Leberdiagnostik, Teil 1. A. Ba-Ssalamah 1 B. Happel 1 J. Kettenbach 1 A. Dirisamer 1 F. Wrba 2 F. Längle 3 W. Schima 1 1.

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1 Leberdiagnostik, Teil 1 Radiologe : DOI /s Online publiziert: 17. November 2004 Springer Medizin Verlag 2004 A. Ba-Ssalamah 1 B. Happel 1 J. Kettenbach 1 A. Dirisamer 1 F. Wrba 2 F. Längle 3 W. Schima 1 1 Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität, Wien 2 Universitätsklinik für klinische Pathologie, Medizinische Universität, Wien 3 Universitätsklinik für Allgemeinchirurgie, Medizinische Universität, Wien MRT der Leber Klinische Bedeutung nichtspezifischer und leberspezifischer MRT-Kontrastmittel Die Leber weist eine komplexe Architektur auf. Daher ist das Spektrum der Pathologien breit gefächert. Diese haben ihren Ursprung in den Hepatozyten, Endothelzellen, Lymphozyten oder dem Gallengangepithel. Häufig auftretende gutartige Läsionen der Leber inkludieren Zysten, Hämangiome, FNH und biliäre Hamartome. Eher selten sind hingegen Adenome, solitäre nekrotisierende Läsionen ( solitary necrotizing nodules ) und entzündliche Pseudotumoren [26]. Die häufigsten primären Malignome in der klinischen Praxis sind das HCC (hepatozelluläres Karzinom) und das CCC (cholangiozelluläres Karzinom) [35]. Sekundaria kommen, entsprechend der zweifachen Blutversorgung der Leber und der diskontinuierlichen Begrenzung der Sinusoide, welche eine offene Kommunikation zum extrazellulären Raum erlauben, sehr häufig vor. Sie spielen eine wichtige Rolle in der weiteren therapeutischen Planung von Karzinompatienten [15]. Die genaue Charakterisierung bzw. Diagnosestellung von Leberläsionen mittels Bildgebung ist heute von großer Wichtigkeit. Zum einen gibt es eine hohe Prävalenz von gutartigen Veränderungen des Leberparenchyms in der gesunden Bevölkerung [19], zum anderen können natürlich auch gutartige Läsionen bei Patienten mit bekannten Malignomen (außerhalb der Leber) vorliegen. E Aufgrund technischer Weiterentwicklungen bei CT und MRT sind inzwischen bereits Läsionen unter 1 cm Durchmesser abgrenzbar. Am Beginn der MRT-Ära stand die Annahme, dass Kontrastmittel nicht notwendig wären und die Relaxationsdifferenzen zwischen Läsionen und gesundem Leberparenchym zur Charakterisierung ausreichen würden. Das stellte sich aber als nur teilweise richtig heraus, da nativ oft ein Überlappungsbereich in der Signalintensität zwischen benignen und malignen Läsionen vorliegt, manche Läsionen sind auch erst nach Kontrastmittelgabe abgrenzbar. Die Notwendigkeit einer genaueren Charakterisierung von fokalen Leberläsionen war für die Entwicklung und den Einsatz von i. v. Kontrastmitteln ausschlaggebend. Mit dem Gebrauch von extrazellulären, unspezifischen Kontrastmitteln, welche eine ähnliche Pharmakokinetik wie die jodhaltigen Röntgenkontrastmittel haben, ist man jedoch hinsichtlich Detektion und korrekter Charakterisierung oft limitiert [17]. Die Schwierigkeiten entstehen v. a. bei Raumforderungen, welche ein uncharakteristisches Kontrastmittelanfärbeverhalten besitzen [3]. Deshalb wurde eine Vielzahl von MRT- Kontrastmitteln für den klinischen Gebrauch eingeführt. Bei diesen liegt eine verbesserte Detektion der Leberläsionen im Vergleich zur nativen MRT bzw. CT vor. In unserem Übersichtsartikel präsentieren wir diese Kontrastmittel und erklären das Anfärbeverhalten der häufigsten fokalen Leberläsionen. Kontrastmittel in der Leber-MRT Nicht-spezifische, extrazelluläre MRT-Kontrastmittel Nicht-spezifische, extrazelluläre Gadoliniumchelate sind der Grundstein der MRT- Kontrastmittel. Sie haben ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil und können insbesondere auch bei Patienten mit Nierenerkrankungen eingesetzt werden, zudem sind sie im Vergleich zu vielen anderen Kontrastmitteln sehr preisgünstig [32]. Bei Verdacht auf eine Leberpathologie werden verschiedene Leberprotokolle verwendet, abhängig von der klinischen Fragestellung und der Art des Kontrastmittels. Zur verbesserten Detektion und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen werden verschiedenste MRT-Sequenzen, unter Verwendung einer Phased-array-Spule, durchgeführt. Zunächst werden native Sequenzen angefertigt, eine T1-gewichtete Gradientenechosequenz (GRE) in Atemanhaltetechnik und eine T2-gewichtete Turbospinechosequenz (TSE), oft kombiniert mit Fettunterdrückung. Bei Untersuchungen mit unspezifischem Gadoliniumchelatkontrastmittel wird dieses als i. v. Bolusinjektion verabreicht, anschließend folgt eine T1-gewichtete GRE-Sequenz. Gadolinium enthält paramagnetische Komplexe, welche die T1-Relaxation in einem viel größeren Ausmaß als die T2-Relaxation verkürzt. Dies resultiert in einer Erhöhung der Signalintensität des Gewebes in T1-gewichteten Sequenzen Der Radiologe

2 Abb. 1 9 Hämangiom, a native T1-gewichtete Sequenz: scharf begrenzt und gering hypointens, b T2-Wichtung: stark hyperintens Abb. 2 9 Typ I Hämangiom: kleines Hämangiom (Pfeil), rasche und vollständige Anfärbung in der arteriellen Phase Abb. 3 9 Typ-II-Hämangiom: Läsion von mittlerer Größe, a noduläres peripheres Enhancement in der arteriellen Phase, b progressives zentripetales Fill-in in der Spätphase Bei diesen Substanzen ist das richtige Timing der dynamischen Serie wichtig, um die entsprechenden Phasen (arteriell, portalvenös, Spätphase) korrekt darzustellen [32]. E In der Regel besteht ein maximaler Kontrasteffekt nach etwa 20 s in der arteriellen Phase, gefolgt von der portalvenösen Phase 60 s nach Kontrastmittelgabe. Die Signalintensität in bestimmten Leberläsionen wird durch diese erhöht. Das jeweilige Anfärbemuster der Tumoren entsteht durch die unterschiedliche Perfusion im Vergleich zum normalen Leberparenchym. Somit basiert die Charakterisierung der Leberveränderungen durch Gadoliniumchelate auf der entsprechenden Kontrastmittelperfusion und ist daher analog zu den Kontrastmitteln in der CT zu sehen [18]. Hepatozytenspezifische MRT-Kontrastmittel Neben den extrazellulären Kontrastmitteln gibt es 2 weitere Kategorien an MRT- Kontrastmitteln mit leberselektiven Ei- genschaften. Die hepatozytenspezifischen Kontrastmittel mit Gadoliniumund Mangan basierenden Substanzen repräsentieren die erste Kategorie. Die auf Gadolinium basierenden sogenannten bimodalen Kontrastmittel, welche als hepatozytenspezifisch zu betrachten sind, sind kombinierte Kontrastmittel mit Perfusion und hepatozytenspezifischen Eigenschaften [24]. Auf Gadolinium basierende bimodale Kontrastmittel Dieser Subtyp der hepatozytenspezifischen Kontrastmittel umfasst: Der Radiologe

3 Leberdiagnostik, Teil 1 Abb. 4 9 Typ-III-Hämangiom (Riesenhämangiom): a großes, über 10 cm im Durchmesser haltendes Hämangiom in der Nativserie, b peripheres noduläres Enhancement in arterieller Phase, c persistierende zentrale Hypointensität in Spätphase, bedingt durch zentrale Narbe oder Thrombose F Gadobenate Dimeglumin (Gd-BOP- TA; MultiHance, Bracco Imaging SpA, Mailand, Italien) und F Gadoxetate (Gd-EOB-DTPA; Primovist, Schering AG, Berlin, Deutschland). Bei diesen Substanzen ist eine Gabe in Form eines Bolus möglich, daher können die Morphologie und funktionelle Eigenschaften beurteilt werden. Sie verbinden die Möglichkeiten einer extrazellulären Substanz und einer spezifischen Aufnahme durch das Leberparenchym. E Zu Beginn der Gabe von bimodalen Kontrastmitteln kommt es zu einer Verteilung im vaskulären und interstitiellen Kompartment, ähnlich wie bei nicht spezifischen Gadoliniumchelaten, anschließend erfolgt die Aufnahme in funktionierende Hepatozyten. Eine erhöhte Signalintensität des Leberparenchyms in T1-Wichtung ist die Folge. Gd-BOPTA zeigt ein relativ lang anhaltendes Kontrastmittelenhancement des regulären Leberparenchyms. Nach der dynamischen Serie sollte das Spätphasenscanning etwa 60 min nach Kontrastmittelgabe erfolgen [31]. Gd-EOB-DTPA zeigt initial ebenfalls eine Verteilung im vaskulären und interstitiellen Kompartment, unterscheidet sich jedoch von Gd-BOPTA in der Menge, welche von den Hepatozyten aufgenommen und über die Gallenflüssigkeit abgegeben wird. Bei Gd-EOB-DTPA werden etwa 50% durch die Hepatozyten aufgenommen, mit einem maximalen Plateau bei etwa 20 min, das etwa 2 h anhält [11]. Bei Gd-BOPTA hingegen werden nur 4% der injizierten Dosis von den Hepatozyten akkumuliert. Potenzial liegt in der Information über die Unterschiede in Vaskularisation sowie Ausdehnung im Extrazellularraum bei fokalen Leberläsionen, ebenso wie die funktionellen Eigenschaften in der Spätphase [27]. Dadurch werden die Detektion und Charakterisierung von Leberläsionen in einer einzelnen Untersuchung möglich und v. a. verbessert, im Vergleich zur nativen MR und Spiral-CT vs. den Goldstandards IOUS und Histopathologie. Die bimodale Verteilung zeigt, dass diese Kontrastmittel sowohl als extrazelluläre als auch leberspezifische Substanzen fungieren. Ein zusätzlicher Benefit liegt in der Kontrastierung der Gallenblase bzw. der Gallenwege im Rahmen der Ausscheidung [21]. Mangafodipir Trisodium Die auf Mangan basierende Substanz (Mn- DPDP; Teslascan, GE Healthcare, Oslo, Norwegen) ist hauptsächlich ein T1 verkürzendes Kontrastmittel. Es muss langsam (2 3 ml/min) über einen Zeitraum von min infundiert werden. Das Kontrastmittel wird von Parenchymzellen aufgenommen, insbesondere von Leber, Pankreas, Nieren und Nebennieren, in welchen es metabolisiert wird. E Die maximale Anfärbung der Leber wird etwa 20 min nach Kontrastmittelgabe erreicht, mit einem Plateau bis 4 h post Kontrastmittel. Dieses ist oft auch noch bis 24 h nach der Applikation nachweisbar. Das diagnostische Fenster ist weit, daher ist ein dynamisches Scannen nicht notwendig Der Radiologe

4 Zusammenfassung Abstract Tumoren, welche keine Hepatozyten enthalten, zeigen keine Kontrastmittelaufnahme und sind zum umgebenden, Kontrastmittel aufnehmenden Parenchym hypointens. Hepatozelluläre Läsionen mit hochdifferenzierten Hepatozyten können jedoch, abhängig vom Grad der Differenzierung, auch eine Kontrastmittelaufnahme zeigen, daher ist der Tumor-Leber-Kontrast in diesen Fällen herabgesetzt [30]. Eine weitere Rolle des Mangafodipir Trisodiums liegt in der Charakterisierung von Leberläsionen, v. a. in der Differenzierung von hepatozellulären und nichthepatozellulären Tumoren [29]. Retikuloendotheliale Kontrastmittel Hierzu gehören superparamagnetische Eisenoxidpartikel (SPIO) wie Ferumoxide (Endorem, Guerbet, Roissy, Frankreich) und ultrakleine superparamagnetische Eisenoxidpartikel (USPIO) wie SHU 555 A (Resovist ; Schering). E Die Substanzen werden typischerweise aus dem Blut durch Phagozytose in das retikuloendotheliale System (RES, Kupffer-Sternzellen der Leber) aufgenommen [5]. Die Partikel verursachen Magnetfeldinhomogenitäten mit Verkürzung der T2-Relaxationszeit, dadurch kommt es zu einem deutlichen Signalabfall des normalen Lebergewebes in T2-gewichteten Sequenzen, während Läsionen, die keine Kupffer-Zellen aufweisen, unveränderte Signalintensität haben. Daher ist die Detektionsrate höher als in einer nativen Untersuchung. Metastasen besitzen keine Kupffer-Zellen und nehmen das Kontrastmittel somit nicht auf [2]. FNH besitzen Kupffer-Sternzellen und zeigen daher einen Signalabfall durch Kontrastmittelaufnahme, wenngleich meist nicht im selben Ausmaß wie das umgebende Parenchym. Adenome oder hochdifferenzierte HCC besitzen ebenfalls Kupffer- Zellen (allerdings in verminderter Dichte), sodass auch sie einen geringen Signalabfall auf T2-gewichteten Bildern nach Kontrastmittelgabe zeigen können [2]. Läsionen mit einem relativ großen Blutpool und langsamem Blutfluss, wie Hämangiome, nehmen gering Kontrastmittel auf, was in einem ge- Radiologe : DOI /s Springer Medizin Verlag 2004 A. Ba-Ssalamah B. Happel J. Kettenbach A. Dirisamer F. Wrba F. Längle W. Schima MRT der Leber. Klinische Bedeutung nichtspezifischer und leberspezifischer MRT-Kontrastmittel Zusammenfassung In der Leber treten häufig benigne und maligne fokale Läsionen auf. Viele der gutartigen Veränderungen, wie simple Zysten, Hämangiome, fokal noduläre Hyperplasien (FNH) und Adenome, sind Zufallsbefunde. Ihre richtige Diagnose ist v. a. bei Patienten mit malignen Erkrankungen wichtig. Initiale Untersuchungsmethoden bei Leberläsionen sind meist Ultraschall oder CT. Die MRT nimmt aufgrund des hohen Weichteilkontrastes und der besseren Verfügbarkeit eine wichtige Rolle in der Abklärung von Lebertumoren ein. MRT-Kontrastmittel erhöhen die Aussagekraft gegenüber nativen Pulssequenzen. Zwischenzeitlich sind 3 Klassen für die Leberdiagnostik zugelassen: nichtspezifische extrazelluläre, hepatobiliäre und superparamagnetische Kupffer- Zell-Kontrastmittel. In der vorliegenden Arbeit werden die häufigsten fokalen Leberläsionen, deren diagnostische Möglichkeiten und Untersuchungsprotokolle beschrieben. Durch Einsatz spezifischer Leberkontrastmittel zur Detektion und Differenzialdiagnose fokaler Läsionen können häufig Biopsien zur Charakterisierung der Leberläsionen vermieden werden. Schlüsselwörter Leber MRT Gadoliniumchelate SPIO Mangafodipir MRI of the liver. Clinical significance of nonspecific and liver-specific MRI contrast agents Abstract The liver is a common site for various benign and malignant focal lesions. The initial modality for assessing liver lesions is ultrasound or CT. MRI with its superior soft tissue contrast offers multiple advantages over other imaging modalities. Contrast agents have been developed that increase the detection rate and provide more specific information in comparison to unenhanced techniques. In the mean time three classes are available for MR imaging of the liver: extracellular gadolinium chelates, hepatobiliary and reticulo-endothelia, superparamagnetic agents. We describe in this review the most common focal lesions, their diagnostic possibilities, and the imaging protocols. Clinical use of these contrast agents facilitates detection and differential diagnosis of focal liver lesions that may help to avoid invasive procedures such as biopsy for lesion characterization. Keywords Liver MRI Gadolinium chelates SPIO Mangafodipir Der Radiologe

5 Leberdiagnostik, Teil 1 Abb. 5 7 Hämangiom im rechten Leberlappen (a, schwarzer Pfeil), nach Eisenoxidkontrastmittel (Resovist) auf T2-gewichteter Sequenz mäßiger bis signifikanter Signalabfall (b) im Vergleich zur nativen T2-gewichteten Sequenz (a), bedingt durch Poolingeffekt dieser Kontrastmittel, Zyste unverändert (weißer Pfeil) Abb. 6 7 FNH, auf nativen, T1- und T2-gewichteten Sequenzen isointens (Pfeil) im Vergleich zum regulären Leberparenchym, ohne Kontrastmittel schwierig abgrenzbar (a, b) Abb. 7 7 Typische große FNH mit zentraler Narbe, hypointens auf T1-gewichteten Sequenzen (a, Pfeil), native T2-Wichtung: zentrale Narbe hyperintens (b, Pfeil) ringen Signalabfall in T2-gewichteten Bildern resultiert [2, 12]. Wichtig ist in diesen Fällen auch die Analyse der nativen T2GRE- Sequenz zur korrekten Diagnosestellung. Eisenoxide, welche einen Durchmesser von nm haben, können nicht als Bolus injiziert werden, daher ist eine dynamische Untersuchung nicht möglich. Eine längere Infusion über etwa 30 min ist notwendig, mit einem Untersuchungsfenster von 1 4 h [12]. Schwere Kontrastmittelreaktionen sind selten, etwa 3% der Patienten berichten über Rückenschmerzen während der Kontrastmittelgabe (in direkter Assoziation zur Infusionsgeschwindigkeit) [12]. USPIO-Partikel haben einen kleineren Durchmesser (45 60 nm) und können daher als Bolus injiziert werden. Dadurch ist die frühe Perfusionsbeurteilung des Lebergewebes in T1- oder T2*-gewichteten Sequenzen möglich. Wegen der kleineren Größe im Vergleich zu den SPIO-Partikeln verbleiben sie etwas länger im vaskulären System, daraus resultiert eine deutlich höhere T1-Relaxationszeit. Nach i. v. Infusion von Eisenoxid über 30 min oder einer Bolusinjektion eines USPIO (SHU 555 A) sollten T2-gewichtete fettgesättigte TSE- und T2*GRE-Sequenzen durchgeführt werden. Bei USPIO können zusätzlich noch dynamische, T1-gewichtete GRE-Sequenzen angefertigt werden, um die Perfusion der Läsion während der arteriellen Phase zu beurteilen [28]. Während der Perfusionsphase ist also eine Signalanhebung der Blutgefäße im Leberparenchym in T1-Wichtung gegeben, in T2-Wichtung kommt es zu einem Signalabfall. In der Spätphase können nur noch die T2-Effekte als Zeichen einer Aufnahme ins RES (oder im Falle eines Hämangioms durch den Blutpooleffekt) dokumentiert werden. Fokale Leberläsionen und deren Anfärbeverhalten Benigne fokale Leberläsionen ohne hepatozellulären Ursprung Hämangiome Sie sind die häufigsten gutartigen Lebertumoren mit einer Inzidenz von etwa 20%. Sie treten prinzipiell in jedem Alter auf, jedoch etwas häufiger bei prämenopausalen Frauen [14]. Sie sind meist asymptomatisch und somit Zufallsbefunde. Sie haben eine Größe von wenigen Millimetern bis über 1174 Der Radiologe

6 Abb. 8 9 FNH, a hypointens in nativer T1-Wichtung, b nach Gadoliniumchelatapplikation in dynamischer T1-gewichteter Sequenz starkes, homogenes Enhancement in arterieller Phase, c rasches Auswaschverhalten mit Isointensität sowie Akkumulation des Kontrastmittels in zentraler Narbe in Spätphase (Pfeil) Abb. 9 9 Atypische FNH nach gadoliniumverstärkter MRT mit atypischem Enhancement ohne sichtbare zentrale Narbenbildung (a c), deutliche Aufnahme nach Applikation von Mangafodipir, zentrale Narbe jetzt abgrenzbar (Pfeil, d), FNH-Diagnose jetzt sicher möglich 20 cm, bleiben aber meist größenkonstant. Hämangiome sind aus vielen sinusoidalen Bluträumen aufgebaut, welche endothel ausgekleidet sind und von fibrösen Septen abgegrenzt werden, die Blutversorgung erfolgt durch die A. hepatica [14]. In nativen, T1-gewichteten Sequenzen sind die Hämangiome meist scharf begrenzt und hypointens, in T2 Gewichtung hingegen erscheinen sie stark hyperintens (. Abb. 1). Nach Gabe von Gadoliniumchelaten zeigen die Hämangiome 3 Typen von Anfärbeverhalten, abhängig von deren Größe: F Kleine Hämangiome weisen rasche und vollständige Anfärbung auf (Typ I) (. Abb. 2). F Hämangiome von mittlerer Größe sind die häufigsten und haben meist ein noduläres, peripheres Enhancement mit progressivem zentripetalem Fill-in (Typ II) (. Abb. 3). F Große Läsionen, über cm im Durchmesser (Riesenhämangiome), zeigen peripheres noduläres Enhancement, jedoch mit persistierender zentraler Hypointensität bedingt durch eine zentrale Narbe oder Thrombose (Typ III) (. Abb. 4). Der Radiologe

7 Leberdiagnostik, Teil 1 Abb subkapsulär gelegene, auf T2-gewichteter Sequenz isointense FNH mit angedeuteter zentraler Narbe (a, Pfeil), nach iv-applikation von USPIO-Partikeln (Resovist) Signalabfall auf T2-gewichteten Bildern (b, Pfeil) Abb Adenom im linken Leberlappen auf T1- gewichteter Sequenz isointens, etwas inhomogen (a), in T2 gewichteter Sequenz gering inhomogen hyperintens (b), nach Gabe von Gadoliniumchelaten in früharterieller Phase starkes inhomogenes Enhancement (c) In den meisten Fällen ist dieses Anfärbeverhalten, kombiniert mit dem typischen Erscheinungsbild auf den T2-gewichteten nativen Bildern, für eine verlässliche Diagnose eines Hämangioms ausreichend (. Abb. 1, 2, 4) [4]. Aufgrund des Fehlens von Hepatozyten in Hämangiomen nehmen diese kein Mangafodipir auf. Sie sind daher nach Gabe eines derartigen Kontrastmittels hypointens. Eine weitere Differenzierung und Charakterisierung der Hämangiome zu anderen Leberläsionen mit Mangafodipir ist jedoch nicht die Methode der Wahl. Mit Eisenoxidkontrastmitteln (SPIO oder USPIO) ist der Poolingeffekt dieser Kontrastmittel auf den T2-gewichteten Sequenzen gut beurteilbar, es zeigt sich dann ein mäßig bis signifikanter Signalabfall (. Abb. 5). Ein Vorteil der USPIO-Partikel gegenüber den SPIO ist die Möglichkeit einer Bolusinjektion mit Durchführung einer dynamischen Untersuchung zur Erlangung des T1-Effekts. Dieser Umstand ist v. a. zur Differenzierung zwischen hypervaskularisierten Metastasen und Hämangiomen von Bedeutung [28]. Gutartige fokale Leberläsionen mit hepatozellulärem Ursprung Fokale noduläre Hyperplasie (FNH) Sie ist die zweithäufigste gutartige Leberläsion und tritt in 3 5% der Bevölkerung auf, gehäuft bei jungen Frauen. Obwohl einige Patienten Symptome wie Schmerzen im rechten oberen Quadranten des Abdomens berichten, werden sie meist zufällig entdeckt. Die Histologie der FNH ist ähnlich dem regulären Lebergewebe außer dem Vorhandensein eines abnormen Gallesystems, welches nicht an den Galleabfluss der übrigen Leber gekoppelt ist. Die Leberläsionen sind selten größer als 5 cm im Durchmesser, jedoch wurden auch vereinzelt FNH bis über 10 cm gefunden [22]. Hier besteht dann häufig eine zentrale Narbe, welche histologisch einer Gefäßmalformation entspricht. Da diese fokalen Leberveränderungen die gleichen Elemente wie das normale Le Der Radiologe

8 Abb Metastasen, a native, T1-gewichtete Sequenz: Läsionen gering hypointens, b nach i. v.- Applikation von Gadoliniumchelaten in arterieller Phase ringförmiges Enhancement (Pfeil), c Anfärbung bis ins Zentrum der Läsion mit gleichzeitigem peripherem Washout ansteigend (Pfeil) Abb Kleine Metastasen, a native, T1-gewichtete Sequenz: iso- bis gering hypointens, deshalb kaum erkennbar, b nach Applikation von Mangafodipir: Metastasen hypointens, somit deutlicher abgrenzbar (Pfeile) Abb Kleine Metastasen, a native, T2-gewichtete Sequenz: gering hyperintens, b nach Applikation von USPIO- Partikeln (Resovist): durch Signalintensitätsabnahme des umgebenden Lebergewebes Metastasen stark hyperintens und somit deutlicher abgrenzbar (Pfeil) Der Radiologe

9 Leberdiagnostik, Teil 1 Abb Kleines HCC, a T1-Wichtung: iso- bis mäßig hypointens, b T2-gewichtete Bilder: gering hyperintens, c starke Anfärbung in arterieller Phase nach i. v.- Applikation von Gadoliniumchelaten Abb Großes, über 2 cm im Durchmesser haltendes HCC, a diffuse heterogene Anfärbung in der arteriellen, b portal venösen Phase berparenchym haben, ist es oft schwierig, sie ohne Kontrastmittel ausreichend darzustellen (. Abb. 6). Auf nativen, T1-gewichteten Sequenzen sind FNH iso- bis minimal hypointens im Vergleich zum regulären Leberparenchym, manchmal ist zusätzlich noch eine zentrale Narbe hypointens abgrenzbar. In nativer T2-Wichtung sind sie iso- bis leicht hyperintens, eine eventuelle Narbe ist dann hyperintens (. Abb. 7). Bei Gabe von Gadoliniumchelaten zeigen FNH in den dynamischen T1-gewichteten Sequenzen ein starkes, homogenes Enhancement in der arteriellen Phase und ein rasches Auswaschverhalten mit Isointensität portal-venös (. Abb. 8). Falls eine zentrale Narbe vorhanden ist, färbt sich diese langsamer an, dadurch ist das Zentrum der Läsion in der arteriellen Phase noch hypointens und in der Spätphase iso- bis hyperintens im Vergleich zum normalen Lebergewebe. Die Signalintensität auf Nativsequenzen und die zentrale Narbe mit ihrem charakteristischen Anfärbemuster helfen in der Unterscheidung vom HCC. Leider können FNH in der gadoliniumverstärkten MRT atypische Eigenschaften zeigen. Außerdem haben kleine FNH in der Regel keine sichtbare zentrale Narbenbildung, was die Unterscheidung von anderen hypervaskularisierten Tumoren in der Leber erschwert (. Abb. 9). Auch können zentrale Narben in anderen benignen und malignen Lebertumoren vorkommen und sind somit kein diagnostisches Zeichen für eine FNH [3]. Daher sind leberspezifische Kontrastmittel hilfreich und wichtig für eine sichere Charakterisierung einer FNH (. Abb. 9d). E Nach Applikation von leberspezifischem KM (Mangafodipir) zeigen FNH ein homogenes Anfärbeverhalten, wobei die Läsionen isointens oder minimal hyperintens zum Parenchym erscheinen. Oft ist die zentrale Narbe nach Kontrastmittelgabe besser demarkiert (. Abb. 9d) [3]. Eine wichtige Rolle spielt Mangafodipir bei der Differenzierung von kleinen FNH und hypervaskularisierten Metastasen, wenn der Einsatz von Gadoliniumchelaten nicht diagnostisch war (. Abb. 9d) Der Radiologe

10 Abb Multifokales HCC, a native T1-gew. Sequenz, b starke Kontrastmittelaufnahme in der arteriellen Phase: typisches Merkmal, c in Spätphase nach Kontrastmittel HCC hypointens im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe, späte Anfärbung der Kapsel Abb Großes HCC mit Invasion des linken Hauptastes des Portalgefäßes und intravasaler Thrombose, a leicht hyperintens in T1-Wichtung im Vergleich zum Signalverlust bei perfundierten Gefäßen, b Gadoliniumenhancement des HCC Da FNH Kupffer-Sternzellen beinhalten, nehmen sie SPIO- und USPIO-Partikel auf und zeigen daher einen Signalabfall auf T2- gewichteten Bildern (. Abb. 10). Dieser ist im Vergleich zum umgebenden Leberparenchym etwas geringer, da der Gehalt an Kupffer-Zellen variabel ist [3]. Als spezifisch ist dieses Merkmal allerdings nicht anzusehen, da hochdifferenzierte HCC, wenn auch nur in einem geringen Ausmaß, ebenfalls diese Kontrastmittel aufnehmen können. Adenom Leberadenome treten gehäuft bei jungen Frauen auf, welche orale Kontrazeptiva einnehmen [33]. Fallweise kommen diese Veränderungen auch bei Männern unter Einnahme von Anabolika und bei Personen mit Glykogenspeicherkrankheit vor [33]. Aufgrund eines Einblutungsrisikos und einer möglichen malignen Transformation, welche in seltenen Fällen berichtet wird [33], werden Adenome der Leber in vielen Fällen reseziert. Sie erreichen eine Größe von 5 10 cm im Durchmesser und sind von einer Kapsel umgeben. Sie sind oft fetthaltig und enthalten auch Kupffer-Sternzellen, jedoch in vermindertem Ausmaß und mit geringer oder fehlender Funktion. Obwohl die Adenome funktionierende Hepatozyten aufweisen, gibt es keine Gallengänge [25]. Es existieren verschiedene Erscheinungsformen von Leberadenomen auf nativen MRT-Sequenzen. In T1-Wichtung sind oft Fett und Einblutungen durch erhöhte Signalintensität zu erkennen, während Areale mit herabgesetzter Signalintensität Nekrosen, alten Einblutungen oder Verkalkungen entsprechen können [25]. In T2-Wichtung sind Adenome meist hyperintens, aber in Bereichen von Einblutung oder Nekrose inhomogen. Adenome zeigen nach Gabe von Gadoliniumchelaten in der früharteriellen Phase bereits ein starkes Enhancement, wiederum inhomogen beim Vorliegen von Einblutungen (. Abb. 11). Der Radiologe

11 Leberdiagnostik, Teil 1 Abb Mittelgroßes hochdifferenziertes HCC im rechten Leberlappen, a T1-gewichte Sequenzen: teils isointens, teils hyperintens wegen Blutung, b nach Applikation von Mangafodipir: homogenes Enhancement in nicht eingebluteten Anteilen, Kapsel bleibt hypointens Abb Großes undifferenziertes HCC, a T1-gewichtete Sequenz: inhomogen, b keine Mangafodipiraufnahme durch HCC Abb HCC, a T2-gewichtete Sequenz: gering bzw. flau hyperintens und schlecht abgrenzbar, b nach Eisenoxidkontrastmittelgabe (Resovist): Tumor deutlich hyperintens und somit besser abgrenzbar In der Spätserie weisen sie dann isooder hypointense Signalgebung im Vergleich zum umgebenden Leberparenchym auf (. Abb. 11). Weil sie fast nur funktionslose Kupffer-Zellen enthalten, nehmen sie nur sehr wenig SPIO- oder USPIO-Partikel oder Mangafodipir auf (. Abb. 11). Bösartige Leberläsionen Metastasen Sie sind die bei weitem häufigsten malignen Leberläsionen [34]. Primärtumoren mit der höchsten Wahrscheinlichkeit, Lebermetastasen zu entwickeln, sind F Pankreaskarzinom F Mammakarzinom F kolorektales Karzinom Besonders wichtig ist eine exakte Diagnostik von Lebermetastasen bei kolorektalen Karzinomen, da frühestmögliche Detektion für eine evtl. Resektion entscheidend ist. Mit konventioneller Technik sind Tumoren unter 1 cm oft sehr schwer zu identifizieren. Auf nativen, T1-gewichteten Sequenzen weisen Metastasen eine etwas niedrigere Signalintensität auf als das umgebende Lebergewebe und eine etwas höhere in T2- Wichtung (. Abb. 12). Nach i. v. Applikation von Gadoliniumchelaten zeigen sie in der arteriellen Phase oft ein ringförmiges Enhancement, welches einer desmoplastischen Reaktion und vaskulären Proliferation an der Tumor-Leber-Grenze entspricht (. Abb. 12c). Diese Anfärbung schreitet bis ins Zentrum der Läsion fort, mit gleichzeitigem peripherem Washout. E Etwa 10 min nach Gadoliniumkontrastmittelgabe weisen Metastasen oft einen peripheren hypointensen Randsaum (peripheral washout sign) auf, was spezifisch ist für Malignität (. Abb. 12c) [8] Der Radiologe

12 Abb Fibrolamelläres Karzinom, a T1-Wichtung: heterogen und mäßig hypo- oder isointens, b T2-Wichtung: mäßig hyperintens, c portalvenöse Phase nach Gabe von Gadoliniumchelaten: starkes, heterogenes Enhancement des Tumors Da Metastasen kein Mangafodipir aufnehmen erhöht sich der Tumor-Leber-Kontrast. Der Einsatz von Mangafodipir steigert damit die Detektionsrate von Metastasen (. Abb. 13) [23]. Metastasen enthalten keine Kupffer- Sternzellen, daher nehmen sie auch kein SPIO und USPIO auf. Die Detektion wird somit nach Gabe dieser Substanzen auf T2 gewichteten Sequenzen erleichtert (. Abb. 14b) [38]. Zur weiteren Charakterisierung können dynamische, USPIO-verstärkte T1-gewichtete Sequenzen helfen. Hepatozelluläres Karzinom Es ist ein häufiger, primärer Lebertumor. In Ländern mit hoher Inzidenz liegt das mittlere Alter der Detektion bei Jahren, während in anderen Ländern das HCC gewöhnlich bei älteren Menschen auftritt. Es liegt bei diesem Tumor eine gewisse geografische Verteilung vor, bedingt durch die Ätiologie der Erkrankung. In westlichen Ländern und im Osten liegt die Ursache meist in einer Leberzirrhose, im Rahmen einer Hepatitis B oder C [6]. Obwohl eine de-novo-entwicklung möglich ist, liegt die Ursache der Entstehung doch typischerweise in einer schrittweisen Progression von zellulären Atypien. Zunächst entwickeln sich sogenannte low-grade-dysplastische Knoten, welche eindeutig benignen fokalen Leberveränderungen entsprechen. Wenn die zellulären Atypien fortschreiten, entstehen High-grade-Dysplasieknoten, und ein frühes HCC folgt als weitere Stufe der malignen Transformation [16]. Die beiden letzteren Stadien sind auch histologisch schwierig voneinander zu unterscheiden, daher spielt eine MRT mit kurzfristiger Kontrolluntersuchung im Management solcher Läsionen eine wichtige Rolle für die Patienten. Es gibt 3 Formen des HCC in der Leber: In etwa der Hälfte der Fälle kommt es solitär vor, multifokal in etwa 40% und diffus in weniger als 10%. Eine Pseudokapsel von komprimiertem Gewebe besteht in 50 80% der Fälle [9]. Das Erscheinungsbild der HCC in der Nativ-MRT ist sehr variabel: Sie sind typischerweise mäßig hypointens in T1-Wichtung und gering hyperintens auf T2-gewichteten Bildern. Jedoch können die Tumoren auch gering hyper- oder isointens in T1- bzw. isointens in T2-Wichtung sein (. Abb. 15). Dieses Signalverhalten findet sich manchmal im frühen HCC. Zentrales Fett oder Einblutung sind weitere Gründe für eine erhöhte Signalintensität in T1-Wichtung, kommen aber seltener vor. HCC unter 1,5 cm sind oft sowohl in T1- als auch T2-Wichtung isointens, daher ist eine Kontrastmittelgabe hier unabdingbar für die Detektion [10]. Falls eine Pseudokapsel vorhanden ist, ist diese als dünner, hypointenser Rand in T1- und gering hyperintens in T2-Wichtung abgrenzbar [36]. Hepatozelluläre Karzinome sind in den meisten Fällen vaskularisiert und weisen daher eine starke Anfärbung in der arteriellen Phase nach i. v. Applikation von Gadoliniumchelaten auf (. Fig. 15c). Kleine Läsionen haben ein homogenes Enhancement, während Tumoren über 2 cm diffuse heterogene Anfärbung zeigen (. Abb. 16a, b). Einzelne stark dysplastische Knoten können ebenfalls ein intensives Enhancement in der Frühphase nach Kontrastmittelgabe haben und so ein frühes HCC imitieren. E Ein typisches Merkmal eines HCC, welches zur Differenzierung von dysplastischen Knoten herangezogen werden soll, ist das Gadoliniumchelatauswaschverhalten (. Abb. 17 ). Der Radiologe

13 Leberdiagnostik, Teil 1 Abb CCC, a hypointens in T1-Wichtung im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe, b nach Applikation von Gadoliniumchelaten in arterieller Phase nur minimales bis mäßiges Randenhancement, c nach zentral fortschreitende Anfärbung in portalvenöser bzw. Spätphase Abb Zentrales CCC (Klatskin-Tumor), keine Aufnahme des leberspezifischen Kontrastmittels, a, b nach Mangafodipir bzw. USPIO-Partikeln besser demarkiert (Pfeile), prästenotische Cholangieektasie HCC präsentieren sich in der interstitiellen Phase (2 min post Kontrastmittel) bereits hypointens im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe (. Abb. 17c). Eine späte Anfärbung der Pseudokapsel, falls vorhanden, ist ein weiteres typisches Zeichen (. Abb. 17c). Zudem liegt in etwa 30% der HCC ein Erscheinungsbild der Knoten im Knoten in der frühen arteriellen Phase vor [13]. Hepatozelluläre Karzinome können zu Gefäßinvasion führen. Eine Ausbreitung in Portalgefäße tritt häufig auf, auch eine Invasion in Lebervenen ist möglich. Intravasale Thromben sind leicht hyperintens in T1-Wichtung im Vergleich zum Signalverlust bei perfundierten Gefäßen. Gadoliniumenhancement von versorgenden Gefäßen des Thrombus ist dann beweisend für eine Tumorinvasion in das Gefäß (. Abb. 18a, b). Eine Kontrastmittelapplikation von Mangafodipir bewirkt bei HCC meist ein inhomogenes Enhancement, insbesondere wenn diese mäßig oder hochdifferenziert sind [1]. Die Tumoren können sogar mehr Kontrastmittelanreicherung zeigen als das reguläre Leberparenchym in der Spätphase bei gestörter biliärer Ausscheidung (. Abb. 19a, b). Das undifferenzierte HCC weist keine Mangafodipiraufnahme auf (. Abb. 20a, b).schwierig bleibt die Differenzierung zwischen kleinen, noch differenzierten HCC-Herden und dysplastischen Knoten nach Mangafodipir. Die Aufnahme von SPIO/USPIO-Kontrastmitteln (Ferumoxide, SHU 555A) ist aufgrund der nur minimalen Dichte oder des völligen Fehlens von Kupffer-Zellen sehr gering, weshalb HCC nach Eisenoxidkontrastmittelgabe besser abgrenzbar sind (. Abb. 21a, b). Allerdings zeigten mehre Der Radiologe

14 re Studien [24, 37], dass die gadoliniumverstärkte der eisenoxidverstärkten MRT im Nachweis von HCC zumindest ebenbürtig, wenn nicht überlegen ist. Fibrolamelläres Karzinom Es entspricht einem Subtyp des HCC und wird manchmal als getrennte pathologische Entität betrachtet. Es entsteht gehäuft bei jungen männlichen Erwachsenen ohne zugrunde liegender Lebererkrankung [7]. Es handelt sich in der Regel um solitäre Läsionen, zum Zeitpunkt der Tumordetektion beträgt die Größe bereits 5 20 cm. Das Erscheinungsbild ähnelt dem einer fokalen nodulären Hyperplasie (FNH) mit zentraler Narbe, allerdings bestehen auch in etwa 50 60% Verkalkungen [20]. In der MRT-Bildgebung ist das fibrolamelläre Karzinom heterogen, mäßig hypooder isointens in T1-Wichtung und mäßig hyperintens auf T2-gewichteten Bildern. Die evtl. vorhandene zentrale Narbe ist sowohl in T1- als auch in T2-Wichtung hypointens. In der arteriellen Phase nach Gabe von Gadoliniumchelaten weist der Tumor ein starkes, heterogenes Enhancement auf (. Abb. 22). Einzelne Abschnitte der Läsion zeigen erst eine späte Anfärbung und geben dem Tumor dadurch noch ein stärkeres inhomogenes Erscheinungsbild. 2 min nach Gadoliniumgabe ist das fibrolamelläre Karzinom bereits wieder iso- oder leicht hypointens im Vergleich zum übrigen Lebergewebe, entsprechend einem deutlichen Washout [20]. Im Vergleich zur FNH ist das fibrolamelläre HCC heterogen und zeigt ein inhomogenes Kontrastmittelenhancement. In der Anwendung leberspezifischer MRT-Kontrastmittel bestehen noch wenige Erfahrungen mit fibrolamellären HCC [20]. Cholangiozelluläres Karzinom (CCC) Es ist das zweithäufigste primäre Malignom in der Leber und entwickelt sich aus dem Gallengangsepithel. E Abhängig vom Ursprung wird dieser Tumor in das intrahepatische oder periphere CCC (ICC) und den hilären Typ (Klatskin-Tumor) eingeteilt. In der nativen Serie im MRT hat das intrahepatische CCC iso- bis hypointense Signalintensität in T1-Wichtung im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe, in T2-Wichtung ist der Tumor mäßig bis deutlich hyperintens, abhängig von seinen fibrotischen Anteilen (diese sind verantwortlich für die reduzierte Signalgebung in T2-Wichtung) und der muzinösen Komponente (mit erhöhter Signalgebung) (. Abb. 23). Diese Signalgebungen in T1- und T2-Wichtung sind jedoch nicht spezifisch, daher ist eine Kontrastmittelgabe zur weiteren Differenzierung notwendig [39]. Nach Applikation von Gadoliniumchelaten zeigt das CCC in der arteriellen Phase nur ein minimales bis mäßiges Randenhancement, jedoch eine nach zentral fortschreitende Anfärbung in der Spätphase, die aber mit einem Hämangiom nicht zu verwechseln ist (. Abb. 23). CCC nehmen generell keine leberspezifischen Kontrastmittel auf, sodass sie nach Kontrastmittelgabe besser demarkiert sind (. Abb. 24). Fazit für die Praxis Die kontrastmittelverstärkte MRT ist eine exzellente Methode zur Detektion und Charakterisierung von Lebertumoren. Unspezifische Gadoliniumchelate sind die Methode der Wahl bei Patienten mit Leberzirrhose, Verdacht auf HCC und bei Hämangiomen. Die Anwendung von leberspezifischen Kontrastmitteln, hilft bei der Diagnose von atypischen FNH, kleinen Hämangiomen und der Differenzierung zwischen hepatozellulären und nicht hepatozellulären Läsionen. Sie ist die Methode der Wahl beim Nachweis von Lebermetastasen. In Problemfällen kann man unspezifische und leberspezifische Kontrastmittel kombinieren, um eine sichere Diagnose stellen zu können. Korrespondierender Autor A. Ba-Ssalamah Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität, Währinger Gürtel 18 20, 1090 Wien, Österreich ahmed.ba-ssalamah@meduniwien.ac.at Interessenkonflikt: Keine Angaben Literatur 1. 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15 Hier steht eine Anzeige This is an advertisement 19. Mathieu D, Caseiro-Alves F (2004) Imaging of benign liver lesions. JBR-BTR 87: McLarney JK, Rucker PR, Bender GN, Goodman ZD, Kashitani N, Ros PR (1999) Fibrolamellar carcinoma of the liver: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 19: Morana G, Grazioli L, Schneider G et al. (2002) Hypervascular hepatic lesions: dynamic and late enhancement pattern with Gd-BOPTA. Acad Radiol 9: Nguyen BN, Flejou JF, Terris B, Belghiti J, Degott C (1999) Focal nodular hyperplasia of the liver: a comprehensive pathologic study of 305 lesions and recognition of new histologic forms. Am J Surg Pathol 23: Oudkerk M, Torres CG, Song B et al. (2002) Characterization of liver lesions with mangafodipir trisodium-enhanced MR imaging: multicenter study comparing MR and dual-phase spiral CT. Radiology 223: Pauleit D, Textor J, Bachmann R et al. (2002) Hepatocellular carcinoma: detection with gadoliniumand ferumoxides-enhanced MR imaging of the liver. Radiology 222: Paulson EK, McClellan JS, Washington K et al. (1994) Hepatic adenoma: MR characteristics and correlation with pathologic findings. AJR Am J Roentgenol 163: Perilongo G, Shafford EA (1999) Liver tumours. Eur J Cancer 35: Pirovano G, Vanzulli A. Marti-Bonmati L et al. (2000) Evaluation of the accuracy of gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging in the detection and characterization of focal liver lesions. Am J Roentgenol 175: Reimer P, Muller M, Marx C et al. (1998) T1 effects of a bolus-injectable superparamagnetic iron oxide, SH U 555 A: dependence on field strength and plasma concentration preliminary clinical experience with dynamic T1-weighted MR imaging. Radiology 209: Reimer P, Schneider G, Schima W (2004) Hepatobiliary contrast agents for contrast-enhanced MRI of the liver: properties, clinical development and applications. Eur Radiol 14: Schima W, Petersein J, Hahn PF, Harisinghani M, Halpern E, Saini S (1997) Contrast-enhanced MR imaging of the liver: comparison between Gd-BOP- TA and Mangafodipir. J Magn Reson Imaging 7: Schima W, Saini S, Petersein J et al. (1999) MR imaging of the liver with Gd-BOPTA: quantitative analysis of T1-weighted images at two different doses. J Magn Reson Imaging 10: Semelka RC, Helmberger TK (2001) Contrast agents for MR imaging of the liver. Radiology 218: Soe KL, Soe M, Gluud S (1992) Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids. Liver 12: Sugarbaker PH, Kemeny N (1989) Management of metastatic cancer to the liver. Adv Surg 22: Suriawinata AA, Thung SN (2002) Malignant liver tumors. Clin Liver Dis 6: Takayasu K, Muramatsu Y, Furukawa H et al. (1994) Early advanced hepatocellular carcinoma: evaluation of CT and MR appearance with pathologic correlation. Radiology 192: Vogl TJ, Hammerstingl R, Schwarz W et al. (1996) Magnetic resonance imaging of focal liver lesions. Comparison of the superparamagnetic iron oxide resovist versus gadolinium-dtpa in the same patient. Invest Radiol 31: Vogl TJ, Schwarz W, Blume S et al. (2003) Preoperative evaluation of malignant liver tumors: comparison of unenhanced and SPIO (Resovist)-enhanced MR imaging with biphasic CTAP and intraoperative US. Eur Radiol 13: Worawattanakul S, Semelka RC, Noone TC, Calvo BF, Kelekis NL, Woosley JT (1998) Cholangiocarcinoma: spectrum of appearances on MR images using current techniques. Magn Reson Imaging 16: