21. November Der Einfluss der neuroendokrinen Stressantwort auf atopische Erkrankungen

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Irmela Morgenstern
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1 21. November 2012 Der Einfluss der neuroendokrinen Stressantwort auf atopische Erkrankungen Dr. rer. nat. Katrin Huesker Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

2 Neurodermitis ist ein gut untersuchtes Beispiel für atopische Erkrankungen Prävalenz 1-3% bei Erwachsenen (Schmitt et al., Hautarzt 2008; 59: ) Quälender Juckreiz Immunologie der Neurodermitis: - Überschießende Immunreaktion in der Haut - TH2-Dominanz - Eosinophilie

3 Zwischen Atopie und Stress besteht ein enger Zusammenhang Jucknix.de Schmitt et al., Hautarzt 2008; 59:

4 Welche Rolle spielt die neuroendokrine Stressantwort bei der Pathogenese? Liezmann et al., Dermato-endocrinology 2011; 3: HHN NNA SA Neuroendokrine Stressantwort -> drei Stressachsen: HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde SA: sympathische Stressachse NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse ( brain-skin-connection )

5 Welche Rolle spielt die neuroendokrine Stressantwort bei der Pathogenese? Liezmann et al., Dermato-endocrinology 2011; 3: HHN NNA SA Neuroendokrine Stressantwort -> drei Stressachsen: HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde SA: sympathische Stressachse NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse ( brain-skin-connection )

6 Die brain-skin-connection bei Atopie: Nervensystem und Haut sind funktionell verknüpft! Roosterman et al., Physiological reviews 2006; 86:

7 BDNF (brain derived neurotrophic factor) ist ein Botenstoff zwischen Immunsystem und Nervensystem -> fördert die Akkumulation von Eosinophilen und vermittelt Juckreiz Eosinophile Juckreiz BDNF sensorische Nervenfaser Raap et al., Journal of allergy and clinical immunology 2005; 115:

8 Der BDNF-Serumspiegel korreliert mit dem Schweregrad der Neurodermitis und dient als Verlaufsparameter Raap et al., Journal of allergy and clinical immunology 2005; 115:

9 Stresshormone der HHN-Achse und aus dem Nebennierenmark spielen eine ursächliche Rolle Liezmann et al., Dermato-endocrinology 2011; 3: HHN NNA SA Cortisol Noradrenalin, Adrenalin HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde SA: sympathische Stressachse NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse ( brain-skin-connection )

10 Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HHN) -Achse produziert Cortisol Cortisol wirkt über Bindung an den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) Hypothalamus GR Hypophyse GR Cortisol Squire et al., Academic Press 2008 Nebennierenrinde

11 Neurodermitis-Patienten produzieren weniger Cortisol bei Stress Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:

12 Eine insuffiziente Cortisol-Produktion begünstigt eine überschießende Immunreaktion Straub (Hrsg.), Psycho-Neuro- Endokrino- Immunologie, 2006

13 Hemmung des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) verursacht Exantheme RU486 Hypothalamus GR RU486 Hypophyse GR Cortisol Laue et al., J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: Nebennierenrinde

14 Trotzdem ist die Aktivität des Glukokortikoid-Rezeptors bei Neurodermitis normal (nach Buske-Kirschbaum et al., 2002) Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:

15 Daher ist anders als bei Depression und Chronic Fatigue bei Neurodermitis eine normale GR-Aktivität zu erwarten?

16 Stresshormone der HHN-Achse und aus dem Nebennierenmark spielen eine ursächliche Rolle Liezmann et al., Dermato-endocrinology 2011; 3: HHN NNA SA Cortisol Noradrenalin, Adrenalin HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde SA: sympathische Stressachse NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse ( brain-skin-connection )

17 Die sympathische Stressachse produziert Adrenalin und Noradrenalin Noradrenalin, Adrenalin Rückenmark Nebennierenmark

18 Neurodermitis-Patienten haben häufig erhöhte Adrenalin- und Noradrenalin-Spiegel (basal und bei Stressreiz) Basal: Bei Stressreiz: Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:

19 Noradrenalin / Adrenalin fördern TH2-Dominanz Straub (Hrsg.), Psycho-Neuro-Endokrino-Immunologie, 2006

20 CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen Angriffszellen sezernieren nach Aktivierung IFN-γ Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer T- Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie Toleranzinduzierende Zellen Bremszellen sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung Kontrollzellen sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden

21 TH2-Dominanz ist typisch nicht nur für Atopie sondern generell für chronisch-entzündliche Erkrankungen Beispielbefund TH1-TH2-Balance:

22 TH2-Dominanz bei Nicht-Atopikern: chronische Entzündung! Traumata Bakterien Pilze Pestizide Metalle Industriegifte Lösungsmittel EMF Weichmacher Viren Nahrungsmittel Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit Oxidativer Stress inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen Abb. modifiziert nach Pall: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN X

23 chronischer aber nicht akuter Stress fördert auch bei Nicht-Atopikern Immunsuppression und TH2-Dominanz akuter Stress chronischer Stress Resilienz erhöhte Entzündungsbereitschaft angeborene u. adaptive Immunreaktion TH1- oder TH2-Antwort Immunbalance Immunsuppression angeborene u. adaptive Immunreaktion TH2-Antwort modifiziert nach Dhabhar et al., Integr comp Biol 2009; 49:

24 Bei Neurodermitis-Patienten verursacht bereits akuter Stress die typischen immunologischen Veränderungen Immunologie der Neurodermitis: - Überschießende Immunreaktion in der Haut - TH2-Dominanz - Eosinophilie quälender Juckreiz Brain-skin-connection (BDNF ) HHN-Achse hypoaktiv (Cortisol ) sympath. Stressachse hyperaktiv (Adrenalin, Noradrenalin )

25 Zwischen der neuroendokrinen Stressantwort und dem Immunsystem bestehen Wechselwirkungen! HHN-Achse hypoaktiv (Cortisol ) Immunologie der Neurodermitis: - Überschießende Immunreaktion in der Haut - TH2-Dominanz - Eosinophilie quälender Juckreiz Brain-skin-connection (BDNF ) sympath. Stressachse hyperaktiv (Adrenalin, Noradrenalin )

26 z.b. wirkt im Übermaß freigesetztes Histamin auch im ZNS Immunologie der Neurodermitis: - Überschießende Immunreaktion in der Haut - TH2-DominanzHistamin- - Eosinophilie Überschuss quälender Juckreiz Brain-skin-connection (BDNF ) HHN-Achse hypoaktiv (Cortisol ) sympath. Stressachse hyperaktiv (Adrenalin, Noradrenalin )

27 Histamin wirkt auf die HHN-Achse direkt und indirekt Aktivierung der HHN-Achse über H1- und H2-Rezeptoren im Hypothalamus IL-1, IL-6, TNF-α Hypothalamus GR Macht Blut-Hirn-Schranke durchlässig für Zytokine, die die HHN-Achse aktivieren Kjaer et al., European J Endocrinology 1998; 139: Ashton und Cunha-Vaz, Archives of Ophthalmology 1965; 73: Hypophyse Nebennierenrinde GR Cortisol

28 Ein Histamin-Überschuss entsteht nicht nur bei allergischer Entzündung...sondern generell bei Missverhältnis zwischen Histamin-Freisetzung (Ernährung!) und Histamin-Abbau (Diaminooxidase, DAO) -> verminderte DAO-Aktivität bei Darmerkrankungen, aber auch DAO-SNPs!

29 Spielt Histamin-Intoleranz eine Rolle in der Pathogenese der Neurodermitis? Neurodermitis -> DAO-Aktivität erniedrigt (Ionescu und Kiel, Allergy 1988; 43: ) -> histaminreiche Kost verschlechtert die Symptomatik (New England Journal of Medicine 1984; 311: ) Befundbeispiel

30 Fallvorstellung: Besserung der Symptomatik durch histaminarme Kost?

31 Stress-Management wirksam bei Neurodermitis

32 Zusammenfassung Akuter Stress führt bei Atopikern zu einer inadäquaten Reaktion der drei neuroendokrinen Stressachsen Die fehlregulierte Stressantwort ist ursächlich für die überschießende Immunantwort mit TH2-Dominanz, Eosinophilie, Juckreiz Bei Nicht-Atopikern führen chronischer (nicht akuter) Stress oder chronische Entzündung ebenfalls zu TH2-Dominanz Studien weisen darauf hin, dass Histamin aus der Nahrung das Krankheitsgeschehen beeinflusst

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