Stand der Forschung. Jahresversammlung CFCH Philipp Latzin

Transkript

1 Stand der Forschung Jahresversammlung CFCH 2015 Philipp Latzin

2 Forschung bei CF In 2014: 1981 Publikationen Nur eine Auswahl kann vorgestellt werden Diese Auswahl ist sehr subjektiv Versuch, einen Bezug zur klinischen Relevanz herzustellen

3 Fortschritte in der Behandlung Mittleres Überleben bei CF

4 Heterogenität

5 Neueste Daten aus Kanada Kanadisches CF-Register: 5787 Patienten Stephensen, ERJ 2015

6 Neueste Daten aus Kanada Faktoren, die zu einem schlechteren Verlauf beitragen: Weibliches Geschlecht Anzahl Exazerbationen pro Jahr Untergewicht Verschiedene selten Keime Stephensen, ERJ 2015

7 Forschung allgemein Pathophysiologie Diagnostik Therapie Übersicht Schweiz-spezifisch Neugeborenen-Screening Ausblick / kritische Gedanken

8 Forschung allgemein Pathophysiologie Diagnostik Therapie Übersicht Schweiz-spezifisch Neugeborenen-Screening Ausblick / kritische Gedanken => Pathophysiologie der Lungenerkrankung

9 Davis, NEJM 2013

10 Davis, NEJM 2013

11 Pathophysiologie frühe CF Infektion (= Bakterien) oder Inflammation (=Entzündung): Was kommt zuerst? Neuer Aspekt: Zilienfunktion

12 Pathophysiologie frühe CF Zilien

13 Pathophysiologie Zilien bei CF Neue Studie: Birkett, AJRCCM 2014 Auch ohne Infektion oder Inflammation besteht eine Transportstörung des Mukus bei CF Diese ist abhängig von der Dicke der Mukus- Schicht und durch die Zilien verursacht Siehe pdf

14 Zilien bei CF klinische Relevanz Was heisst das? Clearance ist auch wichtig ohne Bakterien und ohne Entzündung. Ab Zeitpunkt Diagnose scheint Physiotherapie und Inhalation mit NaCl sinnvoll.

15 Pathophysiologie frühe CF Was ist wichtiger für den klinischen Verlauf: Infektion oder Inflammation? Daten aus Australien, ARREST-CF Studie: Neugeborenen-Screening, dann Follow-Up mit CT, BAL, Lungenfunktion jeweils im Alter von 3 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre, 3 Jahre und 6 Jahre

16 Inflammation oder Infektion Sly et al., NEJM 2013

17 Inflammation versus Infektion Sly et al., NEJM 2013

18 Inflammation versus Infektion Sly et al., NEJM 2013

19 Inflammation bei CF klinische Relevanz Was heisst das? Nicht nur die Bakterien in der Lunge sind entscheidend, sondern auch wie die Abwehr des einzelnen Patienten darauf reagiert. Ob eine frühzeitige (medikamentöse) Veränderung der Abwehr im Verlauf hilft, ist derzeit noch unklar.

20 Pathophysiologie Mikrobiom Mikrobiom: Gesamtheit der bakteriellen Flora im Körper Lunge ist nicht steril, sondern immer mit Millionen verschiedenen Bakterien besiedelt. Man kann heutzutage auch die Gesamtheit der verschiedenen Bakterien in der Lunge bestimmen. Warum relevant für CF?

21 Pathophysiologie Mikrobiom Rogers et al. Thorax 2014

22 Mikrobiom Erb-Downward et al. PLoS One 2011

23 knapp 3-jähriges Mädchen Brown et al. AnnalsATS 2014

24 knapp 3-jähriges Mädchen Brown et al. AnnalsATS 2014

25 Lunge im Vergleich zum Rachenabstrich Brown et al. AnnalsATS 2014

26 Mikrobiom aktuelle Sicht Marsland et al. Nat Rev Imm 2014

27 Mikrobiom bei CF klinische Relevanz Was heisst das? Nicht nur einzelne Bakterien in der Lunge sind wichtig für das Milieu, sondern die Gesamtheit der Bakterien. Evtl. kann eine (medikamentöse) Veränderung der Gesamtheit der Bakterien dieses Milieu positiv beeinflussen z.b. Probiotika oder gezielter Einsatz von Bakterien. Erste Studien dazu laufen bereits.

28 Forschung allgemein Pathophysiologie Diagnostik Therapie Übersicht Schweiz-spezifisch Früherkennung Ausblick / kritische Gedanken

29 Diagnostik MRT (Kernspin) Wielpütz et al. AJRCCM 2014

30 MRT (Kernspin): vor und nach iv-antibiotika Wielpütz et al. AJRCCM 2014

31 Forschung allgemein Pathophysiologie Diagnostik Therapie Übersicht Schweiz-spezifisch Früherkennung Ausblick / kritische Gedanken

32 Neue Medikamente Mutationen bei CF Quintana-Gallego et al. Arch Bronchopneum 2014

33 Ivacaftor Lungenfunktion Ramsey et al. NEJM 2012

34 Ivacaftor Schweisstest Ramsey et al. NEJM 2012

35 Ivacaftor in der Schweiz Lenherr et al. SMF 2014

36 Lumacaftor & Ivacaftor Boyle et al. Lancet Resp Med 2014

37 Ataluren Kerem et al. Lancet Resp Med 2014

38 Ataluren Kerem et al. Lancet Resp Med 2014

39 Forschung allgemein Pathophysiologie Diagnostik Therapie Übersicht Schweiz-spezifisch Früherkennung Ausblick / kritische Gedanken

40 Warum brauchen wir Früherkennung? Neugeborenen-Screening In der Schweiz seit 2011 Klinischer Alltag: asymptomatische neugeborene Patienten prophylaktische lungenerhaltende Therapie Gesunde Lunge notwendig für Lungenwachstum

41 CT mit 2 und 3 Jahren 143 CF Patienten Mott et al., Thorax 2012

42 Relevanz für das Lungenwachstum 100% Frühe Lungenerkrankung 75% 50% Schwere Symptome 25% Geburt Alter in Jahren Adapted from Ramsey et al., AJRCCM 2014

43 Wie kann man Früherkennung durchführen? Verschiedene Möglichkeiten der Früherkennung: Bakterien / Entzündung: Bronchoskopie und BAL Struktur: CT / MRT Funktion: Lungenfunktion

44 Lungenfunktion FEV Age (years) Wie kann man die Funktion sonst noch messen? => Verteilungsstörung US CF Foundation

45 Was ist Verteilungsstörung? gesunde Lunge homogene Verteilung kranke Lunge inhomogene Verteilung Hyperpolarized Helium-MRI

46 Warum Verteilungsstörung messen? Physiologie: Die kleinen Atemwege essentiell für den Gasaustausch ca. 90% Lungenvolumen ca. 10% Atemwegswiderstand Periphere Atemwege

47 Wie kann man Verteilungsstörung messen? Gasauswaschverfahren MBW multiple-breath-washout = viele Atemzüge Mass für die Verteilungsstörung: LCI (lung clearance index)

48 MBW bei Kindern mit CF London, Kinder 6 10 Jahre: 60 CF, 45 Kontrollen Owens et al., Thorax, 2011

49 LCI vs. FEV1 in Bern 83 CF, 53 Kontrollen; 4-15 Jahre Singer et al. Ped Pulm 2013

50 Als Outcome bei Studien Bsp. Ivacaftor LCI FEV1 Post-hoc sample-size calculation: 5 LCI vs. 22 FEV 1 Davies et al. Lancet Resp Med 2013

51 Bei Ivacaftor in der Schweiz Lenherr et al. SMF 2014

52 Früherkennung in der Schweiz: Kohorten-Studie, multizentrisch, nach NBS: Messung der Verteilungsstörung in der Lunge Engmaschiges Verfolgen der Kinder im ersten Lebensjahr (u.a. wöchentliche Anrufe)

53 Forschung allgemein Pathophysiologie Diagnostik Therapie Übersicht Schweiz-spezifisch Früherkennung Ausblick / kritische Gedanken

54 Ausblick / kritische Gedanken - Kosten Kosten für Ivacaftor In der Schweiz: ca. CHF / Monat Bisher wenige Patienten betroffen IV zahlt bisher bei den meisten Mutationen Wie wird das mit Lumacaftor sein?

55 kritische Gedanken Forschung Forschung in der Schweiz I: 2014 konnten CHF vergeben werden

56 kritische Gedanken Forschung Forschung in der Schweiz II: Bei allen grossen Medikamentenstudien spielt die Schweiz keine Rolle: - Zu viele kleine Zentren - Zu aufwändige Zulassung - Zu hohe Kosten Beispiel LCI ECFS

57 kritische Gedanken Ausblick III Mittleres Überleben in der Schweiz: unklar? Wieviele CF-Patienten gibt es in der Schweiz: unklar? Es gibt kein Register... Es gibt keine Möglichkeit, sich zu informieren... - für die Patienten - für die Behandlungsteams

58 Zusammenfassung Stand der Forschung Vielversprechend: Neues Verständnis der Pathophysiologie Neue diagnostische Möglichkeiten Neue bahnbrechende Medikamente Wir in der Schweiz sind dort dabei ABER: Fortlaufende Unterstützung ist nötig (finanziell) Mehr Transparenz (Register etc.) wünschenswert