Forschungsprojekt zur Trikuspidaldysplasie beim Labrador Retriever

Transkript

1 Neuste Themen: Newsletter März 2015 Aktuelles aus dem Verein Forschungsprojekt zur Trikuspidaldysplasie beim Labrador Retriever Studie langlebige Hunde Studie Cerebelläre Ataxie beim Malinois Vorstellung Krankheiten Aktuelles aus dem Verein wir möchten nochmals auf unser erstes Seminar mit Fr. Prof. Irene Sommerfeld-Stur das am stattfindet aufmerksam machen, Anmeldeschluss für dieses Seminar ist am Forschungsprojekt zur Trikuspidaldysplasie beim Labrador Retriever" Trikuspidalisdysplasie, tricuspid valve dysplasia, TVD Die Trikuspidalklappe befindet sich zwischen dem rechten Vorhof und der rechten Herzkammer. Bei einem Versagen der Trikuspidalklappe fließt das venöse Blut aus der rechten Herzkammer in den rechten Vorhof zurück. Daraus resultiert ein Blutrückstau in den venösen Blutkreislauf und eine Minderversorgung des Körpers mit sauerstoffreichem Blut. Die Trikuspidalklappendysplasie (TKD) ist eine angeborene Fehlbildung des Trikuspidalklappenapparates, bestehend aus Trikuspidalklappensegeln, Sehnenfäden (Chordae tendineae) und ventrikulären Papillarmuskeln. Diese Strukturen können einzeln oder kombiniert betroffen sein. Je nach Schweregrad zeigen die Hunde Symptome von Geburt an oder erst später im Laufe des ersten Lebensjahres, spätestens jedoch bis zum dritten Lebensjahr. Bei schwerwiegenden Fällen können Symptome wie Flüssigkeitsansammlungen in der Bauchhöhle (Bauchwassersucht, Aszites), Lebervergrößerung (Blutrückstau in der Leber), Atemnot und Herzarrhythmien sowie kurzzeitige Bewusstlosigkeit (Synkope) 1

2 infolge der Herzprobleme auftreten und zu einem Rechtsherzversagen führen. In seltenen Fällen können neben der TKD andere angeborene Herzanomalien auftreten. Die TKD der Hunde ähnelt der Ebstein-Anomalie des Menschen. In der veterinärmedizinischen Literatur zählt die TKD mit zu den am häufigsten beschriebenen angeborenen Herzdefekten. Die Erkrankungshäufigkeit der TKD beim Hund liegt je nach Studie bei 3,1 8,9 % (Tidholm, 1997; Amberger und Lombard, 1998; Buchanan, 1999; Baumgartner und Glaus, 2003; Oliveira et al., 2011). Für die TKD sind bestimmte Rassen prädisponiert. Dies unterstützt die Annahme einer genetischen Ursache. Vor allem bei großen Hunderassen ist die TKD zu beobachten. Am häufigsten ist der Labrador Retriever (25,7 %) betroffen. Weitere betroffene Rassen sind der Boxer (14,3 %), Deutscher Schäferhund (14,3 %), Englische Bulldogge (8,6 %) und Golden Retriever (8,6 %) (Oliveira et al., 2011) sowie Deutsche Doggen, Weimaraner, Irish Setter und Bobtails (Liu und Tilley, 1976; Kornreich und Moïse, 1997). Es besteht auch eine gewisse Prädisposition hinsichtlich des Geschlechtes. Diese ist zumeist nicht signifikant, jedoch sind männliche Tiere insgesamt etwas häufiger betroffen (Tidholm, 1997; Baumgartner und Glaus, 2003). Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt durchschnittlich zwischen 1 Monat und 3,5 Jahren (Baumgartner und Glaus, 2003; Oliveira et al., 2011). Bereits mehrere Studien weisen auf die Erblichkeit der TKD hin. In einer Studie an Labrador Retrievern wurde eine sehr hohe Heritabilität (h 2 = 0,71) ermittelt. Die Untersuchungen zum Erbgang weisen auf ein rezessives Hauptgen hin (Famula et al., 2002). Aktuelle Pedigreeanalysen bei Hunden der Rasse Bordeauxdogge verstärken den Verdacht eines autosomalen rezessiven Erbganges (Ohad et al., 2013). Weitere Pedigreeanalysen von Labrador Retrievern lassen jedoch auch einen autosomalen dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz vermuten (Andelfinger et al., 2003). Bisher ist eine mit TKD gekoppelte Genomregion auf dem Hundechromosom 9 (CFA 9) bekannt (Andelfinger et al., 2003). Zur weiteren Aufklärung der für die TKD verantwortlichen genetischen Varianten sind weiterführende Analysen notwendig. Das Projekt hat zum Ziel, mit TKD assoziierte genetische Varianten zu identifizieren und anschließend die ursächlichen Mutationen für TKD aufzuklären. Daher bitten wir Sie um Einsendung von EDTA-Blutproben von Labrador Retrievern und Hunden weiterer Rassen. Weitere Rassen, die für das Projekt in Frage kommen, sind: Golden Retriever, Boxer, Deutscher Schäferhund, Englische Bulldogge, Deutsche Dogge, Weimaraner, Irish Setter, Bobtail, Mischlinge 2

3 Weitere Unterlagen: Bitte füllen Sie unser Formblatt aus und fügen Sie eine Kopie der Ahnentafel, falls verfügbar, und Kopien der Herzbefunde bei. Ein echokardiographische Untersuchung, nach Möglichkeit auch mit Farbdoppler, sollte durchgeführt worden sein. Es ist sehr wichtig, das Alter bei der Herzuntersuchung anzugeben. Probeneinsendung: Es werden Proben von eindeutig TKD betroffenen und freien Hunden benötigt. Es können Proben von Hunden der o.g. Rassen eingesandt werden. Die Klassifizierung nach Erkrankung kann nachträglich erfolgen. Bei dem Projekt werden folgende Kategorien der Proben unterschieden: 1. Status noch unbekannt, Befunde werden nachgereicht 2. Klinischer Verdacht auf TKD (Auskultationsbefund) 3. TKD, echokardiografisch 4. TKD, pathologisch-anatomisch 5. TKD, frei, Nachweis über Echokardiografie und älter als 5 Jahre Quelle: Langlebige Hunde Forschungsprojekt des Instituts für Tierzucht und Vererbungsforschung Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover Außergewöhnlich lange Lebensdauer Extrem lange Lebensdauer ist ein genetisch determiniertes Merkmal mit sehr hoher Heritabilität (Erblichkeitsgrad). Dies belegen zahlreiche Studien bei Modell- und Nutztieren sowie einige Studien beim Hund. Auch beim Menschen wurden sehr hohe Heritabilitäten für außergewöhnlich hohes Lebensalter gefunden. Extrem hohes Lebensalter steht beim Menschen mit einer Reihe von spezifischen Genvarianten in Beziehung. Diese Genvarianten ermöglichen ein sehr hohes Lebensalter bei geringer Krankheitsinzidenz, da diese Gene Defektvarianten abpuffern können. Aus diesem Grunde erscheint ein züchterischer Ansatz, der eine Positiv-Selektion von Tieren beinhaltet, die sehr alt geworden sind und dieses hohe Alter ohne schwerwiegende Erkrankungen erreicht haben, ein äußerst praktikabler Ansatz. 3

4 Lebenserwartung für Hunde Erhebungen zur Mortalität bei Hunden weisen eine mittlere Lebenserwartung von Jahren für Rasse- und Mischlingshunde nach. Mischlingshunde haben eine mittlere Lebensdauer von 13 und Rassehunde von 12 Jahren. In jeder Rasse und bei Mischlingen kommen Tiere vor, die ein Alter erreichen, das weit über der mittleren Lebenserwartung von Jahren liegt. Die maximale Lebensdauer kann bei Rasse- und Mischlingshunden mehr als 20 Jahre betragen. Hunde mit sehr hohem Lebensalter sind mit hoher Sicherheit frei von angeborenen Anomalien und Erbfehlern. Ein Großteil der extrem langlebigen Hunde ist bis zum Lebensende frei von Epilepsie, weiteren schwerwiegenden Krankheiten und äußerlich wahrnehmbaren Tumorerkrankungen. Diese Hunde tragen demzufolge Erbanlagen, die weder Erbfehler noch frühzeitige zum Tode führende Krankheiten zulassen. Projekt Langlebige Hunde In dem Projekt Langlebige Hunde werden die gesamten Erbanlagen von extrem langlebigen Hunden von möglichst vielen verschiedenen Rassen und Mischlingshunden mittels hochmodernen Next-Generation-Sequencing Analysen charakterisiert. Aus diesen Daten werden Genomprofile für langlebige Hunde entwickelt und solche genetische Varianten identifiziert, die eine Entwicklung von Anomalien, Krankheiten und Tumoren nicht zulassen. Diese genomweiten Profile helfen dem Hundezüchter, seine zukünftigen Zuchttiere und die Nachkommen seiner Zuchttiere vor Erbfehlern, Krankheiten und Tumoren zu schützen. Teilnahme und Projektrahmen Das Institut für Tierzucht und Vererbungsforschung an der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover erstellt eine Datenbank für langlebige Hunde. Teilnehmen können alle Hundebesitzer und Hundezüchter, deren Hund ein Alter von mindestens 8-10 Jahren erreicht hat. Die Rassezugehörigkeit spielt keine Rolle. Es können auch Daten und Proben von Mischlingshunden eingesandt werden. Voraussetzung für die Teilnahme ist der Nachweis des Geburtsdatums über eine Ahnentafel oder ein Dokument, das von einem Tierarzt ausgestellt worden ist (Impfpass), oder einen Heimtierausweis. Der Erfassungsbogen soll zusammen mit der Probe versandt werden. Tierärztliche Befunde und Diagnosen, soweit verfügbar, sollten ebenfalls beigelegt werden. Besonders wichtig für das Projekt ist die Mitteilung über den Todeszeitpunkt und die möglichen Todesursachen anhand tierärztlicher Befunde, Diagnosen und möglicherweise pathologisch-anatomischer wie pathologisch-histologischer, immunologischer oder weiterer Untersuchungen. Für die komplette Genomsequenzierung werden nur Proben von Hunden verwendet, für die der Todeszeitpunkt bekannt ist oder die ein Lebensalter von Jahren erreicht haben. 4

5 Probenmaterial Als Probenmaterial eignen sich am besten EDTA-Blutproben. Die EDTA-Blutprobe soll 3-5 ml Vollblut umfassen und das Probenröhrchen muss EDTA als Gerinnungshemmer enthalten. Sehr günstig ist die Verwendung von EDTA-K Monovetten. Falls keine Blutprobe mehr verfügbar ist, kann auch eine Gewebeprobe eingesandt werden. In diesem Fall setzen Sie sich bitte mit mir direkt in Verbindung. Für alle zugesandten Daten wird eine streng vertrauliche Behandlung gewährleistet. Alle aus den Daten gewonnenen Erkenntnisse werden nur für die wissenschaftliche Arbeit verwendet. Für den Hundebesitzer entstehen durch die Einsendung von Proben und Unterlagen keine Kosten. Die Formulare zum Versand der Blutproben und ein Informationsblatt zur Blutprobenentnahme finden Sie hier. Projektlaufzeit Das Projekt beginnt mit dem 15. September 2014 und hat eine Laufzeit von 5 Jahren. Die Personen, die Proben eingesandt haben, werden über den Fortgang des Projekts persönlich unterrichtet. Wichtige Forschungsergebnisse und Präsentationstermine werden auch auf der Webseite des Instituts für Tierzucht und Vererbungsforschung an der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover bekanntgegeben. Eckpunkte des Projekts Teilnahme für jeden Hundebesitzer möglich Keine Kosten infolge der Teilnahme an dem Projekt Informationsveranstaltungen über die Projektergebnisse Erstellen einer Datenbank für Hunde mit langer Lebensdauer Biobank für Hunde mit einem Lebensalter von mehr als 8-10 Jahren Komplette Genomsequenzierung von extrem langlebigen Hunden Genomprofile und Kataloge von genetischen Varianten mit positiver Wirkung auf ein außergewöhnlich langes Leben Identifizierung der Schlüsselfaktoren für die Aufrechterhaltung einer ungestörten Organfunktion Nutzung der Daten für alle Projektteilnehmer möglich 5

6 Projektleitung Prof. Dr. Ottmar Distl Institut für Tierzucht und Vererbungsforschung Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover Bünteweg 17 p Hannover Tel.: 0511/ Fax: 0511/ AGBLab@tiho-hannover.de Quelle: Cerebelläre Ataxie beim Malinois Die cerebelläre Ataxie ist eine monogen autosomal rezessiv vererbte Krnakheit beim Malinois. Betroffene Hunde zeigen mit wenigen Wochen neurologische Symptome, wie unkoordinierte Bewegungen und Schwierigkeiten beim Laufen. Da sich die Symptome rasch verschlimmern, müssen betroffene Hunde spätestens im Alter von 3-4 Monaten eingeschläfert werden. In Zusammenarbeit mit Prof. Kleiter von der VMU Wien sowie Neurologen und Neuropathologen in ganz Europa möchten wir diese Erkrankung erforschen und einen Gentest entwickeln, mit dem Anlageträger sicher diagnostiziert werden können. Hierfür benötigen wir insbesondere EDTA- Blutproben von betroffenen Tieren. Wir bitten hierzu Züchter, Besitzer und niedergelassene Tierärzte um ihre Mithilfe und die Einsendung von Proben. Sollten Sie einen Malinois mit neurologischen Symptomen besitzen, bitten wir um Kontaktaufnahme für mögliche weitergehende Untersuchungen Prof. Dr. Tosso Leeb Telefon Quelle: 6

7 Vorstellung von Krankheiten Trikuspidaldysplasie Was ist das? Wie ist das gesunde Herz aufgebaut? (vereinfachte Darstellung) ( Das Herz wird in eine linke und eine rechte Herzhälfte unterteilt (immer aus Sicht der Person/des Tieres). Diese beiden Herzhälften sind längs durch die Herzscheidewand (auch Septum genannt) voneinander getrennt. Jede der beiden Herzhälften besteht aus 2 Kammern, nämlich einem Vorhof und einer Herzkammer. Die beiden Vorhöfe werden dabei jeweils durch die horizontal verlaufenden Segelklappen von den beiden Herzkammern getrennt. Die Segelklappe der rechten Herzhälfte besteht aus 3 Segeln und wird daher Trikuspidalklappe genannt. Die Segelklappe der linken Herzhälfte besteht aus 2 Segeln und wird daher Bikuspidalklappe genannt. Die rechte Herzhälfte besteht somit aus einem rechten Vorhof und einer rechten Herzkammer, welche durch die Trikuspidalklappe voneinander getrennt sind. In den rechten Vorhof münden, von den Organen kommend, die obere und untere Hohlvene. Aus der rechten Herzkammer heraus führt die Lungenarterie zu der Lunge. 7

8 Die linke Herzhälfte besteht dementsprechend aus einem linken Vorhof und einer linken Herzkammer, welche durch die Bikuspidalklappe voneinander getrennt sind. In den linken Vorhof münden, von der Lunge kommend, die Lungenvenen. Aus der linken Herzkammer heraus verläuft die Aorta zu den Organen. Weiterhin gibt es noch 2 Taschenklappen: die Pulmonalklappe, welche das "Tor" von der rechten Herzkammer zur Lungenarterie darstellt sowie die Aortenklappe, welche das "Tor" von der linken Herzkammer zur Aorta darstellt. Diese beiden Klappen sind für das Verständnis der Trikuspidaldysplasie nur von geringerer Bedeutung. Wie verläuft der Blutfluss bei einem gesunden Herz? (vereinfachte Darstellung) 1. Diastole (Füllungsphase), der Herzmuskel erschlafft: Über die obere und untere Hohlvene verlaufend, gelangt das verbrauchte (sauerstoffarme) Blut aus dem Körperkreislauf in den rechten Vorhof. Von dort gelangt das Blut durch die geöffnete Trikuspidalklappe in die rechte Herzkammer. 2. Systole (Austreibungsphase), der Herzmuskel zieht sich zusammen: Die Trikuspidalklappe schließt sich, während sich die Pulmonalklappe öffnet. Durch die geöffnete Pulmonalklappe wird dann das verbrauchte Blut aus der rechten Herzkammer heraus über die Lungenarterie in die Lunge gepumpt, wo es mit Sauerstoff angereichert wird. Die geschlossene Trikuspidalklappe verhindert dabei, dass das Blut in den rechten Vorhof zurück gepumpt wird. 3. Diastole (Füllungsphase), der Herzmuskel erschlafft: Nach der Anreicherung mit Sauerstoff verläuft das nun sauerstoffreiche Blut aus den Lungenvenen in den linken Vorhof. Von da aus gelangt es durch die geöffnete Bikuspidalklappe in die linke Herzkammer. 4. Systole (Austreibungsphase), der Herzmuskel zieht sich zusammen: Die Bikuspidalklappe schließt sich, während sich die Aortenklappe öffnet. Durch die geöffnete Aortenklappe wird dann das sauerstoffreiche Blut aus der linken Herzkammer heraus über die Aorta zurück in den Körperkreislauf gepumpt. Die geschlossene Bikuspidalklappe verhindert dabei, dass das Blut in den linken Vorhof zurück gepumpt wird. Die Prozesse unter 1. und 3. sowie unter 2. und 4. laufen dabei parallel zueinander ab. Wie kennzeichnet sich nun eine Trikuspidaldysplasie? (vereinfachte Darstellung) 8

9 (Handzeichnung, frei nach Die Trikuspidaldysplasie zeichnet sich dadurch aus, dass die Trikuspidalklappe (also die Segelklappe zwischen rechtem Vorhof und rechter Herzkammer) missgebildet ist: zu weit unten angelegt, verstümmelte oder gar nur angedeutete Segel. Der restliche Aufbau des Herzens gleicht zunächst weitestgehend dem eines gesunden Herzens. Allerdings geht diese Missbildung der Trikuspidalklappe meist mit einer Insuffizienz eben dieser einher, was bedeutet, dass die Segel der Klappe nicht mehr richtig oder gar nicht schließen. Dies wiederum stellt natürlich einen enormen Störfaktor im Blutfluss des Herzens dar. Wie verläuft der Blutfluss bei einem Herzen mit Trikuspidaldysplasie? (vereinfachte Darstellung) 1. Diastole (Füllungsphase), der Herzmuskel erschlafft: Über die obere und untere Hohlvene verlaufend, gelangt das verbrauchte (sauerstoffarme) Blut aus dem Körperkreislauf in den rechten Vorhof. Von dort gelangt das Blut durch die geöffnete Trikuspidalklappe in die rechte Herzkammer. 2. Systole (Austreibungsphase), der Herzmuskel zieht sich zusammen: Die Trikuspidalklappe schließt sich nicht richtig oder sogar gar nicht, während sich die Pulmonalklappe öffnet. Dadurch dass die Trikuspidalklappe weiterhin geöffnet ist, kann ein (Groß-) Teil des verbrauchten Blutes nicht -wie bei einem gesunden Herzen üblich- durch die geöffnete Pulmonalklappe aus der rechten Herzkammer heraus in die Lunge gepumpt werden sondern wird 9

10 zurück in den Vorhof gedrückt (Regurgitations-Jet). Nur ein geringer Anteil des Blutes kann über die Lungenarterie in die Lunge gepumpt werden. 3. Diastole (Füllungsphase), der Herzmuskel erschlafft: Der Anteil des Blutes, der es über die Lungenarterie in die Lunge schafft, wird nach der Anreicherung mit Sauerstoff aus den Lungenvenen in den linken Vorhof geleitet. Von da aus gelangt es durch die geöffnete Bikuspidalklappe in die linke Herzkammer. 4. Systole (Austreibungsphase), der Herzmuskel zieht sich zusammen: Die Bikuspidalklappe schließt sich, während sich die Aortenklappe öffnet. Durch die geöffnete Aortenklappe wird dann der nun sauerstoffreiche Blutteil aus der linken Herzkammer heraus über die Aorta zurück in den Körperkreislauf gepumpt. Die geschlossene Bikuspidalklappe verhindert dabei, dass das Blut in den linken Vorhof zurück gepumpt wird. Diese Herzkrankheit wirkt sich also aktiv auf die Prozesse unter 2., aber auch passiv auf die Prozesse unter 3., 4. sowie als Kreislauf auf die Prozesse unter 1. aus. Was bedeutet das nun für den erkrankten Hund? Dadurch, dass ein (Groß-) Teil des verbrauchten Blutes nicht -wie bei einem gesunden Herzen üblich- durch die geöffnete Pulmonalklappe aus der rechten Herzkammer heraus in die Lunge sondern zurück in den Vorhof gepumpt wird, ergeben sich 2 erhebliche Probleme für den betroffenen Hund. Zum einen findet dadurch nur ein Bruchteil des verbrauchten Blutes den Weg über die Lungenarterie in die Lunge, wo es mit Sauerstoff angereichert werden kann. Dies hat wiederum zur Folge, dass auch nur eine verringerte Menge an sauerstoffreichem Blut aus der Lunge über die linke Herzhälfte zurück in den Körperkreislauf gelangt. Und zum anderen wird durch den kontinuierlichen Blutrückstau der rechte Vorhof stark erweitert. In schweren Ausprägungen reicht dieser Blutrückstau bis in den Körperkreislauf, was sich in Flüssigkeitsansammlungen in der Bauchhöhle (Aszites) äußert. Veranschaulichung der Herzvergrößerung anhand eines Thorax- Röntgenbildes: Die Größenveränderung des Herzens bei einem an Trikuspidaldysplasie erkrankten Hund möchten wir Ihnen einmal anhand eines Thorax-Röntgenbildes veranschaulichen. Zur möglichst objektiven Beurteilung der Herzgröße anhand einer Röntgenaufnahme bedient man sich dem Vertical Heart Score (VHS) nach Buchanan. Dabei werden Längsachse und Querachse des Herzens ausgemessen und mit diesen beiden Längen von Beginn des 4. Brustwirbels an jeweils eine Anzahl an Wirbeln ermittelt. Diese beiden Zahlen werden addiert und können dann mit dem Referenzwert für Hunde verglichen werden. 10

11 Herzgrößenbestimmung mittels VHS bei Bysterstorff's Beam me up Schröder (hochgradige Trikuspidaldysplasie): ca. 13 Wirbel; Referenzwert Hund: 8,5-10,5 Wirbel Diese Darstellungen treffen natürlich auch auf die anderen großen Rassen (wie z.b. dem Deutschen Schäferhund, der Deutschen Dogge, dem Golden Retriever und dem Weimaraner) zu. Quelle: