Leitthema Antibiotikaresistenz. Universität, Düsseldorf 3 Praxis für Allgemeinmedizin, Ahlen
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- Emilia Vogel
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1 Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 999 4: 7 Springer-Verlag 999 Leitthema Antibiotikaresistenz M. Kresken D. Hafner N. von Rosenstiel Rhône-Poulenc Rorer Arzneimittel GmbH, Köln Institut für Pharmakologie der Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf Praxis für Allgemeinmedizin, Ahlen Zeitliche Entwicklung der Antibiotikaresistenz bei klinisch wichtigen Bakterienspezies in Mitteleuropa Ergebnisse der Longitudinalstudie der Arbeitsgemeinschaft Bakterielle Resistenz der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. aus den Jahren Zusammenfassung Seit 97 untersucht die Arbeitsgemeinschaft Resistenz in der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie im Rahmen einer langfristigen kooperativen Studie die überregionale Resistenzlage bei klinisch wichtigen Infektionserregern wie Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken und Enterokokken in Mitteleuropa. Für den hier vorliegenden Bericht wurden die Antibiogramme von fast 6 Bakterienstämmen, die in dem Zeitraum von 97 bis 99 in bis Laboratorien in Deutschland, der Schweiz und Österreich nach einheitlicher Methodik gesammelt und vom jeweiligen Untersucher als Infektionsursache angesehen wurden, ausgewertet. In allen Laboratorien wurden jeweils die gleichen Methoden der Identifizierung und Empfindlichkeitsprüfung angewendet. In dem Zeitraum von 97 bis 984 war bei fast allen untersuchten Bakteriengruppen eine nahezu unveränderte Resistenzlage zu beobachten. Die Häufigkeit der Resistenz bei Klebsiella sp. und Staphylococcus aureus hatte sogar gegenüber einigen Substanzen abgenommen. Nach 984 fand sich bei den meisten Keimarten eine Resistenzzunahme. Deutlich ist der Anstieg der Resistenz bei allen untersuchten Bakterienspezies in bezug auf die Fluorchinolone. Bei Escherichia coli war die Resistenzzunahme gegenüber Ampicillin, Cotrimoxazol und Gentamicin auffällig. Bei Pseudomonas aeruginosa nahm die Imipenemresistenz zu. Auf der anderen Seite war der Anteil der gegenüber den modernen Cephalosporinen resistenten Stämmen unverändert. Kritisch ist der Anstieg der Oxacillin (Methicillin)-Resistenz bei S. aureus und bei den koagulasenegativen Staphylokokken. Dagegen war die Resistenzsituation bei den Staphylokokken gegenüber Teicoplanin und Vancomycin weiterhin günstig. Enterococcus faecium waren in,8% resistent gegen die beiden Glykopeptidantibiotika. Trotz deutlich verbesserter diagnostischer Methoden und einer Vielzahl therapeutischer Möglichkeiten nimmt die Bedeutung von Infektionskrankheiten weltweit zu. Neue Erreger werden isoliert und längst bekannte (und teilweise über viele Jahre als apathogen eingestufte) Mikroorganismen führen bei entsprechend disponierten Patienten zu dramatischen Verläufen. Nicht zuletzt verhindern die sich entwickelnden Resistenzen eine erfolgreiche Therapie. Bakterielle Resistenz gegen Antibiotika breitet sich je nach Substanzgruppe und Erreger nach sehr unterschiedlichen Mustern aus. Die regionalen Unterschiede sind dabei erheblich und reflektieren im allgemeinen den Gebrauch der Substanzen (einschließlich einer oft inadäquaten Behandlung oder einem gehäuften Einsatz bestimmter Substanzgruppen). Die Unterschiede betreffen dabei nicht nur verschiedene Länder, sondern lassen sich oft auch in verschiedenen Kliniken einer Stadt oder sogar innerhalb eines Krankenhauses feststellen. Das rasche Fortschreiten der Resistenzentwicklung bei wichtigen bakteriellen Infektionserregern wie Pneumokokken, Streptokokken, Staphylokokken, Enterokokken, Enterobacteriaceae, Non-Fermentern und Mykobakterien hat in jüngster Zeit sowohl bei der Ärzteschaft als auch bei verschiedenen Institutionen des Gesundheitswesens Besorgnis hervorgerufen. Besonders Methicillin-resistente Staphylokokken (S. aureus, Koagulase-negative Staphylokokken) und Vancomycin-resistente Enterokokken gewinnen zunehmend an Bedeutung [ 4]. Die Behandlung von Infektionen durch multiresistente Erreger, insbesondere der zuletzt genannten Bakterienarten, stellt den Arzt vor besondere Herausforderungen. Die Resistenzproblematik muß sachlich diskutiert werden. Pauschalur- Dr. Micheal Kresken Rhône-Poulenc Rorer Arzneimittel GmbH, Nattermannalle, D-89 Köln Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99 7
2 Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 999 4: 7 Springer-Verlag 999 M. Kresken D. Hafner N. von Rosenstiel Development of antibiotic resistance in clinically relevant microorganisms in central Europe. Results of a longitudinal study of the Study Group Bacterial Resistance of the Paul-Ehrlich Society for Chemotherapy from the period of Summary The Study Group îbacterial Resistance of the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy is monitoring resistance patterns in clinically relevant microorganisms like Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus and Enterococcus species in central Europe since 97.This report is based on almost 6 antibiograms of bacteria which were isolated and sampled under a common protocol by laboratories in Germany, Austria and Switzerland between 97 and 99.These bacterial isolates were known to have caused infections by the respective investigators. All participating laboratories used the same methods of identification of the bacterial strains and susceptibility testing. During the time period of the resistance patterns of almost all the bacterial species under investigation remained nearly unchanged.the frequency of resistance of Klebsiella sp. and Staphylococcus aureus against certain antimicrobials even declined. After 984 in most microorganisms the frequency of resistance increased. In all species under investigation a significant increase of resistance can be observed against fluorochinolones. In E. coli the increase of resistance against Ampicillin, Cotrimoxazol and Gentamicin was remarkable. Resistance against Imipenem increased in Pseudomonas aeruginosa. Resistance against the novel cephalosporines on the other hand remained largely unchanged. An alarming increase of resistance against Oxacillin (Methicillin) took place in S. aureus and coagulase-negative Staphylococci. Staphylococcal resistance against Teicoplanin and Vancomycin on the other hand is still unremarkable. Resistance against both glycopeptide antibiotics was seen in.8% of Enterococcus faecium isolates. Leitthema Antibiotikaresistenz teile sind völlig unangebracht und Dramatisierungen der Situation helfen ebenso wenig weiter wie das Verdrängen der Probleme. In dieser Arbeit werden das Ergebnis einer Bestandsaufnahme der Resistenzsituation in Mitteleuropa im Jahr 99 sowie die zeitliche Entwicklung der Resistenz bei klinisch wichtigen Bakterienarten diskutiert. Das Datenmaterial stammt dabei aus mehreren multizentrischen Untersuchungen der Arbeitsgemeinschaft Resistenz in der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, die im Rahmen einer Longitudinalstudie in den Jahren 97 bis 99 in Deutschland, Österreich und der Schweiz durchgeführt wurden. Einige Ergebnisse sind bereits an anderer Stelle publiziert worden [ 8]. Material und Methoden Laboratorien An den Untersuchungen der Arbeitsgemeinschaft sind regelmäßig bis ausgewählte Laboratorien beteiligt. Bakterienstämme Jedes Labor hat während festgelegter Erhebungsperioden jeweils ca. frische klinische Isolate in die jeweilige Untersuchung einbezogen. Beinhaltet waren Enterobacteriaceae-, Pseudomoas aeruginosa-, Staphylococcus aureus-, Koagulase-negative Staphylokokken- und Enterokokkenstämme, die vom jeweiligen Untersucher als Infektionserreger angesehen wurden.wiederholte Isolierungen desselben Bakterienstammes von einem Patienten wurden nicht berücksichtigt. Koagulase-negative Staphylokokken wurden seit 99, Enterococcus faecium seit 99 in die Untersuchungen mit einbezogen. Identifizierung der Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfungen Um die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse zu gewährleisten, wurden in allen Zentren die gleichen Methoden der Isolierung und Identifizierung sowie der Empfindlichkeitsprüfung benutzt. Als Methode der Empfindlichkeitsprüfung wurde dabei zunächst der Agardiffusionstest und seit 98 die Mikro-Bouillonverdünnungsmethode nach DIN 894 verwendet. Zur Qualitätskontrolle wurden Kontrollstämme in die Empfindlichkeitsprüfungen einbezogen. Alle Methoden wurden an anderer Stelle bereits ausführlich beschrieben [, 8]. Antibiotika Die Auswahl der zu untersuchenden Antibiotika orientierte sich an dem Anspruch, möglichst viel zum Verständnis der vorherrschenden Mechanismen der Ausbreitung resistenter Bakterien beizutragen. Dabei wurde aus Kostengründen die Anzahl der Substanzen begrenzt, so daß oftmals nur ein Präparat aus einer Substanzgruppe einbezogen wurde. Die ermittelten Ergebnisse besitzen jedoch auch eine Relevanz für andere, nicht näher untersuchte Präparate derselben Substanzgruppe. Dies bedeutet beispielsweise für S. aureus und die Koagulase-negativen Staphylokokken, daß das Ergebnis für Penicillin G zugleich auch für die Aminobenzylpenicilline, Carboxypenicilline und Acylureidopenicilline gilt. Oxacillin-resistente Stämme sind kreuzresistent gegen andere Isoxazolylpenicilline, Methicillin, Cephalosporine sowie gegen Imipenem [6]. Bei den Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa besteht eine Kreuzresistenz zwischen den Acylureidopenicillinen. Cefotaxim und Ceftazidim wurden als Leitsubstanzen für die Beobachtung der Resistenzentwicklung gegen Cephalosporine der dritten Generation ausgewählt. Schließlich wurde Ciprofloxacin als Leitsubstanz für die Beobachtung der Resistenzentwicklung gegen Fluorochinolone gewählt. Ergebnisse Die Ergebnisse der letzten Untersuchung aus dem Jahr 99 sind in Tabelle zusammengefaßt. Im folgenden wird die zeitliche Entwicklung der Resistenz bei ausgewählten Bakterienarten dargestellt. 8 Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
3 Tabelle Prozentualer Anteil resistenter Stämme von fünf Enterobacteriaceae-Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Koagulasenegativen Staphylokokken, Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis in Mitteleuropa in der Resistenzstudie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft im Jahre 99 (modifiziert nach Kresken u. Hafner 996) Antibiotikum Echerichia Proteus Enterobacter Klebsiella Klebsiella Pseudomonas Koagulase- Staphylococcus Enterococcus coli mirabilis cloacae pneumoniae oxytoca aeruginosa negative aureus faecalis Staphylokokken Anzahl getesteter (N=78) (N=7) (N=7) (N=89) (N=4) (N=96) (N=88) (N=96) (N=76) Stämme Amikacin Ampicillin Amoxicillin/ Clavulansäure* Cefazolin Cefotaxim Cefoxitin Ceftazidim Cefuroxim Ciprofloxacin Clindamycin Cotrimoxazol Doxycyclin Erythromycin Fusidinsäure Gentamicin ** Imipenem Netilmicin Ofloxacin Oxacillin.9.9 Penicillin G Piperacillin Piperacillin/Tazobactam Rifampicin Teicoplanin... Tobramycin Vancomycin..***. *Amoxicillin/Clavulansäure wurde in Gegenwart einer konstanten Konzentration von mg/l Clavulansäure getestet; **hochresistente Stämme mit einer MHK > mg/l; ***Weil eine Nachtestung der Vancomycin-resistenten S. aureus-stämme nicht möglich war, ist nicht auszuschließen, daß es sich bei diesen Isolaten um Stämme einer anderen Staphylokokkenspezies handelt Escherichia coli Escherichia coli ist der häufigste Erreger von Hospitalinfektionen [9]. Der Anteil von Infektionen auf Intensivstationen durch E. coli liegt nach den Ergebnissen der EPIC-Studie bei,7% []. Ergebnisse von Patienten mit nosokomialen Septikämien zeigen E. coli in % der Fälle []. Für die Therapie von Infektionen durch E. coli kommen je nach Schwere der Erkrankung u. a. Aminopenicilline, Cotrimoxazol,Fluorochinolone,Cephalosporine, Carbapeneme und Aminoglykoside in Betracht. Abb. zeigt die Resistenzentwicklung bei E. coli gegenüber einzelnen Vertretern der genannten Substanzgruppen. Auffällig ist die Zunahme der Resistenz gegenüber den älteren Wirkstoffen Ampicillin, Cotrimoxazol und Gentamicin in dem Zeitraum nach 984. Bei Ciprofloxacin ist die Resistenzhäufigkeit von,% in 99 auf,% in 99 angestiegen. Bei den unter- suchten Chemotherapeutika fanden sich im Jahre 99 die höchsten Resistenzraten bei Ampicillin (,8%), Doxycyclin (,7%), Cotrimoxazol (,7%), Amoxicillin/Clavulansäure (6,%) und Piperacillin (,7%). Klebsiellen Klebsiella sp. (z.b. Klebsiella pneumoniae und Klebsiella oxytoca) ist auf europäischen Intensivstationen in ca. 8% Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99 9
4 Leitthema Antibiotikaresistenz,8 a,7 4 4,,,,,4, b,7,9,8 4,,8,4 8 9, n.g c 6 4 6,,4,8,,6,6,9,, d,, e,8,6, f 6 4,, Abb. a f Zeitliche Entwicklung der Häufigkeit resistenter Stämme bei Escherichia coli. a Ampicillin, b Cotrimoxazol, c Gentamicin, d Cefotaxim (Einführung /8), e Imipenem (Einführung 4/8), f Ciprofloxacin (Einführung /87) als Erreger nosokomialer Infektionen insbesondere des Urogenitaltrakts, der tiefen Atemwege, von postoperativen Wundinfektionen und Septikämien verantwortlich []. Je nach Lokalisation und Schwere der Infektion sowie der Grunderkrankung des Patienten kommen bei der Therapie unter anderem Cephalosporine, Penicilline in Kombination mit einem Betalaktamase-Inhibitor, Carbapeneme oder Fluorochinolone in Betracht. Bei Klebsiellen besteht eine natürliche Resistenz gegenüber Aminopenicillinen. In Abb. ist die Resistenzentwicklung bei Klebsiellen gegenüber Gentamicin, Cotrimoxazol, Tetracyclin, Cefotaxim, Imipenem und Ciprofloxacin dargestellt. Der Vergleich der Ergebnisse der Studien aus den Jahren 99 und 99 mit den Daten früherer Studien ergab, daß bei Klebsiellen die Resistenzlage gegen Gentamicin, Cotrimoxazol und Tetracyclin heute günstiger als in den siebziger und achtziger Jahren ist. Die Ergebnisse der 99 durchgeführten Studie zeigten jedoch, daß die Resistenzhäufigkeit von Gentamicin, Cotrimoxazol und Doxycyclin bei K. pneumoniae mit 4,6%,,% und 6,% immer noch deutlich höher war als die Resistenzhäufigkeit von Cefotaxim (,%), Imipenem (,%) und Ciprofloxacin (,6%).Allerdings hatte die Resistenzhäufigkeit von Ciprofloxacin 99 noch weniger als % betragen. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa-infektionen sind häufig schwierig zu behandeln. Nach den Untersuchungen der EPIC- Studie findet sich P. aeruginosa bei 8,7% der Infektionen auf Intensivstationen []. Für die Therapie stehen Fluorochinolone, Aminoglykoside, Cephalosporine, Acylureidopenicilline und Carbapeneme zur Verfügung. Dabei ist oftmals eine Kombination von mehreren Antibiotika erforderlich.abb. zeigt die Resistenzentwicklung bei P. Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
5 4, a 7,4 6,6 4,, 6,7 7,, 4,9 4, 4, b,8 4,6 6,4 8,,8,6,,8, 7, 8,7 n.g c 4 4, 6, 7,7 9,9,7 4,,6 9,,,*,9* n.g *Doxycyclin * d,,4,,9,7,, , e, f,,6,8, Abb. a f Zeitliche Entwicklung der Häufigkeit resistenter Stämme bei Klebsiella sp. (a d)/klebsiella pneumoniae (e f). a Gentamicin, b Cotrimoxazol, c Tetracyclin, d Cefotaxim, e Imipenem, f Ciprofloxacin aeruginosa gegen Acylureidopenicilline, Gentamicin, Ceftazidim, Imipenem und Ciprofloxacin. Auffällig ist vor allem die deutliche Zunahme der Imipenem- und Ciprofloxacinresistenz. Im Jahr 99 waren,7% der Stämme gegen Imipenem und,9% gegen Ciprofloxacin resistent. Staphylokokken Die Bedeutung der Staphylokokken als Erreger von Hospitalinfektionen hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Nach den Untersuchungen der EPIC-Studie sind Staphylokokken die häufigsten Erreger von Infektionen bei Intensivpflegepatienten;,% aller Infektionen auf Intensivstationen wurden durch S. aureus und 9,% durch Koagulase-negative Staphylokokken verursacht []. Eine neuere Studie aus den USA ergab, daß bei Patienten mit nosokomialen Septikämien in % der Fälle Koagulasenegative Staphylokokken und in % S. aureus Ursache der Infektion waren []. Je nach Art und Schwere der Infektion sowie der Grunderkrankung des Patienten kommen zumeist Isoxazolylpenicilline, bestimmte Cephalosporine, Makrolide, Aminoglykoside und Fluorochinolone zum Einsatz. Bei Infektionen durch Oxacillin (Methicillin)-resistente Stämme stehen zumeist nur wenige Antibiotika zur Verfügung. Als Mittel der Wahl in derartigen Situationen gelten Glykopeptide, Rifampicin oder Fusidinsäure, wobei die letzten beiden wegen der Gefahr einer raschen Resistenzentwicklung nur in Kombination mit anderen Substanzen eingesetzt werden dürfen. In Abb. 4 ist die Resistenzentwicklung bei S. aureus gegen Penicillin G, Oxacillin, Erythromycin, Gentamicin und Ciprofloxacin dargestellt. Koagula- Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
6 Leitthema Antibiotikaresistenz Tabelle Häufigkeit der Resistenz bei Koagulase-negativen Staphylokokken in den Jahren 99 und 99 Chemotherapeutikum 99 (n=779) 99 (n=88) Ciprofloxacin 9,6 44, Clindamycin 8,6 8, Erythromycin 9,8 4, Gentamicin 6, 48, Oxacillin,8,9 Tabelle Häufigkeit resistenter Stämme bei Enterococcus faecalis in den Jahren 99 und 99 Chemotherapeutikum 99 (n=698) 99 (n=76) Ampicillin,6, Ciprofloxacin 7,7 8,9 Cotrimoxazol 9,7, Doxycyclin 4, 64,4 Erythromycin 6, 4, Imipenem,, Teicoplanin Vancomycin, Tabelle 4 Häufigkeit resistenter Stämme von Enterococcus faecium im Jahre 99 Chemotherapeutikum Ampicillin 48,7 Ciprofloxacin 7, Erythromycin 9, Imipenem 7,6 Gentamicin (Hochresistenz)* 9, Teicoplanin,8 Vancomycin,8 *Stämme mit einer MHK > mg/l se-negative Staphylokokken werden seit 99 mit untersucht. Tabelle zeigt die Resistenzraten von Ciprofloxacin, Clindamycin, Erythromycin, Gentamicin und Oxacillin bei Koagulase-negativen Staphylokokken in den Jahren 99 und 99. Bei S. aureus war das Resistenzniveau bis 99 etwa konstant. Beim Ery- 99 (n=78) thromycin war sogar bis 984 ein Rückgang der Resistenz zu beobachten. Nach 99 ist sowohl bei S. aureus als auch bei den Koagulasenegativen Staphylokokken eine z.t. deutliche Zunahme der Resistenz zu beobachten. Beispielsweise stieg in 99 die Oxacillinresistenz bei S. aureus von,7% auf,9% und bei den Koagulase-negativen Staphylokokken von,8% auf,9% an. Dagegen waren die Resistenzraten bei den Staphylokokken gegenüber Vancomycin und Teicoplanin unverändert günstig (Tabelle ). Enterokokken Enterokokken (wichtigste Vertreter sind E. faecalis und E. faecium) sind gelegentlich verantwortlich für Endocarditiden, Harnwegsinfektionen und Infektionen im Genitalbereich.Außerdem sind sie an Mischinfektionen im Bauchraum und im kleinen Becken beteiligt. Bedeutsam ist ihre zunehmende Häufigkeit als Erreger nosokomialer Infektionen.Auf europäischen Intensivstationen sind Enterokokken für,7% der Infektionen verantwortlich [], bei nosokomialen Septikämien werden in % der Fälle nachgewiesen []. Die Behandlung erfolgt in der Regel mit Aminopenicillinen, Cotrimoxazol, Fluorochinolonen, Aminoglykosiden (nur in Kombination mit einem Penicillin) oder Glykopeptiden. Klinisch bedeutsam sind vor allem das Auftreten und die Verbreitung multiresistenter Enterokokken (hauptsächlich E. faecium) mit einer Resistenz gegenüber Vancomycin und Teicoplanin [4]. Der Vergleich der Ergebnisse der Studie von 99 mit den Daten der Studie von 99 ergab, daß bei E. faecalis eine ungünstigere Resistenzlage als noch vor fünf Jahren festzustellen ist (Tabelle ).Während in der Untersuchung von 99 bei E. faecalis keine Glycopeptid-resistenten Stämme gefunden wurden, waren bei E. faecium drei der 78 (,8%) Stämme gegen Vancomycin und Teicoplanin resistent. Die Resistenzhäufigkeit bei E. faecium ist im Vergleich zu E. faecalis generell alarmierend hoch. So wurden z.b. für Ampicillin, Imipenem und Ciprofloxacin Resistenzraten von 48,7%, 7,6% bzw. 7,% ermittelt (Tabelle 4). Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
7 a 9,, 9,4 9,4 7,4 7,9,, b 4,8,,7,7,7,8,9 8, 8,6 8,4 9, c 6 4,,,6,, d,7 6, 4, e,9 6,4, Publ./Markus() Abb. a e Zeitliche Entwicklung der Häufigkeit resistenter Stämme bei Pseudomonas aeruginosa. a Acylureidopenicilline (Azlocillin, ; Piperacillin, 986-9), b Gentamicin, c Ceftazidim (Einführung 6/84), d Imipenem (Einführung 4/8), e Ciprofloxacin (Einführung /87) Diskussion Die Auswertung der Daten aus den multizentrischen Untersuchungen der Arbeitsgemeinschaft ergab, daß im Zeitraum von 97 bis 984 bei fast allen untersuchten Bakteriengruppen eine nahezu unveränderte Resistenzlage bestand. Bei S. aureus war die Resistenz gegen Erythromycin sogar rückläufig. Die Resistenz von Gentamicin, Cotrimoxazol und Tetracyclin bei Klebsiella sp. nahm ebenfalls ab. Der gleichzeitige Resistenzrückgang gegenüber mehreren Substanzen läßt dabei eine Abnahme mehrfach resistenter Klebsiella-Stämme vermuten. Aufgrund dieser Datenlage wurde Mitte der achtziger Jahre festgestellt, daß trotz lokaler Resistenzepidemien die Bei E. coli zeigt sich zwar eine unveränderte Resistenzsituation bei den modernen Cephalosporinen (Cefotaxim) und Carbapenemen (Imipenem); gegenüber einigen älteren Antibiotika wie zum Beispiel Ampicillin, Cotrimoxazol, Gentamicin sowie gegenüber den Fluorochinolonen (Ciprofloxacin) ist dagegen eine z.t. deutliche Resistenzzunahme zu beobachten.bei P. aeruginosa ist die Resistenzsituation bei Ceftazidim, den Aminoglykosiden und den Breitspektrumpenicillinen nahezu unverändert, auffällig ist jedoch die Zunahme der Resistenz gegenüber Imipenem und Ciprofloxacin. Der Anteil Oxacillin (Methicillin)- resistenter Stämme bei S. aureus und den Koagulase-negativen Staphylokokgroßen Resistenzprobleme in Mitteleuropa überwunden wurden []. Als Gründe hierfür wurden seinerzeit eine verbesserte Infektionskontrolle, die Anwendung einer rationalen Chemotherapie und die Einführung neuer Chemotherapeutika wie den Betalactamasestabilen Cephalosporinen mit guter Wirksamkeit gegenüber mehrfach resistenten Klebsiellen angenommen. Trotz der Einführung weiterer neuer Substanzklassen wie der Carbapeneme und der Fluorochinolone kam es nach 984 bei vielen Bakterienarten zu einem Anstieg der Resistenzhäufigkeit. Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
8 Leitthema Antibiotikaresistenz % resustente Stämme 7 7,4 7, 74,9 74, 7, 67, 69, 69 6, 77 79, 9,7, 6,7 6,,,6,4 8, 8, 7, a b c,6, 8,7 8,9 9, 8,8 9,9 6,7 6,, d 6 8 4,9,9,,6,4,4,6,7,4, ,8 e 6,8, Abb. 4a e Zeitliche Entwicklung der Häufigkeit resistenter Stämme bei Staphylococcus aureus. a Penicillin G, b Erythromycin, c Gentamicin, d Oxacillin, e Ciprofloxacin (Einführung /87) ken hat nach 99 stark zugenommen. Festzustellen ist auch eine Zunahme multiresistenter Staphylokokken. Dies verdeutlicht der gleichzeitige Anstieg der Resistenz gegenüber Oxacillin, Gentamicin und Ciprofloxacin. Die Resistenzsituation von Ampicillin bei E. faecalis ist unverändert günstig, während sich die Resistenzsituation von Erythromycin, Tetracyclin, Cotrimoxazol und den Fluorochinolonen verschlechtert hat. Die Situation bei E. faecium ist auch wenn im Jahr 99 nur jeweils,8% der Stämme Vancomycin- bzw. Teicoplanin-resistent waren problematisch, weil die Hälfte der Stämme gegen Ampicillin resistent ist. Über die Ursachen für den beschriebenen Anstieg der Resistenz kann an dieser Stelle nur spekuliert werden. Es sind jedoch eine Zunahme des Selektionsdruckes sowie veränderte ökologische und epidemiologische Gegebenheiten zu vermuten. Ein steigender Verbrauch von Antibiotika geht im allgemeinen mit einer Zunahme der Resistenzhäufigkeit einher, weil damit ein höherer Selektionsdruck auf die Erreger ausgeübt wird. Darüber hinaus ist es fraglich, ob die Anwendung von Antibiotika im Einzelfall immer notwendig ist und falls dies der Fall ist ob die Dosierungsempfehlungen befolgt werden. Oft wird nicht zuletzt aus falsch verstandenen Kosten/Nutzen-Überlegungen eine zu kurze Behandlungsdauer oder zu niedrige Dosierung gewählt. Dies kann sich ungünstig auf die therapeutische Situation auswirken, da hierdurch die Selektion weniger empfindlicher Zellen aus einer Erregerpopulation gefördert wird. Schließlich muß der Einsatz antibiotisch wirksamer Substanzen als Leistungsförderer in der Tiermast als ein wichtiger Aspekt bei der Risikoabschätzung weiter zunehmender Antibiotika-Resistenzen in Betracht gezogen werden []. 4 Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
9 Fazit für die Praxis Aufgrund des stark wachsenden Anteils älterer und immungeschwächter Menschen wird die Zahl von Patienten mit Infektionen zukünftig noch ansteigen. Dies könnte auch einen zunehmenden Antibiotikaverbrauch zur Folge haben. Durch den erhöhten Selektionsdruck werden Bakterien nicht nur schneller resistent, sondern sie verbreiten sich auch rascher.wichtig sind daher neben der Einhaltung von Hygienemaßnahmen und der Vermeidung der Erregerübertragung von Patient zu Patient der sorgfältige Umgang mit verfügbaren Antibiotika, neue Strategien in der Behandlung mit etablierten Substanzen und die Entwicklung neuer Wirkstoffe, insbesondere solcher, die zur Behandlung von Infektionen durch multiresistente Erreger geeignet sind. Literatur. Baquero F (997) Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics. J Antimicrob Chemother 9 [Suppl A]: 6. Michel M, Gutmann L (997) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci: therapeutic realities and possibilities. Lancet 49(969): Voss A, Kresken M (996) Antibiotic resistance in staphylococci in Europe. Chemotherapy 4 [Suppl ]: 8 4. Swartz MN (994) Hospital-acquired infections: diseases with increasingly limited therapies. Proc Nat Acad Sci USA 9: Kresken M,Wiedemann B (987) Die Epidemiologie der Resistenz bei Bakterien und ihre Bedeutung für die Wirksamkeit von Chemotherapeutika. Fortschr Antimikrob Antineoplast Chemother 6 6: Kresken M (989) Veränderungen der Resistenzlage wichtiger Bakteriengruppen gegenüber Chemotherapeutika. Ergebnisse einer überregionalen kooperativen Studie der Arbeitsgemeinschaft Resistenz in der Paul- Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. aus den Jahren 97 bis 986. Krankenhauspharmazie : Kresken M (99) Prävalenz der Resistenz bei klinisch wichtigen Bakterienspezies gegenüber älteren und neueren Antibiotika in Europa. Ergebnisse einer multizentrischen Studie der Arbeitsgemeinschaft Resistenz in der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. aus dem Jahre 99. Bundesgesundhbl 8: Kresken M, Hafner D (996) Prävalenz der Antibiotikaresistenz bei klinisch wichtigen Infektionserregern in Mitteleuropa. Bericht über die Ergebniss einer multizentrischen Studie der Arbeitsgemeinschaft Resistenz in der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. aus dem Jahre 99. Chemother J4: 9. Jones RN (996) Impact of changing pathogens and antimicrobial susceptibility patterns in the treatment of serious infections in hospitalized patients. Am J Med [Suppl 6A]:. Spencer RC (996) Predominant pathogens found in the European Prevalence of Infection in Intensive Care Study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis : 8 8. Voelker R (996)New group tracks hospitals drug-resistant bugs. JAMA 7 (): Hafner D, Brauers J, Kresken M, Reinert RR (998) Aspekte bakterieller Resistenzen gegenüber Antibiotika in Europa. Apotheken-Magazin 9: 6 Weiterführende Literatur Centers for Disease Control (99) Nosocomial enterococci resistant to vancomycin in the United States MMWR 4: Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 99
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