Behandeln Sie C. difficile-infektionen...

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1 Behandeln Sie C. difficile-infektionen und befreien Sie Ihre Patienten von der Rezidivgefahr NEU Fidaxomicin Dauerhaftes Ansprechen. Weniger Rückfälle.

2 Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) Ein komplexes Problem Hauptfaktoren für ein erhöhtes CDI-Risiko CDI sind die häufigste Ursache einer nosokomial erworbenen infektiösen Diarrhö in Industrieländern. 1 Verwendung von Breitbandantibiotika 4,8,9 CDI verursachen verschiedene klinische Symptome von mildem Durchfall bis zu pseudomembranöser Kolitis und toxischem Megakolon. 2 CDI sind mit einer hohen Morbidität verbunden 3 und in 7% der Fälle mitverantwortlich für die Mortalität. 4 Alter 65 Jahre 4,8 Die Symptome der CDI werden durch C. difficile- Toxine verursacht. 5 Die Fähigkeit von C. difficile, Sporen zu bilden, und deren Überlebensfähigkeit in Patienten und in der Umgebung sind die Hauptfaktoren für die Übertragung. 5, 6 Schwerwiegende Grunderkrankung 4,9,1 Die Schädigung der Mikroflora des Dickdarms ist mit einem erhöhten Risiko für CDI verbunden. 7

3 Die Symptome von CDI werden durch C. difficile-toxine verursacht 5 C. difficile-toxine A und B schädigen die Darmschleimhaut und lösen einen Entzündungsprozess aus. 5 Die Toxine verursachen eine erhöhte Durchlässigkeit der Gefäße, indem sie die sogenannten Tight Junctions zwischen den Epithelzellen öffnen und zur Entzündungsreaktion beitragen. Dies kann zu einer symptomatischen CDI führen. 5 Klinische Anzeichen einer CDI sind wässriger Durchfall, Bauchschmerzen sowie systemische Symptome wie Fieber, Brechreiz und Übelkeit. 5,6 In schweren Fällen kann es zu Komplikationen, wie pseudomembranöser Kolitis, toxischem Megakolon und einer Dickdarmperforation, kommen. 2,5 Die Fähigkeit von C. difficile, Sporen zu bilden, und deren Überlebensfähigkeit in Patienten und in der Umgebung sind die Hauptfaktoren für die Übertragung. 5,6 Die Schädigung der Mikroflora des Dickdarms ist mit einem erhöhten CDI-Risiko verbunden 7 Veränderungen in der Zusammensetzung und der Vielfalt der kommensalen Mikroflora des Dickdarms prädisponieren Betroffene für eine C. difficile-infektion. 6,7 Die kommensale Mikroflora spielt eine wichtige Rolle im Kampf gegen die Kolonisation und Überwucherung mit Krankheitserregern wie C. difficile. 6,12 Die Therapie mit Breitbandantibiotika schädigt die normale Mikroflora und schafft im Dickdarm ein Umfeld, welches das Wachstum von C. difficile begünstigt. 5,13 In solchen Fällen kann sich C. difficile vermehren und den Dickdarm des Patienten besiedeln. Es werden Toxine produziert, welche die Symptome der CDI verursachen. 5 Herkömmliche Therapien gegen CDI, wie etwa und Metronidazol, können eine signifikante Schädigung der Mikroflora des Dickdarms verursachen. 14 C. difficile-sporen sind gegen Standardhygienemaßnahmen resistent, wodurch sie Rezidive und Reinfektionen begünstigen. 11

4 NEU Fidaxomicin hemmt die Toxinproduktion in vitro wirkt spezifisch gegen C. difficile. : Reduzierte Konzentrationen der C. difficile- Toxine A und B im Vergleich zu ist ein makrozyklisches Antibiotikum mit bakterizider Wirkung gegen C. difficile. 15 hemmt die bakterielle RNA-Polymerase, was zum Bakterienzelltod führt. 15 wirkt lokal im Darm mit minimaler systemischer Resorption. 15 TcdA (%) Toxin A TcdB (%) Toxin B zeigt keine Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen, inklusive der Gruppe der Rifamycine Zeit (Tage) Zeit (Tage) (1/4 x MHK,125 µg/ml) (1/4 x MHK,3125 µg/ml) Adaptiert aus: Sims et al

5 hemmt die Sporenbildung in vitro 16,18,19 schont die Mikroflora des Dickdarms 14,2,21 erzielt eine Reduktion der C. difficile- Sporenbildung um mehr als 99 % im Vergleich zu Metronidazol und 18 wirkt selektiv gegen C. difficile mit minimalen Auswirkungen auf die natürliche kommensale Darmflora. 14,2,21 hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Konzentrationen von Bacteroides fragilis im Dickdarm Sporenzahl log 1 CFU/ml Arzneimittel hinzugefügt Adaptiert aus: DIFICLIR Assessment Report. 18 Kein Arzneimittel (,125 x MHK) Metronidazol (,25 x MHK) (1 x MHK) Mittlere log 1 CFU/g (Nassgewicht) des Stuhls ,4 Tag 7, * p=,3 vs. Tag ** p=ns vs. Tag Adaptiert aus: Louie et al * 3,6 Tag 1 ** 7,3 125 mg q.i.d. (n=8) 2 mg b.i.d. (n=12)

6 Rezidive Das Hauptproblem bei CDI Risikofaktoren für CDI-Rezidive Bis zu 25 % der CDI-Patienten erleiden ein Rezidiv innerhalb von 3 Tagen bei der Behandlung mit Metronidazol oder Die European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) hat Rezidive als das Hauptproblem bei der Behandlung von CDI identifiziert. 25 Nach einem ersten Rezidiv kann es bei % der Patienten zu weiteren Rezidiven kommen und das über viele Jahre. 26 Gleichzeitige Antibiotika-Gabe 27 Geschwächtes Immunsystem 28,29 Eingeschränkte Nierenfunktion 3 Alter 65 Jahre 29,31 Weitere Risikofaktoren für ein Rezidiv sind: Frühere Episode einer CDI 4,26 Schwerwiegende Grunderkrankung 29 Längerer Krankenhausaufenthalt 31

7 ist bei der Behandlung von CDI hinsichtlich der klinischen Heilung vergleichbar mit oralem 18,24,32 reduziert signifikant die Rezidivrate von CDI verglichen mit oralem 18,24,32 war in Phase-III-Studien oralem bei der Behandlung von C. difficile-infektionen nicht unterlegen und erzielte vergleichbare klinische Heilungsraten. 18,24,32 46,9%ige relative Reduktion von CDI-Rezidiven gegenüber in 2 prospektiven, doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studien 18 Klinische Heilungsrate* % Patienten ,2 % 91,9 % 467/ /481 vancomycin p=ns Gepoolte Per-Protokoll-Population. Die Patienten erhielten entweder Fidaxomicin 2 mg b.i.d. oder 125 mg q.i.d. über einen Zeitraum von 1 Tagen. Einschlusskriterien: erwachsene Patienten mit diagnostizierter CDI, definiert durch bestehenden Durchfall und den Nachweis des C. difficile-toxins A oder B oder beider Toxine in einer Stuhlprobe, die innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung genommen wurde. Die Patienten durften in den 48 Stunden vor der Randomisierung 4 Dosen Metronidazol oder, jedoch keine andere CDI-Therapie erhalten. *Klinische Heilung = anhaltende Verbesserung des Durchfalls bis zum Behandlungsende und keine weitere Notwendigkeit einer Therapie ab dem 2. Tag nach Beendigung der Therapie. Adaptiert aus: DIFICLIR Assessment Report. 18 CDI-Rezidivrate* % Patienten ,6 % 13, % 99/43 51/391 p<,1 Gepoolte Per-Protokoll-Population. Die Patienten erhielten entweder Fidaxomicin 2 mg b.i.d. oder 125 mg q.i.d. über einen Zeitraum von 1 Tagen. Einschlusskriterien: erwachsene Patienten mit diagnostizierter CDI, definiert durch bestehenden Durchfall und Nachweis des C. difficile-toxins A oder B oder beider Toxine in einer Stuhlprobe, die innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung genommen wurde. Die Patienten durften in den 48 Stunden vor der Randomisierung 4 Dosen Metronidazol oder, jedoch keine andere CDI-Therapie erhalten. *Rezidiv = Wiederauftreten von >3 Durchfallstühlen in einem 24-Stunden-Zeitraum innerhalb von 3 Tagen nach Beendigung der Therapie, Nachweis des C. difficile-toxins A oder B oder beider Toxine im Stuhl und Notwendigkeit einer erneuten CDI-Therapie. Adaptiert aus: DIFICLIR Assessment Report. 18

8 Dosierung und Verträglichkeit 15,18-2-mg-Tabletten werden 2x täglich oral eingenommen. 15 wirkt lokal im Gastrointestinaltrakt und zeigt eine geringe systemische Resorption. 33,34 wird generell gut vertragen. 18 ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen (CDI), auch bekannt unter der Bezeichnung C. difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD). 15 Offizielle Richtlinien zum richtigen Einsatz von Antibiotika sind zu berücksichtigen. Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen 15 Nebenwirkungen Adaptiert aus: DIFICLIR SmPC. 15 Inzidenz (n=564) Übelkeit 2,7 % Erbrechen 1,2 % Verstopfung 1,2 % bietet eine signifikant höhere anhaltende klinische Heilungsrate von 78,6 % (378/481) verglichen mit 66,4 % (344/518) für orales. Die absolute Zunahme beträgt 12,2 % (p<,1). 18 Relative Verbesserung der anhaltenden klinischen Heilung von vs. = 18,3 % Anhaltende klinische Heilung ist definiert als klinische Heilung ohne Auftreten eines Rezidivs innerhalb von 3 Tagen. 18,24,32 Fachkurzinformation Bezeichnung des Arzneimittels: DIFICLIR-2-mg-Filmtabletten. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Tablette enthält 2 mg Fidaxomicin. Anwendungsgebiete: DIFICLIR ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung von Clostridium-difficile- Infektionen (CDI), auch bekannt unter der Bezeichnung Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) (siehe Abschnitt 5.1). Offizielle Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Pharmakodynamische Eigenschaften: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva, Antibiotika, ATC-Code: A7AA126. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, Hydroxypropylcellulose, butyliertes Hydroxytoluol, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat. Umhüllung: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talkum, Macrogol, Lecithin (Soja). Inhaber der Zulassung: Astellas Pharma Europe B.V., Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, Niederlande. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig. 2/212 Weitere Angaben zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Literaturnachweis 1. Crobach MJ et al. Clin Microbiol Infect 29; 15: Knoop FC et al. Clin Microbiol Rev 1993; 6(3): Miller MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol 22; 23: Bauer MP et al. Lancet 211; 377(9759): Poutanen SM & Simor AE. CMAJ 24; 171: Viswanathan VK et al. Gut Microbes 21; 1(4): Hopkins MJ & Macfarlane GT. J Med Microbiol 22; 51(5): Bartlett JG. Clinical Infectious Diseases 28; 46: S4 S Bignardi JE et al. J Hosp Infect 1998; 4(1): Kyne L et al. Infect Control Hosp Epidemiol 22; 23: Van den Berg. J Med Microbiol 25; 54(Pt 2): Vollaard EJ & Clasener HA. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38(3): Kelly CP, LaMont JT. Ann Rev Med 1998; 49: Finegold SM et al. Antimicrob Agents Chemother 24; 48: DIFICLIR Summary of Product Characteristics, dated Bouillaut et al. Presented at 51st ICAAC, Chicago. September 211. Poster session 88. Abstract C Available from: e9c48a2e6f4&ckey=5bd94b51-74c9-42cd-ac46-96e87b357def&mkey=%7bc d67-46a F4B537A439%7d. Last accessed: September Sims C et al. Presented at 51st ICAAC, Chicago. September 211. Poster session 88. Abstract C Available from: e9c48a2e6f4&ckey=cc8a5b4-d82-4fb3-bf73-a63c299235&mkey=%7bc d67-46a F4B537A439%7d. Last accessed: September DIFICLIR EMA Public Assessment Report, September Gomez et al. Presented at 51st ICAAC, Chicago. September 211. Poster session 88. Abstract C Available from: e9c48a2e6f4&ckey=aa6236-ed19-425e-abc9-35d7a34a31c8&mkey=%7bc d67-46a F4B537A439%7d. Last accessed: September Credito KL et al. Antimicrob Agents Chemother 24; 48: Louie TJ et al. Antimicrob Agents Chemother 29; 53: Lowy I et al. N Eng J Med 21; 363: Bouza E et al. Presented at 18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona 28. Abstract Louie TJ et al. N Engl J Med 211; 364(5): Bauer MP et al. Clin Microbiol Infect 29; 15: McFarland LV et al. Am J Gastroenterol 22; 97: Cohen SH et al. Infect Control Hosp Epidemiol 21; 31: Hu MY et al. Gastroenterology 29; 1136: Kyne L et al. Lancet 21; 357(9251): Bauer MP et al. Presented at 21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan 211. Abstract LB Pepin J et al. Clin Infect Dis 25; 4: Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 212; 12: Louie TJ et al. Antimicrob Agents Chemother 29; 53: Shue YK et al. Antimicrob Agents Chemother 28; 52(4): DIFLB4MAY12

9 Neu Eine gezielte Lösung für ein komplexes Problem wirkt spezifisch bakterizid gegen C. difficile. 14, hemmt die Toxinproduktion. hemmt die Sporenbildung. 16,18,19,21 schont die Mikroflora des Dickdarms. 14,2,21 ist zugelassen für die Behandlung von CDI bei Erwachsenen. 15 reduziert signifikant die Rezidivrate bei CDI verglichen mit oralem. 18,24,32 NEU Fidaxomicin Dauerhaftes Ansprechen. Weniger Rückfälle.