Virtuelle Bibliotheken

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1 Virtuelle Bibliotheken Vorlesung XIV PubChem Information zur biologischen Aktivität kleiner Moleküle PubChem Substance PubChem Compound PubChem Bioassay Substanzinformation von externen elektronischen Daten validierte Substanzinformation biologische Aktivität Substanzinformationen Molekülstruktur (SD-Datei), Moleküleigenschaften, amen pharmakologische Wirkung, biologische und toxikologische Eigenschaften Umweltrelevante Informationen Sicherheitshinweise Lieferanten Virtuelle Bibliotheken 1

2 SciFinder Substanzinformationen Struktur, ame, CAS Registry umber, Substanzeigenschaften, kommerzielle Verfügbarkeit, regulatorische Informationen, biomedizinische Aktivität, Target Reaktionen Synthesen, Ausbeuten, Lösungsmittel, experimentelle Bedingungen, Lieferanten Referenzen Fachzeitschriften, Patente, Disserationen Markush Suche nach Substanzen in Patenten Recherche via Struktureditor, CAS Registry umber, SMILES, IChI Virtuelle Bibliotheken I Zusammenstellung von Molekülen für bestimmte Zwecke diverse Bibliothek Bibliothek repräsentiert eine breite Auswahl von unterschiedlichen Substanzen zum Screening für neue Targets ohne spezielle Vorinformation oder zum Suchen von neuen Proteinliganden fokussierte Bibliothek Bibliothek repräsentiert eine spezielle Substanzklasse, z. B. Derivate einer bereits bekannten aktiven Substanz zur Leitstrukturoptimierung Virtuelle Bibliotheken 2

3 Virtuelle Bibliotheken II Bibliotheken mit 2-dimensionale Strukturen geeignet für Subststruktur- oder Ähnlichkeitssuche Bibliotheken mit 3-dimensionalen Strukturen eine oder mehrere Konformationen je Molekül geeignet zum Protein-Ligand-Docking oder zur Pharmakophorsuche im Wirkstoffdesign Virtuelle Bibliotheken III Ursprung von Bibliotheken Historische Bibliotheken aus früheren Drug Discovery Projekten kombinatorische Bibliotheken Substanzen von externen Anbietern aturstoffe Virtuelle Bibliotheken 3

4 Virtuelle Bibliotheken IV Referenzbibliotheken geeignet als Startpunkt zum ligandenbasierten Design von neuen Molekülbibliotheken World Drug Index (WDI) Thomson Reuters ca Wirkstoffe und pharmakologisch aktive Substanzen mit Strukturen und biomedizinischer Information (Wirkmechanismus Indikation, ebenwirkungen) Drug Data Report (MDDR) Accelrys, Thomson Reuters ca Wirkstoffe und Wirkstoffkandidaten aus verschiedenen Entwicklungsphasen mit Strukturen, Aktivitätsdaten und therapeutischem Einsatzgebiet Comprehensive Medicinal Chemistry Database (CMC) MDL ca Wirkstoffe mit Strukturen und Eigenschaften CI Database ational Cancer Institute ca Moleküle mit Strukturen mit antiviralen und antitumor Aktivitätsdaten Aufbau von Bibliotheken aus kommerziell erhältlichen Substanzen I Auswahl von Substanzen aus Katalogen Asinex (10/2008) Chembridge (03/2009) ChemDiv (10/2008) Maybridge (10/2008) etc. Import von Substanzen (aus SD-Files) Anorg. Substanzen, Salze, Mischungen und Duplikate entfernen, korrigieren, standardisieren, Tautomere und Säuren/Basen festlegen Filterung gemäß Lipinski-Regeln, Löslichkeit etc. MW < 500 log P W < 5.0 Donoratome < 5, Akzeptoratome < 10 rotierbare Bindungen < 10 log S toxisch reaktive Gruppen J. Chuprina et al., J. Chem. Inf. Model. 50, 470 (2010). D. Fourches et al., J. Chem. Inf. Model. 50, 470 (2010). Virtuelle Bibliotheken 4

5 Aufbau von Bibliotheken aus kommerziell erhältlichen Substanzen II Weiterverarbeitung der Bibliothek gemäß Zielsetzung komplette Bibliothek mit 2D-Strukturen geeignet zum Bestellen von Substanzen repräsentative Auswahl der Bibliothek mit 2D-Strukturen Vorgehensweise: Deskriptoren berechnen, Auswahl von repräsentativen Molekülen mit Cluster verfahren oder Auswahl über Unähnlichkeit geeignet zum experimentellen Screening für ein neues Target, für das bisher keine Liganden bekannt sind Aufbau von Bibliotheken aus kommerziell erhältlichen Substanzen III Anreicherung von aktiven Molekülen gesamte virtuelle Bibliothek Selektiertevirtuelle Bibliothek 2 von 10 Molekülen aktiv: Hitrate 20% Selektion: Ähnlichkeitssuche Pharmakophorsuche Virtuelles Screening 2 von 5 Molekülen aktiv: Hitrate 40% enrichment factor ef = 40 / 20 =2 Virtuelle Bibliotheken 5

6 Aufbau von Bibliotheken aus kommerziell erhältlichen Substanzen IV ligandenbasiertes Design einer focussierten Bibliothek Vorgehensweise: Festlegung von aktiven Referenzmolekülen Selektion von Molekülen mit hoher Ähnlichkeit zur Referenz geeignet zur Suche von neuen Liganden für ein Target 3D-Konformationsdatenbank Vorgehensweise: 3D-Konversion, Generierung von Konformationen und Energieminimierung geeignet für Selektion durch virtuelles Screening, Docking oder Pharmakophorsuche Kombinatorische Bibliotheken I Zielsetzung Erzeugung einer großen Anzahl von Produkten durch Permutation oder Kombination einfacher Edukte Methode systematische und simultane Synthese mit identischen Reaktionen für Gruppen von Reaktanten A m + B n A m B n m verschiedene building blocks A reagieren mit n verschiedenen building blocks B zu m*n verschiedenen Produkten Virtuelle Bibliotheken 6

7 Kombinatorische Bibliotheken II strukturelle Gemeinsamkeiten Moleküle einer Bibliothek können ein gemeinsames Grundgerüst eine gemeinsames Rückgrat besitzen Diversität Es werden Gruppen von verwandten Reagenzien eingesetzt. Daher ist die Diversität kombinatorischer Bibliotheken im Allgemeinen gering Vorteile Die Untersuchung einer großen Anzahl von Molekülen erhöht die Wahrscheinlichkeit Hits zu finden systematische Variationen von Substituenten verbessern die Möglichkeit Struktur-Aktivitätsbeziehungen aufzustellen Split and combine Methode Edukte Produkte usw. 81 Virtuelle Bibliotheken 7

8 Computeranwendungen in der kombinatorischen Chemie Enumerierung von virtuellen kombinatorischen Bibliotheken Analyse von virtuellen kombinatorischen Bibliotheken Bewertung der drug-likeness z. B. Verteilung von Deskriptoren (MW, logp W, Anzahl der rotierbaren Bindungen, ) und Vergleich mit Referenzbibliothek (WDI, ) ptimierung von kombinatorischen Bibliotheken hinsichtlich drug-likeness und/oder Diversität Monomer-basierte Selektion (ohne Berücksichtigung der Produkte) Diversität der Monomere garantiert nicht unbedingt eine vergleichbare Diversität der Produkte Produkt-basierte Selektion komplexes ptimierungsverfahren kann zu verbesserten Eigenschaften der Bibliothek führen kombinatorisches Prinzip darf nicht verletzt werden Virtuelles Design kombinatorischer Bibliotheken Bausteine A Bausteine B Enumerierung Bausteine C Primäre virtuelle kombinatorische Bibliothek Berechnung von Deskriptoren Filterung und Auswahl Sekundäre virtuelle Bibliothek Rückschluss auf Bausteine Enumerierung ptimierte kombinatorische Bibliothek Virtuelle Bibliotheken 8

9 Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure Zielsetzung der RECAP-Methode Identifizierung von gemeinsamen Fragmenten in biologisch aktiven Molekülen und Aufbau einer virtuellen Bibliothek mit synthetisierbaren Molekülen, die diese Fragmente enthalten Bibliothek aus bekannten aktiven Molekülen Fragmentierung nach chemischen Regeln Analyse und Auswahl von Molekülfragmenten Bibliothek mit neuen Molekülen aus vielversprechenden Fragmenten RECAP Fragmentierung + S X. Q. Lewell et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 38, 511 (1998). Virtuelle Bibliotheken 9

10 BREED Zielsetzung der BREED-Methode eue Liganden werden aus Fragmenten von bekannten Liganden unter Berücksichtigung der 3D-Struktur erzeugt Vorgehensweise Superposition der Liganden (und ggf. der Proteinstrukturen) Zuordnung von äquivalenten Bindungen Aufspaltung in Fragmente Rekombination in neue Liganden A. C. Pierce et al., J. Med. Chem. 47, 2768 (2004). Virtuelle Bibliotheken 10