Genexpressionste PRO PRO & KONTRA. Prognose und praktischer Einsatz

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1 PRO & KONTRA Genexpressionste Für das Mammakarzinom eine aktuelle Frage. Eine Kontroverse Foto: dapd Prof. Dr. med. Ulrike Nitz, Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach, Brustzentrum PRO Die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie beim Mammakarzinom ist prognoseorientiert. Sie richtet sich nach Alter, TNM-Status, Grading und Immunhistochemie mit Hormon- und HER2-Rezeptorbestimmung und gegebenenfalls Ki-67 als Proliferationsmarker. Die zum Teil geringe Präzision, mit der diese Parameter bestimmt werden können, ist angesichts der Schwere der therapeutischen Konsequenzen problematisch. So zeigen große Studien, dass zum Beispiel der pn0-status sehr von der Aufarbeitung des Lymphknotens abhängig ist und Hormon- und mehr noch HER2-Rezeptoren in Prozent der Fälle zentralpathologisch anders bestimmt werden als lokal (1). Das Grading, als einer der stärksten prognostischen Faktoren, wird nach den Ergebnissen der deutschen Studiengruppen in maximal 70 Prozent lokal und zentral übereinstimmend dokumentiert (2 5). Die Ki-67-Bestimmung ist weit entfernt von einer Standardisierung (6). In den aktuellen St.-Gallen-Empfehlungen werden Ki-67 und Grading als Surrogatparamter für die Identifikation des Hochrisiko-luminal-B-Subtyps empfohlen und zur weiteren Risikoklassifikation die Anwendung von Gensignaturen wie Oncotype DX (7). Der klassischen Immunhistochemie (IHC) stehen mit verschiedenen auf DNA micro-arrays und qrt- PCR beruhenden Methoden neue Technologien mit deutlich höherer Präzision und einer Reproduzierbarkeit von mehr als 90 Prozent gegenüber. Es sind Onoctype DX : Zentrale Bestimmung zeigt akkurat reproduzierbare Ergebnisse und hohe Korrelation in der RT-PCR-Messung an mehreren Schnitten eines einzelnen Tumors (2, 8). Verschiedene Decision-Impact-Studien in mehreren Ländern ergaben eine durchgängig homogene Verteilung der Risikogruppen und eine Kosteneffektivität des Tests. Endopredict : Wird dezentral durchgeführt und hat eine hohe Korrelation der Ergebnisse im Rahmen eines Ringversuchs zur dezentralen RT-PCR-Testung (9). Der Test ist CE-zertifiziert. Prosigna : Wurde am Frischgewebe entwickelt und später in ein paraffinbasiertes Testsystem überführt. Die Bestimmung wird dezentral als direkte mrna-hybdridisierung mittels N-counter-System bestimmt. Eine hohe analytische Reproduzierbarkeit zwischen unterschiedlichen Bereichen des Tumors und in verschiedenen Laboren ist dokumentiert (10). Auch hier gibt es eine CE-Zertifizierung. MammaPrint : Der Test erfolgt zentral an eingefrorenem oder formalinfixiertem Tumormaterial. Testergebnisse sind zwischen beiden Methoden in 91,5 Prozent konkordant. Es zeigt sich eine hohe Konkordanz zwischen Proben eines Tumors, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in verschiedenen Labors (11). Die FDA hat den Test zugelassen. und praktischer Einsatz Für die genannten Tests liegen Ergebnisse aus multivariaten Analysen vor, die übereinstimmend eine zusätzliche prognostische Aussagekraft zu den klassischen Faktoren bescheinigen. Für Oncotype DX, Prosigna und Endopredict gibt es retrospektive Daten aus mehreren homogen behandelten prospektiven Studienkollektiven zur signifikanten unabhängigen prognostischen Bedeutung, für MammaPrint liegen auch die ersten prospektiven prognostischen Daten aus einer Beobachtungsstudie vor (12). Nutzt man diese Zusatzinformation im Sinne der AGO-Leitlinie, wäre laut Analysen prospektiv randomisierter Chemotherapie-Studien eine Überbehandlung mit Chemotherapie vor allem bei N0 1- und/oder HR + -Patientinnen gegeben: mit Mamma- Print bei 22 Prozent (13), mit Oncotype DX bei Prozent (je nach cut-off) (5) oder mit Endopredict bei Prozent (14). Dies hat zur breiten Anwendung in den USA, Kanada, Großbritannien, Israel und zunehmend auch in Deutschland geführt. Außer der Frage, Wer braucht eine Therapie?, rückt die Frage, Wem hilft welche Therapie? im Rahmen personalisierter Konzepte immer mehr in den Vordergrund. Die zuvor genannten klassischen prognostischen Faktoren sind nicht prädiktiv für einen Chemotherapienutzen (15, 16). Oncotype DX stufte in den retrospektiven Analysen der prospektiven Studien anhand des Recurrence Scores (RS) Patientinnen in drei Risikogruppen (RS 0 18: niedrig, RS 19 30: intermediär und RS 31: hoch) ein. In der NSABP-B-20-Studie liegt 12 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. November 2014

2 sts bei Brustkrebs der Nutzen einer Chemotherapie für diese Gruppen respektive bei null Prozent, zwei bis vier Prozent und 28 Prozent (signifikante Interaktion) (17) in der N0- Situation. Ähnliche Ergebnisse hatte die SWOG Studie für N + (18). Aus der TAILOR-X- Studie wird in Kürze prospektive Evidenz über den Chemotherapienutzen für das intermediäre Risiko bei N0- Patientinnen vorliegen. Die Daten der MINDACT- Studie, die eine Therapieentscheidung auf Basis der klassischen Pathologie versus Mammaprint prospektiv vergleicht, sind voraussichtlich 2015 publikationsreif, ebenso TAILOR X. Danach wird es eine Neubewertung des Nutzens der klassischen Pathologie und des zusätzlichen Nutzens genomischer Signaturen geben. Umfangreiche Daten liefert die planb-studie zur Bewertung von zentraler/lokaler IHC und Oncotype DX. Die klinischen Informationen zum Risiko für Lokal- (19)- und Spätrezidive mit weiterer Individualisierung der endokrinen Therapie (20 22) bleiben damit bislang ungenutzt. Studien, die wie ADAPT den Fokus auf die Evaluation der Prädiktion haben, werden wichtige Schritte bei der weiteren Individualisierung adjuvanter Konzepte beim frühen Mammakarzinom sein. Prof. Dr. med. Ulrike Nitz Dr. med. Oleg Gluz Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach, Brustzentrum Daniel Hofmann M. Sc. Westdeutsche Studiengruppe GmbH Univ.-Prof. Dr. med. Nadia Harbeck LMU, Brustzentrum und Onkologische Tagesklinik, Frauenklinik der Universität Literatur im Internet: KONTRA Genexpressionsprofile werden beim Mammakarzinom für eine verbesserte Klassifikation, Prognostik und Prädiktion vorgeschlagen (Tabelle), wobei die häufigste und wichtigste potenzielle Anwendung beim Hormonrezeptor-positiven (HR + ) Mammakarzinom besteht. Die sichere Abgrenzung des Risikotyps des HR + -Mammakarzinoms stellt eine bis heute ungelöste Herausforderung dar. Als Surrogat für diese Abgrenzung und damit die Therapiewahl endokrin versus chemoendokrin dient die Unterscheidung von Luminal-A und Luminal-B-Karzinomen. Histopathologisches Grading, der Proliferationsmarker Ki-67 und Genexpressionsprofile sind in der Diskussion, aber mit keinem dieser Instrumente ist derzeit eine definitive Unterscheidung von Luminal-A- und Luminal-B-Typ möglich. Eine zweite bisher ungelöste Herausforderung ist die Identifikation jener Risikotumoren, die von einer Chemotherapie tatsächlich profitieren würden. Sowohl für die (Unterscheidung Luminal A von Luminal B) als auch für die Prädiktion (Vorhersage eines Therapienutzens) versprechen sich viele von Genexpressionsprofilen entscheidende Durchbrüche im Vergleich zur konventionellen pathologischen Diagnostik. Die Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (AGO Mamma) sieht jedoch lediglich eine optionale Anwendung (das heißt sie kann, muss aber nicht erfolgen) und diese nur bei be- Prof. Dr. med. Hans Kreipe, Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover Foto: privat TABELLE Gensignaturen für die und/oder Pädiktion beim Mammakarzinom Anbieter Signatur Zahl der Gene Aussage Indikation bzw. validiert für Testergebnis NanoString Technologies Inc. Prosigna PAM50 50 Classifier, invasive Mammakarzinome unabhängig von Stadium oder ER-Status intrinsischer Subtyp, Rezidivrisiko, kontinuierlich BioNTech AG Mamma Typer 4 Classifier invasive Mammakarzinome unabhängig von Stadium oder ER-Status intrinsischer Subtyp Agendia BV MammaPrint 70, Prädiktion pt1 2, pn0, < 55 Jahre Genomic Health Inc. OncotypeDX 16, Prädiktion ER +, N0 niedriges, intermediäres, hohes Risiko Sividon Diagnostics GmbH Endopredict 8 ER +, HER2 Ipsogen S.A., Marseille Genomic Grade 97 (4 bei qt PCR) ER +, Grad 2 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. November

3 sonderen Fällen, bei denen sich mit anderen Mitteln keine Entscheidung zwischen endokriner und chemoendokriner Therapie herbeiführen lässt. Was sind die Gründe für diese zurückhaltende Bewertung, die kein absolutes Kontra beinhaltet, sondern ein relatives, was die Erhebung zum diagnostischen Standard angeht? Immunhistochemie standardisiert Auch wenn die Begriffe luminaler, basaler und HER2-Typ auf einer der ersten Genexpressionsstudien basieren, kann eine RNA-Messung die traditionelle Immunhistochemie zum Nachweis der Hormonrezeptorpositivität ( luminaler Typ ), HER2- Expression ( HER2 Typ ) und Triple-Negativität ( basaler Typ ) keinesfalls ersetzen. Ein Vergleich zwischen Immunhistochemie und molekularer Klassifikationen ergab Abweichungen bis zu 30 Prozent (1). Dabei sind die immunhistochemischen Positivitäts- und Negativitätskriterien jene, die durch Therapiestudien validiert wurden. Keinem der gegenwärtig angebotenen Genexpressionsprofile einschließlich der Classifier ist eine prädiktive Aussage zur potenziellen Wirksamkeit einer endokrinen oder gegen HER2 gerichteten Therapie möglich. Das gilt auch für die prognostischen Expressionsprofile, die Messwerte für den Östrogen- und Progesteronrezeptor und HER2 mitteilen. Ein großer Nachteil der Genexpressionsprofile dürfte dabei sein, dass sie am Gewebshomogenat ohne Berücksichtigung des Gehalts an Tumor- und Normalzellen bestimmt werden, ein Verfahren, das bei der traditionellen Östrogenrezeptoranalyse schon vor über 20 Jahren durch die zuverlässigere immuhistochemische in-situ- Analyse verdrängt worden ist. Der potenzielle Vorteil einer gegenüber der dezentralen und subjektiven Immunhistochemie verbesserten Objektivität durch einen maschinellen Messwert hat durch die Standardisierungsbemühungen unter anderem der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und Deutschen Krebsgesellschaft mit jährlichen, flächendeckenden Ringversuchen an Gewicht verloren (2). Da die pathogenetischen Mechanismen der Metastasierung und Therapieresistenz noch weitgehend unbekannt sind, bleibt zurzeit jede Risikotypdefinition rein deskriptiv. Das gilt auch für die Genexpressionsprofile, die anhand von retrospektiven RNA-Messungen kreierte mathematische Algorithmen darstellen. Die in verschiedenen Algorithmen untersuchten Gene überlappen sich nicht oder allenfalls kaum. Entsprechend überrascht es nicht, wenn ein individueller Tumor in ganz unterschiedliche Risikokategorien fällt, je nachdem mit welchem Test er untersucht wurde (3, 4). Die Übereinstimmung hinsichtlich der Risikoidentifikation (hoch versus niedrig) zwischen verschiedenen Tests erwies sich nur als moderat und lag mit 75 Prozent etwa in dem Bereich des histopathologischen Gradings, dem von den Verfechtern der molekularen Expressionsprofilen eine zu große Subjektivität und Variabilität vorgeworfen wird. In einem direkten Vergleich wurden vom Test A 26 Prozent aller Fälle als Hochrisikotyp eingeordnet, mit Test B waren es aber 67 Prozent (5). Somit fehlt weiterhin eine objektive, einheitliche und reproduzierbare Definition des Hochrisikotyps, der, wie durch die traditionellen Parameter Grading und Ki-67 auch, durch die molekularen Tests lediglich approximativ erfasst werden kann. Die höchste Evidenz für eine diagnostische oder therapeutische Modalität ergibt sich aus prospektiv randomisierten Studien. Diese Form der Evidenz liegt für die Genexpressionsprofile bisher nicht vor. Zwei große, seit mehreren Jahren laufende, prospektive Studien (TAILOR X, MINDACT) sind nicht abgeschlossen und haben noch keine zusätzliche Evidenz liefern können. Alle Evidenz für einen diagnostischen Zusatznutzen kommt aus retrospektiven Analysen von Biopsien, die allerdings von Patientinnen aus prospektiv randomisierten Studien stammen. In einem Editorial, das 2009 im Journal des National Cancer Institute publiziert wurde (6), wird konsentiert, dass derartiges Material auch eine höchstwertige Evidenzstufe begründen könnte. Die Autoren führen jedoch aus, dass dazu mindestens zwei Drittel aller Probanden erfasst werden müssten, wenn nicht auf anderem Weg sicher ein Selektionsbias ausgeschlossen werden konnte. Für die auf Paraffingewebe basierten und häufig verwandten Tests (Recurrence Score und Endopredict ) konnten aber lediglich Prozent aller Proben rekrutiert werden, so dass diese Vorgabe nicht erfüllt ist und eine Selektionsbias nicht ausgeschlossen werden kann. Im Zeitalter der ökonomisierten Medizin gehört das Sachargument zu den eindeutigen Verlierern, da es vorgebracht von Fachvertretern zunächst als Instrument zur Wahrung von Partialinteressen wahrgenommen und abgewertet wird. Obwohl die Pathologie als Fach mit den Genexpressionsprofilen diagnostischen und wirtschaftlichen Zuwachs erhielte, ohne dafür einen Abstrich an anderer Stelle zu erleiden, sehen viele Pathologen es noch nicht als erwiesen an, dass die Genexpressionsprofile bei deutlich höheren Kosten dem traditionellen Grading mit kombinierter Immunhistochemie wirklich überlegen sind (7, 8). Im Übrigen haben sich die Vertreter von Pro- und Kontraposition konstruktiv zusammengefunden, um der ungelösten Herausforderung der Unterscheidung von Luminal-A- und -B-Typen des Mammakarzinoms zu begegnen und prospektive Studien der Westdeutschen Studiengruppe entscheiden zu lassen, welchen Mehrwert die neuen Verfahren gegenüber dem Standard haben. Solange die Ergebnisse dieser prospektiven Studie ausstehen, muss auch diese Kontraposition eine vorläufige bleiben Literatur im Internet: Prof. Dr. med. Hans Kreipe Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover 14 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. November 2014

4 PRO Genexpressionstests bei Brustkrebs Für das Mammakarzinom eine aktuelle Frage. Eine Kontroverse LITERATUR 1. McCullough A, et al.: Central pathology laboratory review of HER2 and ER in early breast cancer: an ALTTO trial [BIG 2 06/NCCTG N063D (Alliance)] ring study. Breast Cancer Research and Treatment 2014; 143: Baehner FL, et al.: Human epidermal growth factor receptor 2 assessment in a case-control study: Comparison of fluorescence in situ hybridization and quantitative reverse transcription polymerase chain reaction performed by central laboratories. J Clin Oncol 2010; 28: Wolff AC, et al.: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2007; 131: Vestjens JHMJ, et al.: Relevant impact of central pathology review on nodal classification in individual breast cancer patients. 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5 KONTRA Genexpressionstests bei Brustkrebs Für das Mammakarzinom eine aktuelle Frage. Eine Kontroverse. LITERATUR 1. Bhargava R, Dabbs DJ: Oncotype dx test on unequivocally her2-positive cases: Potential for harm. J Clin Oncol 2012; 30: Liessem S, Winkens W, Jonigk D, Wasielewski RV, Fisseler-Eckhoff A, Rüschoff J, Kreipe HH: Ringversuche in der Pathologie zur Qualitätssicherung der Bestimmung tumorbiologischer Parameter beim Mammakarzinom. Pathologe 2014; 35: Weigelt B, Mackay A, A Hern R, Natrajan R, Tan DS, Dowsett M, Ashworth A, Reis-Filho JS: Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: A retrospective analysis. Lancet Oncol 2010; 11: Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, Ferree S, Storhoff J, Schaper C, Cuzick J: Comparison of pam50 risk of recurrence score with oncotype dx and ihc4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol 2013; 31: Varga Z, Sinn P, Fritzsche F, von Hochstetter A, Noske A, Schraml P, Tausch C, Trojan A, Moch H: Comparison of endopredict and oncotype dx test results in hormone receptor positive invasive breast cancer. PLoS ONE 2013; 8: e Simon RM, Paik S, Hayes DF, et al: Use of archived specimens in evaluation of prognostic and predictive biomarkers. J Natl Cancer Inst 2009; 101: Cuzick J, Dowsett M, Pineda S, Wale C, Salter J, Quinn E, Zabaglo L, Mallon E, Green AR, Ellis IO, Howell A, Buzdar AU, Forbes JF: Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: Acs G, Esposito NN, Kiluk J, Loftus L, Laronga C: A mitotically active, cellular tumor stroma and/or inflammatory cells associated with tumor cells may contribute to intermediate or high Oncotype DX Recurrence Scores in low-grade invasive breast carcinomas. Mod Pathol 2012; 25: Azim HA, Jr., Michiels S, Zagouri F, Delaloge S, Filipits M, Namer M, Neven P, Symmans WF, Thompson A, Andre F, Loi S, Swanton C: Utility of prognostic genomic tests in breast cancer practice: The impakt 2012 working group consensus statement. Ann Oncol 2013; 24: