Zoledronsäure 44

45 RANK-Ligand Inhibitor Zulassung 7/2011 XGEVA Denosumab 45

46 Stoppen die Umbauprozesse im Knochen Verhindern Komplikationen durch die Tochtergeschwülste in den Knochen 46

47 Alternative zur Standardtherapie (?) beim metastasierten Prostatakrebs 47

48 Zulassung USA 4/2010 Zulassung Europa 9/2013 8/2015 Provenge Sipuleucel T 48

49 Zelluläre Immuntherapie mittels autologen dendritischen Zellen Bei asymptomatischen und gering symptomatischen Patienten Wenn Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist Signifikant bessere Überlebensraten in der Zulassungsstudie Hohe Kosten: /Jahr Keine Verfügbarkeit in Deutschland 49

50 Schlussfolgerungen Für den fortgeschrittenen Prostatakrebs gibt es eine Reihe an Behandlungsmöglichkeiten. Durch den richtigen Einsatz lassen sich: der Krankheitsprozess aufhalten das Leben der Betroffenen um wertvolle Zeit verlängern Beschwerden lindern 50

51 Danke Danke 51