Hereditäres Angioödem (HAE) im Kindes- und Jugendalter

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1 Konsensuspapiere Monatsschr Kinderheilkd 2012 DOI /s Springer-Verlag 2012 V. Wahn 1 W. Aberer 2 W. Eberl 3 M. Faßhauer 4 T. Kühne 5 K. Kurnik 6 M. Magerl 7 D. Meyer-Olson 8 I. Martinez-Saguer 9 P. Späth 10 P. Staubach-Renz 11 W. Kreuz 9 1 Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin 2 Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz 3 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Braunschweig Redaktion A. Borkhardt, Düsseldorf S. Wirth, Wuppertal 4 Fachbereich Pädiatrische Rheumatologie, Immunologie und Infektiologie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum St. Georg, Leipzig 5 Universitätskinderspital Basel 6 Dr. von Haunersches Kinderspital, Klinikum Innenstadt, Ludwig-Maximilians-Universität München 7 Allergie-Centrum, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte, Berlin 8 Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Medizinische Hochschule Hannover 9 Klinikum, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main 10 Institut für Pharmakologie, Universität Bern 11 Hautklinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz Hereditäres Angioödem (HAE) im Kindes- und Jugendalter Konsens zum therapeutischen Vorgehen Das hereditäre Angioödem (HAE) gehört zu den seltenen Erkrankungen, die meist bereits im Kindes- und Jugendalter manifest werden. Ursache ist entweder das Fehlen des C1-Inhibitors (C1-Esterase-Inhibitors) C1-INH (HAE Typ 1) oder aber dessen Dysfunktion (HAE Typ 2). Bei vorwiegend weiblichen Patienten mit HAE Typ 3 sind C1-INH-Protein und -Funktion normal. Einige davon weisen aber aktivierende Mutationen beim Faktor XII (Hagemann- Faktor, HAE-FXII) auf. Der Typ 3 ist im Kindes- und Jugendalter von geringer Bedeutung. Daher konzentriert sich der Konsens nur auf HAE Typ 1 und 2. Patienten mit HAE fallen durch rezidivierende spontane Schwellungen an Haut und Schleimhäuten auf, die an ein allergisches Angioödem erinnern. Sie sind im Gegensatz zur allergischen Reaktion eher blass und teigig hart mit z. T. erheblichen spannungsbedingten Schmerzen. Sie jucken nicht, was im Notdienst bei der Differenzialdiagnose gegenüber allergischen Reaktionen hilfreich sein kann. Eine Urtikaria ist untypisch für C1-INH-Mangel-Zustände, während ein Erythemamarginatum-artiges Exanthem bei einzelnen Patienten vor einer Attacke beobachtet wird. Schwellungszustände am Darm rufen Abdominalkoliken hervor, die bei Unkenntnis der Grundkrankheit zur chirurgischen Intervention (Verdacht auf Appendizitis oder mechanischen Ileus) Anlass geben. Die Sonographie des Abdomens kann Hinweise liefern, ob im Bereich der Appendix eine typische Kokarde auftritt oder ob die Darmwand durch eine HAE-bedingte Schwellung verdickt ist. Schwellungen im Genitalbereich können ebenfalls sehr ausgeprägt und im Bereich des Larynx können sie lebensbedrohlich sein. Todesfälle durch Erstickung sind in vielen Familien bekannt. Ein 9-Jähriger starb beispielsweise an einer Schwellung im Bereich des Larynx, die das erste klinische Anzeichen seiner HAE- Erkrankung war [1, 3]. Ohne Behandlung treten Attacken meist in sehr unregelmäßigen Abständen auf, wobei die interindividuelle Variabilität erheblich ist [33]. Die Attacken entwickeln sich typischerweise langsam zunehmend über 24 h und klingen dann ohne Intervention nach weiteren 2 bis 3 Tagen ab. Auslöser der Attacken lassen sich im Einzelfall nicht immer ermitteln. Ein Bagatelltrauma, eine Zahnarztbehandlung, eine Infektion (Epstein-Barr-Virus, Helicobacter pylori), psychischer Stress oder Medikamente wie ACE-Inhibitoren (ACE: angiotensin converting enzyme ) können eine Attacke auslösen. Die meisten Kontrazeptiva (außer reinen Progestinpräparaten) oder auch die Menstruation wurden gelegentlich als Auslöser identifiziert. Die Diagnosestellung durch den Kinder- und Jugendarzt lässt leider oft viele Jahre auf sich warten. Eine möglichst frühe Diagnosestellung kann aber unwirksame Therapiemaßnahmen, im Einzelfall sogar lebensbedrohliche Situationen (Larynxödem), vermeiden helfen. Wenn in einer Familie ein HAE-Patient bekannt ist, sollte unbedingt die ganze Familie untersucht werden (oft dominanter Erbgang, s. Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM], Eintrag ) ein- Dieser Beitrag ist die deutsche Übersetzung des bereits in englischer Sprache im European Journal of Pediatrics erstveröffentlichten Konsensuspapiers. Die Originalpublikation findet sich unter: Wahn V, Aberer W, Eberl W et al (2012) Hereditary angioedema (HAE) in children and adolescents a consensus on therapeutic strategies. Eur J Pediatr, DOI /s Monatsschrift Kinderheilkunde 2012

2 Tab. 1 Zulassungsstatus der Präparate zur Therapie des HAE-C1-INH (Europa und USA) Wirkstoff/ Handelsname Zulassung in Humane pdc1-inh-konzentrate Berinert Europa, USA Kinder und Jugendliche Zulassung in der Pädiatrie Indikation HAE-C1-INH Applikation Akute Attacke Heimselbstbehandlung a Cinryze Europa b Jugendliche Akute Attacke i.v. Kurz- und Langzeitprophylaxe Heimselbstbehandlung USA Jugendliche Langzeitprophylaxe i.v. Rekombinante humane C1-INH Konzentrate Ruconest Europa Nein Akute Attacke i.v. Kallikreininhibitoren und Bradykininrezeptorantagonisten Icatibant/ Firazyr Ecallantid/ Kalbitor Europa, USA Nein Akute Attacke Heimselbstbehandlung i.v. Subkutan USA Jugendliche ab 16 Jahren Akute Attacke Subkutan Attenuierte Androgene c Danazol/ Schweiz Jugendliche Langzeitprophylaxe Oral Danatrol Danazol/ Danokrin Österreich Zugelassen bis 2011, Zulassung für Kinder/Jugendliche seither erloschen Langzeitprophylaxe Oral Danazol/ USA Danocrine Stanozolol/ Winstrol Antifibrinolytika e Tranexamsäure/Cyklokapron Keine explizite Zulassung für Kinder und Jugendliche Langzeitprophylaxe d Oral USA Kinder und Jugendliche Langzeitprophylaxe Oral Österreich Keine explizite Zulassung für Kinder und Jugendliche HAE Schweiz Kinder und Jugendliche Langzeitprophylaxe Akute Attacke (bei Prodromalsymptomen) Deutschland Kinder und Jugendliche Langzeitprophylaxe Kurzzeitprophylaxe möglich C1-INH C1-Inhibitor (C1-Esterase-Inhibitor), HAE hereditäres Angioödem, HAE-C1-INH hereditäres Angioödem aufgrund eines Mangels an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor, pdc1-inh plasma derived C1-INH. a Heimselbstbehandlung in 23 europäischen Ländern (nicht in der Schweiz) zugelassen. b Noch keine Zulassung in der Schweiz. c In Deutschland für keine Altersgruppe zugelassen. d Empfehlung zur Dosiserhöhung bei Durchbruchsattacken. e ε-aminocapronsäure (Amicar ) hat keine Zulassung für die Therapie des HAE. Oral Oral Oral schließlich der Säuglinge und Kleinkinder. Gelingt die Diagnosestellung vor der ersten schweren Schwellungsattacke, können wirksame Vorbeugungs- und Therapiemaßnahmen ergriffen werden. Für die Therapieplanung gibt es Konsensempfehlungen aus dem Jahre 2010 [6] für alle Altersgruppen sowie einen pädiatrischen Konsens aus dem Jahr 2005 [7]. Dennoch hatten die Kollegen aus Pädiatrie und Dermatologie, die sich am in Berlin zu einem Gedankenaustausch trafen, um eine pädiatrische Therapiestrategie zu diskutieren, die mit den behördlichen Zulassungen dieser Länder kompatibel ist, den Eindruck, dass diese multinationalen Konsenspapiere nicht kommentarlos für Kinder und Jugendliche in den deutschsprachigen Ländern übernommen werden können 1. Ziele des Konsenstreffens waren: 1. Alle für die Therapie des HAE verfügbaren Substanzen vorzustellen und 1 Das Konsens-Treffen wurde durch CSL Behring GmbH (Hattersheim) finanziell unterstützt. die publizierten Studienergebnisse bei Erwachsenen und Kindern sowie Nebenwirkungen dieser Therapieformen zu diskutieren, 2. Aus den verfügbaren Substanzen diejenigen in ein Therapiekonzept zu integrieren, die in den deutschsprachigen Ländern für den Einsatz beim HAE im Kindes- und Jugendalter zugelassen sind, 3. Überlegungen anzustellen, wie in Zukunft die HAE-Therapie im Kindesund Jugendalter weiter verbessert werden kann. Bewusst wurden bei dem Treffen auch die Substanzen diskutiert, die derzeit nur für Erwachsene zugelassen sind, da der Kinder- und Jugendarzt Fragen, welche Therapieoptionen nach der Adoleszenz bestehen, beantworten können sollte. Zudem ist zu erwarten, dass weitere Zulassungen für das Kinder- und Jugendalter erteilt werden, sobald entsprechende Studienergebnisse vorliegen. Alle am Konsens Beteiligten waren sich einig, dass unbedingt aktuelle Zulassungen in den jeweiligen Ländern berücksichtigt werden müssen, bevor im Einzelfall erwogen wird, Therapeutika offlabel einzusetzen, welche nur in anderen Ländern zugelassen sind. Übersicht und Zulassungsstatus der Therapeutika Studienlage bei Kindern und Erwachsenen, Risiken. Tab. 1 gibt einen Überblick über den aktuellen Zulassungsstatus von Substanzen zur Therapie des HAE. Im Folgenden ist die aktuelle Studienlage für HAE bei Erwachsenen und Kindern zusammengefasst. Eine Übersicht über spezielle Risiken und Nebenwirkungen der jeweiligen Medikamente wird in. Tab. 2 gegeben. In. Tab. 3 werden die verschiedenen Therapeutika für den Einsatz in der Pädiatrie bewertet. Die Studienlage bei Schwangeren und Stillenden wurde im Rahmen des Konsenstreffens für Kinder und Jugendliche nicht berücksichtigt. Monatsschrift Kinderheilkunde

3 Konsensuspapiere Aus humanem Plasma gewonnene C1-INH-Konzentrate (pdc1-inh) Der humane C1-INH (C1-Inhibitor, C1- Esterase-Inhibitor) ist ein einkettiges Glykoprotein (478 Aminosäuren, Molekulargewicht etwa ) aus der Familie der Serinproteaseinhibitoren (SERPIN). Primäre Funktion ist die Hemmung der frühen Aktivierungsschritte des Komplement- und Kallikrein-Kinin-Systems (. Abb. 1). Berinert Es wird aus humanem Plasma gewonnen, die Pathogensicherheit wird durch Pasteurisierung, hydrophobe Interaktionschromatographie und doppelte Virusfiltration (Nanofiltration) gewährleistet. Dosierungsempfehlung. 20 Einheiten (E)/kgKG, i.v.. Berinert ist für die Behandlung akuter HAE Attacken in allen Altersgruppen zugelassen (. Tab. 1). In der randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie I.M.P.A.C.T.1 wurden 124 Patienten zwischen 6 und 72 Jahren jeweils für eine Attacke (abdominal oder im Gesicht) mit 10 oder 20 E/ kg Berinert oder mit Plazebo behandelt [12]. Die mediane Zeit bis zum Beginn der Symptomverbesserung war mit 20 E/ kg Berinert im Vergleich zu Plazebo signifikant kürzer (0,50 vs. 1,5 h; p=0,0025), während mit 10 E/kg Berinert (1,2 h) keine Verkürzung erreicht werden konnte. Mit 20 E/kg Berinert war die mediane Zeit bis zum vollständigen Verschwinden aller HAE-Symptome signifikant kürzer als mit Plazebo (4,92 vs. 7,79 h; p=0,0237). In I.M.P.A.C.T.2, einer offenen Folgestudie von I.M.P.A.C.T.1 zur Langzeittherapie, wurden 1085 Attacken jeglicher Lokalisation in 57 Patienten zwischen 10 und 53 Jahren mit 20 E/kg Berinert behandelt [11]. Die mediane Zeit bis zum Beginn der Symptomverbesserung betrug 0,46 h und war für alle Lokalisationen von Attacken vergleichbar. Die mediane Zeit bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome betrug 15,5 h (am kürzesten für Larynxattacken: 5,8 h). Bei 99% aller Attacken (1073 von 1085) war eine Einzeldosis von 20 E/kg ausreichend. Ein 10-jähriges Kind und 6 Jugendliche zwischen 12 Zusammenfassung Abstract Monatsschr Kinderheilkd 2012 [jvn]:[afp] [alp] Springer-Verlag 2012 DOI /s V. Wahn W. Aberer W. Eberl M. Faßhauer T. Kühne K. Kurnik M. Magerl D. Meyer- Olson I. Martinez-Saguer P. Späth P. Staubach-Renz W. Kreuz Hereditäres Angioödem (HAE) im Kindes- und Jugendalter. Konsens zum therapeutischen Vorgehen Zusammenfassung Das hereditäre Angioödem (HAE) aufgrund eines Mangels an funktionellem C1-Inhibitor (HAE-C1-INH) ist eine seltene Erkrankung, die oft bereits im Kindesalter zu unregelmäßig auftretenden Episoden potenziell lebensbedrohlicher Ödeme führt. Eine frühe Diagnose ist wichtig, um unwirksame Therapiemaßnahmen zu vermeiden und Ödeme richtig zu behandeln. Auf einem Konsenstreffen im Juni 2011 diskutierten Kinderärzte und Dermatologen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz die Literatur einschließlich der internationalen Konsensempfehlungen zur HAE- Therapie für alle Altersgruppen. Aufgrund des derzeitigen Zulassungsstatus können diese Empfehlungen nicht ohne Vorbehalt für die Pädiatrie in deutschsprachigen Ländern Hereditary angioedema (HAE) in children and adolescents. Consensus on therapeutic strategies Abstract Hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency (HAE-C1-INH) is a rare disease that usually presents during childhood or adolescence with intermittent episodes of potentially life-threatening angioedema. Diagnosis as early as possible is important to avoid ineffective therapies and to properly treat the edema. At a consensus meeting in June 2011, pediatricians and dermatologists from Germany, Austria and Switzerland reviewed the literature, including published international consensus recommendations for HAE therapy across all age groups. These recommendations cannot be unconditionally adopted for pediatric patients in German-speaking countries given the current approval status of drugs. This article provides an overview and übernommen werden. Dieser Artikel gibt einen Überblick und diskutiert die zur HAE- Therapie erhältlichen Medikamente, den Zulassungsstatus und Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Empfehlungen für adäquate Behandlungsstrategien für Kinder und Jugendliche im deutschsprachigen Raum werden gegeben. Die derzeit beste zugelassene Option für die Behandlung akuter HAE-C1-INH-Attacken und für die Kurz- und Langzeitprophylaxe bei pädiatrischen Patienten im deutschsprachigen Raum ist aus Plasma gewonnenes C1-Inhibitor-Konzentrat. Schlüsselwörter C1-Inhibitor C1-Esterase-Inhibitor Hereditäres Angioödem Konsens Pädiatrie discusses the drugs available for HAE therapy, their approval status and study results obtained in adults and pediatric patients. Recommendations for appropriate treatment strategies in the management of HAE in pediatric patients in German-speaking countries are provided. Currently, plasma-derived C1 inhibitor concentrate is the best licensed option for treatment of acute HAE-C1-INH attacks in pediatric patients in German-speaking countries, as well as for short-term and long-term prophylaxis. Keywords C1-inhibitor C1 esterase inhibitor Hereditary angioedema Consensus Pediatrics und 16 Jahren nahmen an der Studie teil, in einer Subgruppenanalyse waren die Ergebnisse für alle Altersgruppen vergleichbar. Es gab keine schweren Nebenwirkungen, und es wurden keine neutralisierenden Anti-C1-INH-Antikörper gefunden. In einer retrospektiven Studie mit Berinert waren 500 E wirksam zur Kurzzeitprophylaxe [16]. In einer Studie zur Kurzzeitprophylaxe bei Erwachsenen und Kindern kam es nach etwa 20% von 577 Zahneingriffen ohne Kurzzeitprophylaxe zu einer Schwellungsattacke, während auf etwa 12% von 128 Zahneingriffen mit Kurzzeitprophylaxe eine Attacke folgte [4]. Berichte zur Langzeitprophylaxe mit Berinert wurden kürzlich publiziert [13, 31]. Eine kürzlich veröffentlichte retrospektive Studie zeigt, dass die Heimselbstbehandlung mit Berinert bei Kindern und Jugendlichen wirksam und sicher ist [22]. In einer pharmakokinetischen Studie mit 6 Kindern und 34 Erwachsenen 776 Monatsschrift Kinderheilkunde 2012

4 Tab. 2 Spezifische Risiken und Nebenwirkungen von Produkten für die Behandlung von HAE-C1-INH Wirkstoff/Handelsname Risiken und Nebenwirkungen Humane pdc1-inh-konzentrate Berinert Theoretisches Risiko bei allen Plasmaprodukten ist die Übertragung von Erregern. Beschreibungen über derartige Übertragungen liegen nicht vor. Das Produkt kann diesbezüglich als sicher angesehen werden. Bei lang dauernder Anwendung von Berinert wurde spekuliert, dass die Frequenz von HAE-C1-INH-Attacken zunehmen kann [2]. Cinryze Theoretisches Risiko bei allen Plasmaprodukten ist die Übertragung von Erregern. Beschreibungen über derartige Übertragungen liegen nicht vor. Das Produkt kann diesbezüglich als sicher angesehen werden. Rekombinante humane C1-INH-Konzentrate Ruconest Einige Patienten entwickelten Antikörper gegen Kaninchenantigene (von Hautschuppen und Haaren, nicht von C1-INH!), selten wurden allergische Reaktionen beobachtet. Kallikreininhibitoren und Bradykininrezeptorantagonisten Icatibant/Firazyr Aus theoretischen Überlegungen ist Vorsicht bei ischämischer Herzkrankheit, instabiler Angina pectoris und in den ersten Wochen nach einem Schlaganfall geboten. Klinisch relevante Probleme in dieser Hinsicht wurden bisher nicht beobachtet. Ecallantid/Kalbitor Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist erwähnenswert (Häufigkeit gemäß der US full prescribing information : 3,9%, [17]). Attenuierte Androgene Danazol/Danatrol Danazol/Danokrin Danazol/Danocrine Stanozolol/Winstrol Antifibrinolytika Tranexamsäure/Cyklokapron Häufigste Nebenwirkungen sind Virilisierung, Gewichtszunahme, Menstruationsstörungen, Depression/Aggression, Myalgien und Akne. Nebenwirkungen wie Hypercholesterinämie, Hypertension, Polyglobulie und Lebertumoren machen regelmäßige ärztliche Kontrollen erforderlich. Bei Kindern sind zusätzlich Wachstumsstörungen und vorzeitiger Verschluss der Epiphysenfugen denkbar und in Studien nicht ausreichend analysiert Häufigste Nebenwirkungen sind dosisabhängige gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö). C1-INH C1-Inhibitor (C1-Esterase-Inhibitor), HAE-C1-INH hereditäres Angioödem aufgrund eines Mangels an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor, pdc1-inh plasma derived C1-INH In der Studie zur Langzeitprophylaxe erhielten 24 Patienten (aus der Studie zur akuten Behandlung) mit mindestens 2 Attacken pro Monat alle 3 bis 4 Tage 1000 E Cinryze oder Plazebo ( crossover nach 12 Wochen). Die Anzahl der Schwellungsattacken während der 12-wöchigen Behandlungsdauer war mit Cinryze im Vergleich zu Plazebo signifikant niedriger (Mittelwert: 6,1 vs. 12,7 Attacken; p<0,0001). In einer Interimanalyse einer offenen Folgestudie (Studiendauer im Median 11 Monate) hatten 88 Patienten Cinryze teilweise wiederholt zur Behandlung einer akuten Attacke, Larynxattacken eingeschlossen, erhalten [34]. Auch die wiederholte Behandlung war wirksam. Daten zur Heimselbstbehandlung mit Cinryze wurden bisher nicht publiziert. In verschiedenen Studien wurden insgesamt 46 Patienten unter 18 Jahren mit Cinryze behandelt (2 bis 5 Jahre: 3 Patienten; 6 bis 11 Jahre: 17 Patienten; 12 bis 17 Jahre: 26 Patienten, [14]). Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cinryze waren sowohl bei der Therapie als auch bei der Langzeitprophylaxe mit denen bei Erwachsenen vergleichbar. Rekombinantes humanes C1-INH-Konzentrat (Ruconest ) ( Bedarfssubstitution oder individuelle Substitutionstherapie) betrug die mediane Halbwertszeit der C1-INH-Aktivität 32,9 h bei Kindern und 39,1 h (Therapie bei Bedarf) bzw. 30,9 h (individuelle Substitutionstherapie) bei erwachsenen Patienten [26]. Cinryze Es wird aus humanem Plasma gewonnen, die Pathogensicherheit wird durch Polyethylenglykolfällung (PEG-Fällung), Pasteurisierung und doppelte Virusfiltration (Nanofiltration) gewährleistet. Dosierungsempfehlung E (2 Fläschchen), i.v., unabhängig vom Körpergewicht. Cinryze ist für die Behandlung akuter HAE-Attacken bei Jugendlichen sowie für die Kurz- und Langzeitprophylaxe zugelassen (. Tab. 1). Zur Behandlung akuter Schwellungsattacken und zur Langzeitprophylaxe wurde jeweils eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie durchgeführt [34]. In beiden Studien gab es keine schweren Nebenwirkungen. In der Studie zur akuten Behandlung wurden 71 Patienten mit Schwellungsattacken an Gesicht, Darmtrakt oder Genitalien mit 1000 E Cinryze oder Plazebo behandelt. Bei Nichtansprechen innerhalb 1 h wurde eine 2. Dosis gegeben. Trat innerhalb von 4 h keine Wirkung oder eine Verschlechterung ein, erhielten die Patienten weitere 1000 E ( rescue medication ) offen. Die mediane Zeit bis zur eindeutigen Symptomverbesserung war mit Cinryze nach 2 h erreicht (Plazebo: 4 h; p=0,048). Vollständige Symptomrückbildung war mit Cinryze nach einem Median von 12,3 h erreicht (Plazebo: 25,0 h; p=0,004). Der Wirkstoff von Ruconest, Conestat alfa, ist ein rekombinantes Analogon des humanen C1-INH (einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ). Die Glykosylierung ist nicht identisch mit der des humanen C1-INH, was vermutlich der Grund für die erheblich kürzere Halbwertszeit ist [18]. Ruconest wird rekombinant in transgenen neuseeländischen Kaninchen hergestellt und aus deren Milch aufgereinigt. Dosierungsempfehlung. 50 E/kg, i.v. (Maximaldosis von 4200 E bei Körpergewicht über 84 kg, maximal 2 Dosen innerhalb von 24 h) Zur Dosisfindung wurden 2 randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studien durchgeführt (100 E/kg vs. Plazebo und 50 vs. 100 E/kg vs. Plazebo, [35]). Die Symptomkontrolle war mit 50 und 100 E/kg ähnlich und signifikant bes- Monatsschrift Kinderheilkunde

5 Konsensuspapiere Tab. 3 Bewertung der HAE-C1-INH-Therapeutika für ihren Einsatz in der Pädiatrie Wirkstoff/Handelsname Bewertung für den Einsatz in der Pädiatrie Humane pdc1-inh Konzentrate Berinert Pädiatrische Daten zu Berinert (20 Einheiten/kg) weisen auf eine mit Erwachsenen vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit hin. Cinryze Pädiatrische Daten zu Cinryze weisen auf eine mit Erwachsenen vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit hin. Die Dosierungsempfehlung (1000 E) ist für jede Art von Attacke und jedes Körpergewicht gleich. Das Fehlen von Daten zu einer gewichtsbezogenen Dosierung, wie sie sonst in der Pädiatrie üblich ist, wird kritisch gesehen. Bisher sind keine Nebenwirkungen wegen zu hoher Dosierungen bei Jugendlichen oder Erwachsenen bekannt. Cinryze ist noch nicht für die Behandlung akuter Attacken und für die Prophylaxe bei Kindern zugelassen. Rekombinante humane C1-INH-Konzentrate Ruconest Bis zur Publikation von Daten für Kinder und Jugendliche und einer Zulassung der Substanz bedarf es einer besonderen Begründung für den Einsatz von Ruconest. Kallikreininhibitoren und Bradykininrezeptorantagonisten Icatibant/Firazyr Da bisher keine Studien abgeschlossen sind, kann vorläufig keine Empfehlung zugunsten des Einsatzes bei Kindern und Jugendlichen gegeben werden. Ecallantid/Kalbitor Die momentane Datenbasis zur Behandlung pädiatrischer Patienten ist ungenügend. Zudem liegt für Europa keine Zulassung vor. Attenuierte Androgene Danazol/Danatrol Danazol/Danokrin Danazol/Danocrine Stanozolol/Winstrol Antifibrinolytika Tranexamsäure/Cyklokapron Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sollten Androgene für die Langzeitprophylaxe bei HAE-C1-INH in der Pädiatrie derzeit nicht angewandt werden. Auch zur Kurzzeitprophylaxe wird keine Empfehlung abgegeben, obwohl Danazol in der Schweiz ab 12 Jahren zugelassen ist. Für den Einsatz von ε-aminocapronsäure kann keine Empfehlung gegeben werden, da die regulatorisch abgesicherte Zulassung zur Therapie des HAE fehlt. Aufgrund der zweifelhaften Wirksamkeit von Tranexamsäure sollte auf deren Anwendung für die Kurz- und Langzeitprophylaxe in der Pädiatrie verzichtet werden. C1-INH C1-Inhibitor (C1-Esterase-Inhibitor), HAE hereditäres Angioödem, HAE-C1-INH hereditäres Angioödem aufgrund eines Mangels an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor, pdc1-inh plasma derived C1-INH Dosierungsempfehlung. 3-mal 10 mg, subkutan, maximal 2 Dosen innerhalb von 24 h Für die akute Behandlung eines HAE wurden 2 randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Zulassungsstudien (USA) mit ähnlichem Design publiziert. In der EDEMA3-Studie (EDEMA: evaluation of DX-88 s effects in mitigating angioedema ) wurden 71 Patienten (Mindestalter: 10 Jahre) mit einer akuten Attacke mit 30 mg Ecallantid oder Plazebo behandelt [9]. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung im primären Endpunkt der Studie ( treatment outcome score 4 h nach Applikation) für die Verumgruppe im Vergleich zu Plazebo. In der EDEMA4-Studie mit 96 Patienten wurde für den mean symptom complex severity score und den treatment outcome score nach 4 h eine signifikante Verbesserung in der Verumgruppe im Vergleich zu Plazebo gezeigt [24]. In einer kombinierten Analyse von Daten aus EDEMA3 und EDEMA4 konnte ebenfalls eine gute Wirksamkeit des Präparats bei guter Verträglichkeit demonstriert werden [30]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Durchfall, Nasopharyngitis oder Lokalreaktionen an der Einstichstelle [9, 20, 24, 30]. Attenuierte Androgene ser als mit Plazebo. Es gab keine schweren Nebenwirkungen. Zur Behandlung von Kindern wurden bisher keine Daten publiziert. Kallikreininhibitoren und Bradykininrezeptorantagonisten Icatibant (Firazyr ) Dieses chemisch synthetisierte Dekapeptid mit bradykininähnlicher Struktur ist ein selektiver Bradykinin-B2-Rezeptor- Antagonist. Die Aminosäuresequenz verleiht Resistenz gegenüber enzymatischem Abbau. Dosierungsempfehlung. 30 mg, subkutan (Fertigspritze), maximal 3 Dosen innerhalb von 24 h. In den randomisierten, doppelblinden Studien FAST-1 ( for angioedema subcutaneous treatment, plazebokontrolliert) und FAST-2 (tranexamsäurekontrolliert) wurden 56 bzw. 74 Erwachsene für jeweils eine Attacke mit Icatibant oder der jeweiligen Kontrolle behandelt [8]. Mit Icatibant wurde die mediane Zeit bis zur klinisch signifikanten Besserung in FAST-1 nach 2,5 h erreicht (Plazebo: 4,6 h) und in FAST-2 nach 2,0 h (Tranexamsäure: 12,0 h). Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen ist im Stadium konkreter Planung. Ecallantid (DX-88; Kalbitor ) Dieses rekombinante Protein (60 Aminosäuren) hemmt reversibel die Aktivität von Kallikrein ([20],. Abb. 1). Androgenderivate (Methyltestosteron, Danazol, Stanozolol und Oxandrolon) werden weltweit vielerorts zur Kurz- und Langzeitprophylaxe eingesetzt. Unter entsprechender Medikation steigt der C1- INH-Spiegel im Plasma an, womit zumindest ein Teil der Wirkung erklärt wird. Dosierungsempfehlung. In den deutschsprachigen Ländern ist der Zulassungsstatus uneinheitlich. Zugelassen für die Langzeitprophylaxe bei Jugendlichen ist lediglich Danazol in der Schweiz [28], in Österreich bestand eine Zulassung bis August 2011, die aber inzwischen für Kinder/Jugendliche erloschen ist. Die Fachinformation für Jugendliche sieht ab 12 Jahren eine tägliche Einstiegsdosis von mg vor, mit sukzessiver Reduktion auf die niedrigste wirksame Dosis. Von Experten wird 778 Monatsschrift Kinderheilkunde 2012

6 Klassischer Weg Leber Attenuierte Androgene Tranexamsäure C1-INH Plasmin C1 C3 Konvertase C3 C5 Konvertase C5 C5b C6 C7 C8 C9 Zelllyse Kontaktphasenaktivierung: XIIa C3b C3a C5a Kallikrein C1-INH Ecallantid Erhöhte vaskuläre Permeabilität und Entzündung HMWK Bradykinin Icatibant Abb. 1 8 Wirkungsmechanismen von Therapeutika bei der Behandlung von HAE (hereditäres Angioödem). Durch Aktivierung der letzten Komponenten des Komplementsystems kommt es zur Bildung eines Membranangriffskomplexes, der in der Lage ist, Zielzellen zu lysieren. Die Aktivierung des Komplementsystems und die Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5a sowie die Generierung von Kallikrein und Bradykinin können über verschiedene Wege erfolgen. So können Gewebeverletzungen zur Kontaktphasenaktivierung (Hageman-Faktor XII) und zur Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems führen. Hierdurch wird Präkallikrein in aktives Kallikrein umgewandelt, welches wiederum Plasminogen in Plasmin umwandelt. Plasmin aktiviert den C1-Komplex, was zur Aktivierung des klassischen Komplementweges führt. Der C1-Inhibitor (C1-INH) kontrolliert die Aktivierung von C1 und reguliert so das Komplementsystem. Bei Patienten mit HAE-C1-INH führt ein quantitativer oder funktioneller Defekt des C1-INH zur unkontrollierten Aktivierung des Komplementsystems, was zur unregulierten Bildung von Mediatoren führt, die die Kapillarpermeabilität erhöhen und somit die Entstehung von Angioödemen ermöglichen. Es gibt verschiedene therapeutische Ansätze, die an unterschiedlichen Stellen der Kaskade ansetzen. Humanes C1-INH-Konzentrat wird verwendet, um den C1-INH-Spiegel wiederherzustellen, Ecallantid hemmt Kallikrein im Plasma, und Icatibant hemmt die Funktion von Bradykinin. Die dem Lysin ähnliche Tranexamsäure hemmt Plasmin durch Blockierung der Lysinbindungsstelle. Attenuierte Androgene werden verwendet, um die Synthese von C1-INH in der Leber zu steigern, HMWK high molecular weight kininogen. (Abbildung und Beschriftung angepasst von [23]) Einschätzung rezenter Konsensdokumente mit Schwerpunkt auf Unterschieden zwischen Kindern und Erwachsenen In 2 internationalen Konsensdokumenten [6, 25] werden die im Folgenden zusammengefassten Empfehlungen für die Behandlung akuter Attacken, Kurzzeitprophylaxe, und Langzeitprophylaxe gegeben. Akute Attacken Humanes pdc1-inh wird für alle Attacken (für Erwachsene und Kinder) empfohlen. Wait and see ist nur eine Option für Attacken, die nicht das Gesicht oder die Halsregion sowie den Magen-Darm Bereich betreffen. Heimselbstbehandlung ist für Kinder mit häufigen und stark beeinträchtigenden Attacken empfehlenswert. Ein ärztlich überwachtes Training ist dafür Voraussetzung. Zu rekombinantem C1-INH-Konzentrat (Ruconest ) gibt es in diesen Konsensdokumenten keinerlei Empfehlung, da dieses Medikament erst seit 2010 in Europa zur Behandlung der akuten Attacken für Erwachsene zur Verfügung steht. In einer Aktualisierung des Konsensdokuments von 2010 fügte Bowen [5] rekombinantes C1-INH-Konzentrat (50 E/ kg) zur Therapie akuter Attacken hinzu [5]. Es gibt bislang keine Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern. die Anwendung als Langzeitprophylaxe bei Kindern ausdrücklich nicht empfohlen [6, 10, 27]. Die Dosisempfehlung für die Kurzzeitprophylaxe ist 2,5 10 mg/kg täglich (maximal 600 mg täglich) 5 Tage vor bis 2 Tage nach dem Eingriff [6]. Diese multinationale Empfehlung wird von unserer Expertenrunde kritisch gesehen (s. unten). Klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen mit HAE gibt es nicht. Eine kleine Fallsammlung liefert einige Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit bei niedriger Dosierung [15]. Antifibrinolytika Sie [ε-aminocapronsäure oder Tranexamsäure (zyklisches Analogon der ε- Aminocapronsäure)] werden chemisch hergestellt und wirken bei HAE über eine Hemmung der Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin (. Abb. 1). Im Vergleich zu attenuierten Androgenen sind Antifibrinolytika weniger wirksam [6]. Dosierungsempfehlung für Tranexamsäure. Zwischen 20 und 50 mg/kg täglich, die niedrigstwirksame Dosis ist anzustreben [6]. Frühere doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit diesen Substanzen (5 bis 18 Patienten, wenige Kinder) zeigten eine Reduktion der Attackenhäufigkeit [19, 21, 29]. Eine aktuelle prospektive Studie zur Langzeitprophylaxe mit Tranexamsäure im Vergleich zu Patienten ohne Tranexamsäure zeigte keinen Effekt [32]. Kurzzeitprophylaxe Bei Kindern wird pdc1-inh zur Kurzzeitprophylaxe empfohlen. Falls es nicht verfügbar ist, wird auch Danazol für Kinder empfohlen. Die Indikation zur Kurzzeitprophylaxe bei Kindern besteht v. a. bei chirurgischen Eingriffen im Kopfund Halsbereich. Langzeitprophylaxe Die einzige Behandlungsoption für Kinder zur Langzeitprophylaxe ist pdc1- INH. Attenuierte Androgene werden nicht empfohlen. Tranexamsäure (weniger wirksam als attenuierte Androgene) wird hauptsächlich zur Langzeitprophylaxe bei Patienten empfohlen, die nicht auf Monatsschrift Kinderheilkunde

7 Konsensuspapiere Tab. 4 Konsens zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit HAE-C1-INH Typ 1 und 2 Therapie bei akuten Attacken Peripher und Abdominal urogenital Gesicht und Larynx Wait and see ± ± n.z. pdc1-inh-konzentrate d Rekombinante C1-INH-Konzentrate, Icatibant und Ecallantid a,b Attenuierte Androgene c Tranexamsäure Kurz- und Langzeitprophylaxe C1-INH C1-Inhibitor (C1-Esterase-Inhibitor), HAE-C1-INH hereditäres Angioödem aufgrund eines Mangels an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor, n. z. nicht zutreffend, pdc1-inh plasma derived C1-INH, ± abhängig vom Schweregrad. a Keine Zulassung für Ecallantid in der Europäischen Union (EU). b Ruconest, Ecallantid und Icatibant sind in Europa momentan nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen. Studien bei Kindern und Jugendlichen sind nötig. c Attenuierte Androgene sind in Deutschland nicht zugelassen. d Von den beiden zur Verfügung stehenden Produkten ist nur Cinryze für die Langzeitprophylaxe zugelassen. schult wurden. Sinnvoll ist dies insbesondere bei Erfordernis einer Langzeitprophylaxe, wobei die Häufigkeit von Attacken (1-mal/Woche? 2-mal/Woche?), bei der diese Therapieoption in Frage kommt, noch zu definieren ist. Ein formaler Konsens wurde dazu nicht hergestellt, zumal die Indikation dazu im Kindesalter sehr selten gegeben ist, da die überwiegende Mehrzahl der Patienten deutlich weniger Attacken hat. Obwohl dieser Konsens keine evidenzbasierte Leitlinie darstellt, liefert er doch eine Hilfestellung für Therapieentscheidungen. pdc1-inh zurückgreifen können, oder in Fällen, in denen die Risiken von attenuierten Androgenen nicht in Kauf genommen werden wollen. In der Expertengesprächsrunde wurden gegenüber diesen internationalen Konsensempfehlungen einige Bedenken formuliert: F Beim Einsatz von pdc1-inh in der Pädiatrie sollte unbedingt das Körpergewicht für die Dosierung in Betracht gezogen werden. Es besteht eine gewisse Unsicherheit darüber, ob die Verwendung von festen, für Erwachsene berechnete Dosen im Alter zwischen 12 und 18 Jahren angemessen ist. F Für attenuierte Androgene fehlen ausreichende Daten zur Langzeitsicherheit bei jahrzehntelanger Anwendung, darüber hinaus zur Wachstumsgeschwindigkeit und Knochenkernreifung in der Wachstums phase. Sollte es irgendwelche Gründe für den Einsatz im Einzelfall geben, darf die Initialdosis (s. oben) nur für kurze Zeit gegeben werden (z. B. Kurzzeitprophylaxe vor geplanten Eingriffen). Für die Langzeitanwendung fehlt die Zulassung für Kinder, sodass auf Dosierungen nicht weiter eingegangen wird. F Die Datenlage für die Wirksamkeit von Tranexamsäure wird als unzureichend angesehen, sodass der Einsatz grundsätzlich nicht empfohlen werden kann. F Insgesamt wird bemängelt, dass in allen Studien der letzten Jahre pädiatrische Aspekte zu wenig berücksichtigt wurden. F Leichte Attacken im Magen-Darm- Bereich müssen nicht immer behandelt werden, sodass durchaus eine Option zum wait and see besteht. Fazit für die Praxis Unter Beachtung des Zulassungsstatus (. Tab. 1) und der publizierten Daten kam die Gesprächsrunde zu den summarisch dargestellten Ergebnissen, welche Substanzen in welcher klinischen Situation in der Kinder- und Jugendmedizin eingesetzt werden sollten (. Tab. 4). In einigen Situationen kann eine Strategie des wait and see abhängig vom Schweregrad der Attacke und der Lokalisation angewandt werden. Diese Option gilt dann, wenn die Schwellungen wenig schmerzhaft sind und den alltäglichen Tagesablauf des Patienten nicht beeinträchtigen. Diese Ermessensentscheidungen müssen zwischen Arzt und Patient gemeinsam getroffen werden. Schmerzhafte oder den alltäglichen Ablauf beeinträchtigende Schwellungen sollten immer behandelt werden. Bei allen Präparaten zur Behandlung akuter Attacken sollte eine weitere Dosis dann verabreicht werden, wenn nach 2 3 h noch kein Ansprechen (d. h. die Schwellung nimmt nicht mehr zu) auf die Behandlung erkennbar ist. Eine Heimselbstbehandlung ist mit pdc1-inh möglich, wenn die Patienten (bzw. Erziehungsberechtigte oder Betreuungspersonen) entsprechend ge- Korrespondenzadresse Prof. Dr. V. Wahn Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1, Berlin Volker.Wahn@charite.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist für sich und seine Koautoren auf folgende Beziehungen hin: W. Aberer hat von den Firmen CSL Behring und Jerini/Shire Honorare für Vorträge sowie Unterstützung für Reisekosten erhalten. Bei mehreren Zulassungsstudien für Firazyr nahm er als Prüfer teil. W. Eberl hält Vorträge bzw. ist als Berater für folgende Firmen tätig: Baxter, CSL Behring, Intersero und Novo- Nordisk. W. Kreuz hält Vorträge bzw. ist als Berater für folgende Firmen tätig: Baxter, Bayer, CSL Behring, Biotest, Grifols, Intersero, Jerini/Shire, NovoNordisk, Octapharma, Sobi und Viropharma. K. Kurnik erklärt, von den Firmen CSL Behring, Baxter, Bayer, Biotest, Novo Nordisk und Pfizer Honorare und Unterstützungen für Forschungsvorhaben sowie Spenden erhalten zu haben. M. Magerl hält Vorträge oder ist als Berater für folgende Firmen tätig: Almirall, CSL Behring, Essex Pharma, Jerini/Shire, Sobi und Viropharma. I. Martinez- Saguer hält Vorträge bzw. ist als Beraterin für folgende Firmen tätig: Bayer, Baxter, CSL Behring, Jerini/Shire, Octapharma und Sobi. P. Späth hat Vorträge gehalten, partizipiert durch seine frühere Anstellung am Mitarbeiterbeteiligungsprogramm von CSL Limited und war für CSL Behring als Berater tätig. P. Staubach-Renz hält Vorträge oder ist als Beraterin für folgende Firmen tätig: Jerini/Shire und La Mer Cosmetics AG. V. Wahn erklärt, von den Firmen CSL Behring, Octapharma, Danone, UCB, AstraZeneca und MSD Honorare für Vorträge erhalten zu haben. Die Arbeit des Immundefekt- Centrums der Charité (IDCC) wird durch Talecris unterstützt. Das Konsens-Treffen wurde durch CSL Behring GmbH (Hattersheim) finanziell unterstützt. 780 Monatsschrift Kinderheilkunde 2012

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