Blutverdünnung: Blutspiegel bei neuen Antikoagulanzien zu testen ist möglich und nötig

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1 Blutverdünnung: Blutspiegel bei neuen Antikoagulanzien zu testen ist möglich und nötig von Roland Holtz und Univ. Prof. Dr.med. Bruno Müller Oerlinghausen Wie Pharmakonzerne unter Konkurrenzdruck Patienten gefährden. Eine kritische Auseinandersetzung mit dem Marketing der Fa. Boehringer Ingelheim. Ein Arzt muss heutzutage recht oft einem Patienten eröffnen, dass es erforderlich ist, sein Blut zu verdünnen". Dies geschieht zumeist nach Herzinfarkten, Schlaganfällen, Embolien aber auch bei bestimmten Formen von Herzrhythmusstörungen. Das Ziel ist es, die Bildung von Blutgerinnseln im Körper zu unterbinden und die Gefahr von Herzinfarkten oder Schlaganfällen zu reduzieren. Zumeist wird hier ein Arzneimittel namens Marcumar verordnet, das seit ca. fünf Jahrzehnten die Standardtherapie darstellt. Bei dieser Therapie muss regelmäßig das Blut des Patienten im Labor untersucht werden. Blutverdünnende Medikamente wirken auf die Blutgerinnung. Das ist die Fähigkeit des Blutes, äußere- und innere Wunden zu schließen und deren Heilung zu ermöglichen. So bildet sich unter dem Einfluss von Thrombin z. B. der Wundschorf nach einer blutigen Verletzung. Blutverdünner reduzieren die Menge von Thrombin im Körper oder reduzieren dessen Wirksamkeit. Wenn der Arzt die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabsetzt, dann reduziert er eben auch diese Fähigkeit der Wundheilung seines Patienten. Hier ist große Sorgfalt geboten, weil das Fehlen von Thrombin die Ursache einer weithin bekannten und gefürchteten Erkrankung ist, der Hämophilie (Bluterkrankheit). Das bedeutet auch, dass ein Patient, der zu hohe Dosen eines solchen Medikamentes erhält, den gleichen Gefahren ausgesetzt ist, wie ein Bluter. Da Marcumar wie viele andere Medikamente im Körper einem individuell unterschiedlichen Stoffwechsel unterliegt, hemmt ein und dieselbe Dosis von Marcumar bei einem Patienten die Gerinnungsfähigkeit zu sehr, beim anderen zu wenig. Zu hohe Wirkspiegel im Blut können zu schwerwiegenden Blutungen führen, die möglicherweise tödlich für die Patienten enden. Deswegen die Überprüfung des Blutes z. B. anhand des sog., INR Wertes. Bei zu niedrigen Wirkspiegeln ist der Patient vor z. B. einem Schlaganfall nicht ausreichend geschützt. Je nach dem Ergebnis der Laborbestimmung wird die Dosis dann herauf- oder herabgesetzt oder konstant belassen. Für Operationen gilt, dass sie bei solchen Patienten nicht durchgeführt werden dürfen, solange die Wirkung des Präparates messbar ist. Allerdings gibt es ein Gegenmittel für Marcumar, mit dem dessen Wirkung zügig aufgehoben werden kann.

2 Mit dem Ziel diese Therapie zu vereinfachen und insbesondere die lästigen Labortests wegfallen zu lassen, haben in den letzten Jahren einige Pharmahersteller neue blutverdünnende Medikamente auf den Markt gebracht. Das erste Unternehmen war Boehringer Ingelheim mit dem Präparat Pradaxa.( der Wirkstoff heißt Dabigatran) Es hat, so die Aussage des Herstellers: 1. In der Dosierung von 2x 150 mg/tag angeblich eine bessere Wirksamkeit als die bisher benutzten Blutverdünner(1). 2. Ruft in der Dosierung von 2x110 mg/tag weniger Nebenwirkungen hervor (2). 3. Weiterhin brauchen die Patienten angeblich nicht mehr auf die korrekte Dosierung hin getestet werden (3). Dieser Aussage, dass die Blutwerte unter Pradaxa im Gegensatz zu Marcumar nicht getestet werden müssen, kommt eine entscheidende Bedeutung zu. Sie soll den Behörden beweisen, dass Pradaxa, im Vergleich zu dem alt bewährten Präparat Marcumar, einen hohen Zusatznutzen hat. Dies ist erforderlich, damit der Preis für das Präparat, der um das ca. 22 fache über dem Preis von Marcumar liegt, auch von den gesetzlichen Kassen erstattet wird. In einer groß angelegten Zulassungsstudie (4) mit Patienten versuchte das Unternehmen diese Eigenschaften nachzuweisen. Aber es mehren sich Zweifel an den Aussagen des Herstellers. (5) Gemeinsam mit der Bayer AG und Bristol Meyer Squibb veröffentlichte der Hersteller von Pradaxada im Sept ein Informationsschreiben über die sogenannten neuen oralen Antikoagulanzien (6) in dem u.a. es heißt: Meldungen aus klinischen Studien sowie aus der Anwendung seit Markteinführung haben jedoch gezeigt, dass schwere Blutungsereignisse, auch mit Todesfolge, nicht nur unter Vitamin-K-Antagonisten (z.b. Marcumar Einfügung der Autoren) und niedermolekularen Heparinen auftreten, sondern dass auch bei den neuen oralen Antikoagulanzien ein signifikantes Risiko besteht. Zu diesen neuen oralen Antikoagulanzien gehören Pradaxa, Xarelto und Eliquis. Zum anderen stimmte die Fa. Boehringer Ingelheim im März 2014 in den USA vor Gericht einem Vergleich zu, indem sie US Dollar bezahlte, um die Forderungen von ca durch Pradaxa geschädigten Patienten zu begleichen. (7) Über die Ursachen und Hintergründe dieser Entscheidung machten sich verschiedene Experten in unserem Land Gedanken. In einer ausführlichen Stellungnahme führte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) folgendes aus: Vergleicht man Pradaxa mit einer schlecht eingestellten Gruppe von Patienten die Marcumar einnehmen, dann gilt: Pradaxa entspricht in Wirkung und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) weitestgehend dem Marcumar. Vergleicht man Pradaxa mit einer gut eingestellten Gruppe von Patienten die Marcumar einnehmen, dann gilt: Pradaxa ist in Wirkung und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) dem Marcumar unterlegen. (8) Grundsätzlich mehrt sich die Anzahl der Forscher und Ärzte, die fordern auch bei Pradaxa Messungen der Blutspiegel vornehmen zu können. (9) Dies stützt sich auf die Tatsache, dass in einer Analyse einer Untergruppe der Zulassungsstudie festgestellt wurde, dass bei ca. 20% der Patienten, nicht vorhersehbar ist, wie hoch oder wie niedrig die Blutspiegelwerte nach einer Einnahme von 2x 150 mg pro Tag Pradaxa über 30 Tage sein würden. Sie können zwischen 2,3 ng/ml Blut (Nanogramm pro Milliliter) und 1000 ng/ml liegen. Als anzustrebende therapeutische wirksame und sichere Blutspiegel

3 werden Werte zwischen ca. 50 ng/ml und 200 ng/ml angesehen. (10) Im Rahmen der Zulassung von Pradaxa zur Prophylaxe des Schlaganfalls im Jahr 2010 in den USA sagte der Kardiologe Darran McGuire einer der Prüfer der Zulassungsunterlagen: Wenn ich erkenne, was meine Augen mir zeigen, fühle ich mich wie vor den Kopf geschlagen. Eine Plasmavariabilität (Blutspiegelabweichungen von der therapeutischen Dosis nach oben oder nach unten, Einfügung der Autoren) um das 5 Fache, innerhalb eines 90- prozentigen Konfidenzintervalls bei der 150-mg-Dosis, das erscheint mir ungeheuer hoch für ein Arzneimittel, dass wir ohne therapeutisches Monitoring (damit sind eben Blutspiegelmessungen gemeint)einsetzen sollen."(11) Der Mann sollte recht behalten. Chirurgen fürchten die Blutungen der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK). Der Direktor einer großen Herzchirurgischen Klinik in den USA bemerkte am Rande eines Symposiums: NOAK sind ein Teufelszeug! Die Patienten bluten aus und wir können nichts machen. Wir operieren erst, wenn das vier Tage weggelassen wurde. Mit VKA (alte Blutverdünner) können wir umgehen, mit den NOAK nicht." (12) Die nachstehende Grafik, soll diesen Zusammenhang bildhaft darstellen. Dass Ärzte, wenn sie solche Daten sehen, die Forderung aufstellen, bei den Patienten die Blutspiegel von Pradaxa messen zu können, genauso wie sie das von Marcumar gewohnt sind, ist nachvollziehbar.

4 Beide Präparate Pradaxa wie Marcumar reduzieren den Effekt von Thrombin im Körper. Während Pradaxa vorhandenes Thrombin in seiner Wirkung blockiert, verringert Marcumar die Bildung von Thrombin. Am Ende ist das Risiko dasselbe: Die Blutungsgefahr steigt. Allerdings und das wiegt zusätzlich schwer, für Pradaxa gibt es im Gegensatz zu Marcumar kein Gegenmittel, mit dem die Wirkung des Präparates zügig außer Kraft gesetzt werden kann. Insbesondere in Notfallsituationen, also bei schweren inneren und äußeren Blutungen gibt es wenig, was Ärzte für die Patienten tun können. Die allermeisten Ärzte in Deutschland gehen aufgrund der Informationspolitik" des Herstellers davon aus, dass es einen spezifischen Test für Pradaxa nicht gibt. Es gibt ihn allerdings seit 2009 unter dem Produktnamen Hemoclot. Es handelt sich um den sogenannten Haemoclot Thrombin Inhibitortest. (13) Er ist auf Pradaxa (Wirkstoff Dabigatran) geeicht und zugelassen. Erst im April 2014 hielt die Information über diesen Test Einzug in die Pflichttexte für Ärzte, die sogenannten Fachinformationen (14), fünf Jahre nach Einführung des Präparates. In Fortbildungen und Werbeaussagen kommuniziert das Unternehmen jedoch bis auf den heutigen Tag, das ein regelhaftes Monitoring für Pradaxa nicht erforderlich ist. (15) Dieser Test ist mit Materialkosten von 2,70 sehr preiswert, in jedem Labor durchführbar und hochpräzise. Würde Boehringer dies eingestehen, dann allerdings würde die Datenlage für das Präparat sehr dünn, d.h. es gäbe keinen darstellbaren Vorteil mehr. (16) Auch ein Forscher der Firma Boehringer Ingelheim forderte im Jahr 2010 die Einführung eines solchen Tests, was im Unternehmen für helle Aufregung sorgte. (17) Diese Forderung sollte nämlich zusammen mit den dazugehörigen Studiendaten veröffentlicht werden. So schrieb die Produktmanagerin für Pradaxa in einer internen Mail: Das wird es extrem schwer machen, gegenüber den Gesundheitsbehörden zu verteidigen, dass keine Kontrollen notwendig wären und es unterläuft unsere Bemühungen mit den anderen neuen Gerinnungshemmern zu konkurrieren."(18) Der 63 b Absatz 2 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes stellt folgende für jeden Pharmahersteller verbindliche Forderung auf: Zitat: anhand seines Pharmakovigilanz-Systems sämtliche Informationen wissenschaftlich auszuwerten, Möglichkeiten der Risikominimierung und -vermeidung zu prüfen und erforderlichenfalls unverzüglich Maßnahmen zur Risikominimierung und -vermeidung zu ergreifen, (20) Mit der Empfehlung an die Ärzte, solche Tests regelmäßig durchzuführen, würde Boehringer Ingelheim den gesetzlichen Anforderungen genügen und die Sicherheit im Umgang mit Pradaxa wesentlich erhöhen.(21) Anmerkung: Die Autoren raten Patienten, die auf neue orale Antikoagulantien eingestellt worden sind, nachdrücklich ab, ihre Medikation ohne Beratung durch ihren behandelnden Arzt zu verändern oder abzusetzen. Roland Holtz r.holtz@medicalethics.eu

5 Prof. Dr. med. Bruno Müller Oerlinghausen Die gemachten Angaben beruhen auf der Publikation der Autoren: Neue orale Antikoagulantien. Innovation oder Irrweg". epubli Verlag 2014 Zu Roland Holtz: Zu Bruno Müller- Oerlinghausen Literaturverzeichnis (1) login=dc (Login erforderlich) (2) login=dc (Login erforderlich) (3) FOCUS: Klagen gegen Boehringer Pradaxa gerät wegen Blutungsrisiken unter Beschuss (4) The New England Journal of Medicine Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrilation (2009) (5) The New York Times Unsealed Court Documents in Pradaxa Case The British Medical Journal Concerns over data in key dabigatran file (2014) Betr. RE-LY Zulassungsstudie Dabigatra, bleeding and the regulators ( The trouble with dabigatran (2014) Boehringer Ingelheim zahlt Millionen für Vergleich in den USA

6 (6) Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte: Informationsschreiben Boehringer Ingelheim, Bayer AG, Bristol Meyer Squibb 13/info-pradaxa-eliquis-xarelto.pdf? b (7) United States District Court Southern District of Illinois The New York Times $ 650 Million to Settle Blood Thinner Lawsuits (2014) Focus: Boehringer Ingehheim zahlt Millionen für Vergleich in den USA Frankfurter Allgemeine Zeitung: Boehringer Ingelheim leidet unter der Klagewelle in Amerika (2014) Wirtschaftswoche: Boehringers zahlt 650 Millionen Dollar (2014) (8) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (9) The British Medical Journal 5. Seite, 1. Spalte Absatz 1-2; 5. Seite 2. Spalte, Absatz 9 Dabigatra, bleeding and the regulators (2014) 2. Seite 1. Spalte 2-3 Abatz (10) The British Medical Journal 2. Seite, 2. Spalte, Absatz 3-4 (11) The British Medical Journal 2. Seite, 2. Spalte Absatz 4-5 (12) Der Arzneimittelbrief Jahrgang 48 Nr. 12 Dezember 2014 Verordnung von NOAK: Nachdenken und abwägen. (Originalartikel siehe Anlage 001 als Pdf) 1. Seite, 1. Spalte. 1. Absatz unten.

7 (13) Coachrome GmbH Wien. Schreiben des Geschäftsführers (Siehe Anlage 002 als Pdf) Hyphen Biomed (14) Die Fachinformationen zu Pradaxa aus den Jahren Quelle: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft; Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte. (15) Boehringer Ingelheim; Fachinformation Pradaxa 150 mg (16) Der Arzneimittelbrief Jahrgang 48 Nr. 12, Deze Verordnung von NOAK: Nachdenken und abwägen. (Originalartikel siehe Anlage 001 als Pdf) Gesamter Artikel Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (17) New York Times Unsealed Court Documents in Pradaxa Case (2014) Study of Drug for Blood Clots Caused a Stir, Records Show (18) rbb, Redaktion Contraste: Patienten klagen an: Ist der Blutverdünner Pradaxa riskanter als versprochen? -al.html Sendungstext Absatz 21 (19) Boehringer Ingelheim: Beitrag Dr. Gellerman über die Sicherheitslage zu Pradaxa Stand July 2014 Zugang über meinem Youtube Kanal (privat, nicht öffentlich verfügbar) (20) Gesetze im Internet Arzneimittelgesetz von 1976, in Fassung vom b.html (21) Der Arzneimittelbrief Jahrgang 48 Nr. 12, Deze Verordnung von NOAK: Nachdenken und abwägen. (Originalartikel siehe Anlage 001 als Pdf) 1. Seite, 1. Spalte, 2. Absat