Diagnostik und Patienten management bei HIT

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1 Diagnostik und Patienten management bei HIT REVIEW VON AREPALLY G AND ORTEL TH Eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung der unfraktionierten und, wenn auch deutlich selte ner, der niedermolekularen Heparine (NMH). Diese Antikörper sind bei allen HIT-Patienten nachweisbar, kommen aber auch bei Patienten vor, die nach Heparin-Gabe keine HIT entwickeln. Ein 63-jähriger Mann mit koronarer Herzkrankheit stellt sich neun Tage nach Entlassung aus der Klinik nach erfolgter Bypass-OP mit Dyspnoe wieder in der Klinik vor. Die körperlichen Untersuchungen bleiben ohne Befund. Die Labortests ergeben einen Thrombozytenwert von /ml. Bei seiner Entlassung nach der Bypass-OP betrug dieser noch /ml. Die Röntgenbilder der Lungen sind ohne Befund. Im Lungen-CT zeigt sich eine Lungenembolie. Es besteht der Verdacht einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT). AREPALLY et al. geben anhand dieses Fallbeispiels einen Überblick, welche diagnostischen Studien im Hinblick auf eine HIT zur Verfügung stehen und wie die betroffenen Patienten behandelt werden sollten. Eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung der unfraktionierten und, wenn auch deutlich seltener, der niedermolekularen Heparine (NMH). In der Regel kommt es dabei zu einem Abfall der Thrombozytenzahlen unter /ml. bzw. zu einer relativen Abnahme vom Ausgangswert um 50 %, manchmal auch nur um 30 bis 40 %. Bei nahezu 20 bis 50 % der Betroffenen stellen sich paradoxerweise thromboembolische Komplikationen ein. Ursache ist die Bildung von Antikörpern gegen Komplexe aus Plättchen-Faktor 4 und Heparin. Diese Antikörper sind bei allen HIT- Patienten nachweisbar, kommen aber auch bei Patienten vor, die nach Heparin-Gabe keine HIT entwickeln. Warum manche Patienten eine HIT entwickeln, andere aber nicht, ist immer noch unklar. Der Beginn einer HIT schwankt abhängig von der Heparin-Exposition. In der Regel tritt eine HIT fünf bis zehn Tage nach Einsetzen der Heparin-Gabe bei den Patienten auf, die vorher nie Heparin erhalten hatten oder deren letzte Heparin-Exposition mehr als 100 Tage zurückliegt. Bei Personen, die erst kürzlich mit Heparinen be handelt worden sind und bei denen messbare Antikörperkonzentrationen gegen Heparin-PF-4- Komplexe vorliegen, kann eine erneute Heparin- Gabe dagegen innerhalb von Stunden zu einem Thrombozytenabfall führen. Eine Abnahme der Thrombozytenwerte unter /ml ist selten. In der Regel erholen sich die Patienten innerhalb von vier bis 14 Tagen nach Beendigung der Heparin-Gabe wieder. Das Thromboserisiko bei HIT-Patienten ist etwa 30-mal so hoch wie in Kontrollpopulationen. Es bleibt auch nach Absetzen des Heparins für Tage und Wochen erhöht, selbst wenn sich die Thrombozytenzahlen bereits normalisiert haben. Zu den eher untypischen Auswirkungen einer HIT zählen Hautnekrosen, venöse Gangrän der Extremitäten und anaphylaktoide Reaktionen nach Applikation eines intravenösen Heparin- Bolus. Von 209 Patienten, bei denen die Thrombozytenzahlen vor der Diagnose einer Thrombose auf dem Boden einer HIT bekannt waren, hatte die Hälfte einen Abfall der Thrombozytenwerte von mehr als 50 %, bevor sich die Thrombose ereignete; bei 26 % traten Thrombozytopenie und Thrombose zeitgleich auf und bei 33 % entwickelte sich die Thrombose ein bis sieben Tage vor dem Abfall der Thrombozytenzahlen. Auch wenn in dieser letzten Gruppe einige thrombotische Komplikationen möglicherweise im Zusammen hang mit einer suboptimalen Heparin-Dosierung stehen, machen diese Zahlen dennoch deutlich, wie wichtig es ist, bei allen thrombotischen Komplikationen unter Heparin auch unabhängig von der Thrombozytenzahl an eine HIT zu denken. 44 VASCULAR CARE 2/2007 VOL. 13

2 Inzidenz der HIT Die klinische Diagnostik Die Inzidenz der HIT schwankt und hängt mit der verabreichten Heparin-Formulierung sowie dem klinischen Kontext zusammen, in dem Heparin appliziert wird. Klinische Studien ergaben unter UFH eine zehnmal so hohe HIT-Wahrscheinlichkeit als unter NMH. Häufiger entwickeln Patienten unter NMH eine HIT, wenn sie vorher mit UFH (innerhalb der zurückliegenden 100 Tage) behandelt worden sind. Bisher sind noch keine HIT-Fälle unter Fondaparinux zu verzeichnen. Antikörper gegen Heparin-PF4-Komplexe konnten unter der Substanz aber nachgewiesen Besonders hoch ist die HIT-Inzidenz im Bereich der orthopädischen Chirurgie. Grundsätzlich haben chirurgische Patienten häufiger eine HIT als Patienten aus der inneren Medizin. Eher ungewöhnlich ist eine HIT bei Kindern oder Schwangeren oder bei Patienten mit Langzeit- Dialyse. Bei Verdacht auf HIT sind Labortests auf Heparin-abhängige Antikörper angezeigt. Dazu stehen serologische und funktionelle Testsysteme zur Verfügung. Bei hoher Sensitivität (< 97 %) der serologischen Tests wirkt ihre Spezifität (74 bis 86 %) dadurch limitierend, dass sie auch Heparin-PF4-Antikörper bei Patienten detektieren, die keine HIT haben. Der positive Voraussagewert eines solchen Tests kann daher abhängig von der Population niedrig sein, der negative Voraussagewert ist dagegen hoch. Die Spezifität serologischer Tests lässt sich durch die Verwendung von IgG-Antikörpern erhöhen. Allerdings sind solche Testsysteme nicht kommerziell verfügbar. AREPALLY et al. geben in ihrer Arbeit einen Algorithmus zur HIT-Diagnostik an. Dabei empfehlen sie serologische Tests für alle Patienten, bei denen der klinische Verdacht auf eine HIT hoch oder mittel hoch ist. Diese Tests haben einen hohen negativen Voraussagewert, so dass in solchen Fällen für die betreffenden Patienten eine alternative Diagnose angedacht werden kann. Komplizierter wird es bei positivem Testergebnis. In diesen Fällen können funktionelle Tests weiterhelfen, da bei positivem funktionellen Testergebnis die Wahrscheinlichkeit einer HIT hoch ist. Keine Testung empfehlen die Autoren bei den Patienten, bei denen nur ein geringer HIT-Verdacht besteht. Klinische Studien ergaben unter UFH eine zehnmal so hohe HIT-Wahrscheinlichkeit als unter NMH. Bisher sind noch keine HIT- Fälle unter Fondaparinux zu verzeichnen. Antikörper gegen Heparin-PF4- Komplexe konnten unter der Substanz aber nachgewiesen VASCULAR CARE 2/2007 VOL

3 Ziel einer Behandlung ist es, das Thromboserisiko der HIT-Patienten zu reduzieren, indem die Thrombozytenaktivierung und die Thrombin bildung vermindert Auf Grund des weiterhin bestehenden erhöhten Thromboserisikos auch nach Stabilisierung der Thrombozytenwerte sollte über eine prolongierte Antikoagulation bis zu vier Wochen nachgedacht Wie sind HIT-Patienten zu behandeln? Ziel einer Behandlung ist es, das Thromboserisiko der HIT-Patienten zu reduzieren, indem die Thrombozytenaktivierung und die Thrombinbildung vermindert Bei hoher oder mittlerer HIT-Wahrscheinlichkeit sind un verzüglich sämtliche Heparin-Kontakte (auch solche über Katheterspülungen) einzustellen. Eine alternative Antikoagulation ist erforderlich. Bei niedriger HIT-Wahrscheinlichkeit sollte die Umstellung der antikoagulatorischen Therapie abhängig vom individuellen Zustand des Patienten gemacht Zur Antikoagulation bei HIT-Patienten eignen sich direkte Thrombininhibitoren oder Heparinoide. Derzeit verfügbare Thrombininhibitoren sind: Lepirudin Argatroban Bivalirudin Diese Substanzen binden und inaktivieren Thrombin, ohne dazu Antithrombin zu benötigen. Außerdem zeigen sie keine Kreuzreaktivität zu Heparin. Bei der Anwendung sind die Angaben aus der jeweiligen Fachinformation des Herstellers einzuhalten. Weitere Therapiemöglichkeiten In Europa, Kanada und Australien steht mit Danaparoid noch eine weitere Therapieoption zur Verfügung. Wie Heparin katalysiert es die Antithrombin-vermittelte Hemmung von aktiviertem Faktor X. Vergleichende Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der verschiedenen Substanzen fehlen bisher. Die Entscheidung, welche Substanz zur Behandlung eines HIT-Patienten eingesetzt wird, ist daher immer von den individuellen Bedingungen wie renale und hepatische Funktion des Patienten, möglicherweise bevorstehende Operationen, substanzspezifische Gegebenheiten, z. B. frühere Einnahme von Lepirudin etc., abhängig zu machen Die Dauer der alternativen Antikoagulation sowie die weitere Umstellung auf orale Antikoagulanzien hängen davon ab, ob der Patient eine Thrombose erlitten hat oder nicht. Für Patienten mit Thrombozytopenie ohne Thrombose wird empfohlen, die alternative Antikoagulation fortzuführen, bis sich die Thrombozytenwerte stabilisiert haben. Die Therapie kann abgesetzt werden, auch wenn die Werte noch nicht das Aus gangsniveau erreicht haben. Auf Grund des weiterhin bestehenden erhöhten Thromboserisikos auch nach Stabilisierung der Thrombozytenwerte sollte über eine prolongierte Antikoagulation bis zu vier Wochen nachgedacht Um Angaben über eine genaue Therapiedauer machen zu können, sind jedoch weitere Studien erforderlich. 46 VASCULAR CARE 2/2007 VOL. 13

4 Bei HIT-Patienten mit thrombotischem Ereignis sollte die alternative Behandlung fortgeführt werden, bis die Thrombozytenzahlen Werte um /ml erreicht haben. Danach ist eine orale Antikoagulation erforderlich. Diese sollte mit niedrigen Dosierungen einschleichend und überlappend (ca. 5 Tage) begonnen werden, bis die INR mindestens 48 Stunden im therapeutischen Bereich liegt. Da die Thrombininhibitoren unterschiedlich die Prothrombinzeit verlängern, sollten die Behandler den Anweisungen der Hersteller bezüglich der überlappenden Therapie mit Warfarin folgen und die INR auch nach Absetzen des Thrombininhibitors kontrollieren. Weiter unklar Unklar bleibt bisher die klinische Relevanz von Heparin-abhängigen Antikörpern bei Patienten ohne HIT und ohne Thrombose. Besonders häufig sind diese bei Patienten nach Herzchirurgie nachzuweisen. Derzeit gibt es aber keine Therapieempfehlungen für Patienten mit positivem Antikörpertest ohne weitere Krankheitszeichen. Anders als bei anderen Substanzabhängigen Antikörpern scheint die Immunantwort auf Heparin von vorübergehender Natur zu sein. Die entsprechenden Antikörper verschwinden im Mittel nach 85 Tagen wieder aus dem Blutkreislauf. Obwohl es noch keine eindeutigen Daten gibt, sollten Patienten nach HIT alternative Antikoagulanzien erhalten. Unklar bleibt bisher die klinische Relevanz von Heparin-abhängigen Antikörpern bei Patienten ohne HIT und ohne Thrombose. Allerdings verursachen die direkten Thrombininhibitoren ein nicht unerhebliches Blutungsrisiko unter bestimmten operativen Bedingungen wie z. B. kardiochirurgische Eingriffe, so dass für diese Patienten dann perioperativ die Umstellung auf Heparin empfohlen wird. Nach der OP wird die Behandlung wieder mit dem Thrombininhibitor fortgesetzt, falls eine Antikoagulation weiter erforderlich ist. VASCULAR CARE 2/2007 VOL

5 Fazit Der Fall des anfangs beschriebenen Patien ten ist ein Szenario, dass mit hoher Wahr scheinlichkeit auf eine HIT hindeutet. Auslöser ist die Heparin-Gabe während der Bypass- Operation. Der Test auf Antikörper gegen Heparin-Plättchen-Faktor-4-Komplexe kann allerdings auch bei Abwesenheit klinischer HIT-Manifestationen positiv sein. Die Autoren würden die Behandlung dieses Patienten mit einem direkten Thrombininhibitor beginnen und fortsetzen, bis sich die Thrombozytenzahlen erholt haben. Im Anschluss daran sollte der Patient auf eine orale Antikoagulation (Warfarin) umgestellt Auch wenn heute noch keine Daten zur optimalen Therapiedauer vorhanden sind, empfehlen die Autoren eine orale Antikoagulation über drei bis sechs Monate. Unbedingt muss die HIT des Patienten dokumentiert und eine zukünftige Heparin-Gabe vermieden Literatur: Arepally G W, Ortel Th L: Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J of Med 355 (2006) VASCULAR CARE 2/2007 VOL. 13