Tetracycline. Tetracyclin

Transkript

1 Tetracycline Tetracyclin

2 Geschichte Die Tetracycline sind Antibiotika, die aus Streptomyces- Arten gewonnen werden. Sie kommen in der Erde, im Staub, im Getreide vor.

3 Isolierung Chlorotetracycline 1948 aus (Streptomyces aureofaciens), xytetracyclin 1950 (Streptomyces rimosus). Tetracyclin synthetische Verbindung (später es wurde auch aus Streptomyces aureofaciens gewonnen.)

4 Struktur, chemische Eigenschaften I H 3 C CH 3 H 3 C N H H H 3 C H H 3 C H N H CH 3 C NH 2 D C B A C NH 2 TETRACYCLIN XITETRACYCLIN H 3 C CH 3 CH 3 N H H C NH 2 DXICYCLIN

5 Struktur, chemische Eigenschaften II H 3 C CH 3 N H H 3 C CH 3 N H Cl D H C B H 3 C H N A CH 3 C NH 2 C NH 2 MINCYCLIN DEMECLCYCLIN

6 Struktur, chemische Eigenschaften III Sie besitzen ein gemeinsames Grundgerüst bestehend aus vier annelierten Sechsringen (ctahydrotetracen früher Naphthacen). Der Ring D ist aromatisch, die anderen Ringe sind teilweise gesättigt. Die Chiralitätzentren (6): 4, 4a, 5, 5a, 6, 12. Die verschiedene Vertreter unterscheiden sich in den Substituenten in Stellungen 5,6,7.

7 Physikalische und chemische Eigenschaften I Sie sind gelbe Feststoffe ohne Geruch mit bitterem Geschmack. Sie zersetzen sich im Licht und bräunen sich. Sie lösen sich im Wasser schlecht, in polaren Lösungsmitteln besser. Sie besitzen sowohl sauere, als auch basische Gruppen (amphoter). Ihre Salze hydrolysieren.

8 Physikalische und chemische Eigenschaften II H 3 C D C B 12 H A 1 CH 3 N CH CNH 2 Ammoniumion Phenoldiketon Tricarbonylmethan Die pk Werte für Tetracyclin, xytetracyclin Chlorotetracyclin. (pk 1 für Tricarbonylmethan 3,3, pk 2 für Phenoldiketon 7,3-7,7, für Ammoniumion 9,1-9,7)

9 Stabilität I Es hat die höhste Stabilität bei ph=3. Es gibt unterschiedliche Zersetzung abhängig von ph. In sauerem Milieu (ph<2) kommt es unter Abspaltung der 6--Gruppe zu Anhydrotetracyclinen (B-Ring ist aromatisch.) Doxycyclin ist der stabilste Vertreter (Es ist keine 6- -Gruppe für die Lactonbildung.)

10 Stabilität II Die Struktur des Anhydrotetracyclins CH 3 N(CH 3 ) 2 CNH 2 5,6-Anhydrotetracyclin

11 Stabilität III Bei Chlortetracyclin mit einer Base (ph>8) wird Ring wird C zu einem Lacton gespalten (Isochlortetracyclin). Cl CH 3 H 3 C N CH 3 Chlortetracyclin Na t = 20 o C C CNH 2

12 Stabilität II Bei Erwärmung mit Säure tritt eine ähnliche Reaktion auf, aber Ring B wird geöffnet (Apooxytetracyclin). H 3 C CH 3 CH 3 N xytetracyclin HCl t ~ 60 o C C CNH 2

13 Stabilität III H CH 3 CH3 CH 3 N H 3 C N H B A H + (ph = 2-6) B A CNH 2 CNH 2 Im Bereich von ph 2-6 tritt eine Epimerisierung vor (4-Epi- Tetracycline). Diese Derivate verlieren einen Teil oder die gesamte antibakterielle Wirkung.

14 Komplexbildung I Tetracycline bilden nicht resorbierbare Chelate mit divalenten Kationen, ph 3-7,5: Komplexbildung mit Phenol-Diketon-System; ph > 7,5: zusätzlich Komplexbildung mit Aminstickstoff und 12a-. Me

15 Komplexbildung II Vorsicht bei Ca 2+, Mg 2+ Antacida oder Eisenpräparaten, Infusionen. Darum verbietet sich die gleichzeitige Einnahme von von Mg und Al-haltigen Antacida, Eisenpräparaten oder Milch mit Tetracyclinen. Diese Reaktion spielt eine Rolle im Wirkungsmechanismus.

16 Wirkungsmechanismus I Die Tetracycline binden ebenfalls ans intakte 30 S Ribosom und hemmen die Elongation der Peptidketten. Sie verhindern die Anlagerung von Aminoacyl - trna an die mrna in der 30-S-Untereinheit eines Bakterien- Ribosoms. Die geringe Toxizität basiert auf der höheren Affinität der Tetracycline zu Bakterien- als Säugetier- Ribosomen.

17 Wirkungsmechanismus II Noch dazu spielen in der Wirkung eine Rolle: die Bildung von Chelat-Komplexen, die Hemmung der bakteriellen xidation und die Hemmung der Biosynthese der Nucleinsäuren. Wirkungstyp: bakteriostatisch

18 Wirkungsspektrum Wirkungsspektrum Sie sind wirksam gegen zahlreiche grampositive (Streptokokken, Pneumokokken, Listerien) und gramnegative Bakterien (Neisserien, Yersinien, Haemophilus), sowie Spirochäten. Es ist klinisch wichtig, dass sie gegen intrazelluläre Keime aktiv sind (Mycoplasmen, Chlamydien). Doxycyclin bewirkt gegen Plasmodium falciparum (Malaria), (Minocyclin ist aktiv gegen einige Mykobakterien).

19 Kinetik und Metabolismus I Sie sind lipophile Substanzen, sie werden in Zähne und Knochen eingelagert. rale Bioverfügbarkeit 75 bzw. 100 % (Doxycyclin und Minocyclin). Verteilung im gesamten rganismus, auch in intrazelluläre Räume, (intrazellulär parasitierende Keime) mit der Ausnahmen von Fettgewebe.

20 Kinetik und Metabolismus II Metabolismus: Glukuronidierung und teilweise Metabolisierung, Plasma-HWZ h (Mino- und Doxycyclin) Exkretion: renal (Tetracyclin) und biliär (Minocyclin und Doxycyclin). Plasmabindung: Tetracyclin 40 %, xytetracyclin 40 %, Doxycyclin 96 %, Minocyclin 75 %.

21 Nebenwirkungen Zahnschmelzschäden, Knochenentwicklungsschäden Chelatbildung mit Ca 2+, Kontraindikation in Gravidität und Kindesalter (nur über 8 Jahre) Gastrointestinale Symptome, Reizung der esophagusmukosa. Bei der Behandlung von Tetracyclinen kann durch das Toxin von Clostridium difficile pseudomembranöse Enterocolitis verursacht werden. (Lebertoxizität, Photosensibilisierung.)

22 Resistenz Resistente Bakterien: Staphylococci, Streptococci, Pneumococci, Neisseria gonorrhoae, Aktiver Austransport der Tetracycline (Efflux) Hemmung des Eintritts durch Porinveränderung Affinitätsverlust der Bindungsstellen Enzymatische xidation

23 Neuere Tetracycline (Tigecyclin 2006)I N(CH 3 ) 2 N(CH 3 ) 2 R N H NH 2 TBG-minocyclin R = t-bunh DMG-minocyclin R = (CH 3 ) 2 N =Tigecyclin

24 Neuere Tetracycline (Tigecyclin 2006)II Tigecyclin (TYGACIL) ist das erste therapeutisch verfügbare Antibiotikum aus der Gruppe der Glycylcycline. Tigecyclin wirkt gegen grampositive und gramnegative Erreger, einschließlich solcher Stämme die gegen Tetracycline oder andere Antibiotika resistent sind (u.a. MRSA und VRE produzierende Bakterien). Kinetik Die Gewebegängigkeit ist gut und das Verteilungsvolumen hoch. Die Halbwertzeit liegt bei etwa 40 Stunden.