Resistenzentwicklung bei Staphylokokken und anderen grampositiven Erregern gegenüber Chemotherapeutika im mitteleuropäischen

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1 Übersicht Resistenzentwicklung bei Staphylokokken und anderen grampositiven Erregern gegenüber Chemotherapeutika im mitteleuropäischen Raum Michael Kresken 1, Dieter Hafner 2, Wolfgang Witte 3 und Ralf René Reinert 4 Für den hier vorliegenden Bericht wurden die Daten aus zwei prospektiven multizentrischen Antibiotika-Resistenzstudien analysiert. Dabei handelt es sich zum einen um die Pneumokokken-Resistenzstudie unter der Leitung des Nationalen Referenzzentrums für Streptokokken am Institut für Medizinische Mikrobiologie der RWTH Aachen und zum anderen um die Studie der Arbeitsgemeinschaft Bakterielle Resistenz der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). Die Pneumokokken-Resistenzstudie wurde 1992 begonnen. Bis 1997 wurden in 42 Laboratorien in Deutschland Streptococcus-pneumoniae-Isolate von invasiven Infektionen untersucht. Der Anteil der Stämme mit einer verminderten Penicillinempfindlichkeit (MHK,1 mg/l) war während des untersuchten Zeitraumes nahezu unverändert und betrug im Mittel 2,7 %. Das Niveau der Tetracyclin-Resistenz war tendenziell leicht rückläufig und lag bei etwa 1 %. Im Gegensatz dazu erhöhte sich die Erythromycin-Resistenz von 3,6 % auf 11,3 %. Die PEG führt seit 1975 unter der Beteiligung von etwa 3 Labors in Deutschland, der Schweiz und Österreich regelmäßig Untersuchungen durch. In jeder Erhebungsperiode werden etwa 6. Bakterienstämme untersucht. Alle Laboratorien verwenden die gleiche Testmethodik. Die Analyse der Daten für den Zeitraum 1975 bis 1995 ergab, dass bei Staphylococcus aureus die Resistenzhäufigkeit bis Mitte der achtziger Jahre im Wesentlichen unverändert und zum Teil sogar rückläufig war. 199 und insbesondere 1995 erfolgte eine deutliche Zunahme der Resistenz. Als besonders kritisch ist der Anstieg der Oxacillin-Resistenz zu bewerten. Im Jahr 1995 fanden sich 12,9 % resistente Stämme bei S. aureus, 6,2 % bei Staphylococcus epidermidis und 82,7 % bei Staphylococcus haemolyticus. Dagegen war die Resistenzsituation von Teicoplanin und Vancomycin sowohl bei den Staphylokokken als auch bei den Enterokokken weiterhin günstig. Schlüsselwörter: Resistenz, Mitteleuropa, Pneumokokken, Staphylokokken, Enterokokken, Chemotherapeutika Development of antibiotic resistance in Staphylococci and other grampositive pathogens in the central european area This report is based on an analysis of data of two prospective multicentre antibiotic resistance surveillance studies, the Pneumococcal Resistance Study led by the National Reference Centre for Streptococci at the Institute of Medical Microbiology, University of Technology (RWTH) of Aachen, and the study conducted by the Bacterial Resistance Working Party of the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy. The Pneumococcal Resistance Study started in Until 1997, a total of 1,958 Streptococcus pneumoniae isolates causing systemic infections were obtained from 42 laboratories throughout Germany. During the time span the percentage of strains with reduced susceptibility to penicillin (MIC.1 mg/l) remained nearly unchanged at 2,7 % on average. Resistance to tetracycline even slightly declined at about 1 % on average. In contrast, resistance towards erythromycin increased from 3.6 % to 11.3 %. The Paul-Ehrlich- Society for Chemotherapy has run its surveys at regular intervals since 1975, covering about 3 laboratories from Germany, Switzerland and Austria. During each study period more than 6, bacterial strains have been tested. The analysis of the data between 1975 and 1995 revealed that the frequency of resistance in Staphylococcus aureus remained largely unchanged or even declined until the mid-eighties. In 199 and particularly in 1995 a significant increase of resistance took place. The increase of resistance to oxacillin was even alarming. In 1995 the frequencies of resistance among S. aureus, Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus haemolyticus were 12.9 %, 6.2 %, and 82.7 %, respectively. Staphylococcal and enterococcal resistance to teicoplanin and vancomycin on the other hand remained low. Keywords: Resistance, Central Europe, pneumococci, staphylococci, enterococci, chemotherapeutic agents In den letzten Jahren hat die Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei wichtigen Infektionserregern wie Streptokokken einschließlich Pneumokokken und Enterokokken, Staphylokokken, Gonokokken, Enterobacteriaceae, Non- Fermentern und Mykobakterien weltweit deutlich zugenommen [12]. Unter den grampositiven Bakterien gewinnen besonders Penicillin-resistente Pneumokokken, Oxacillin (Methicillin)-resistente Staphylokokken (S. aureus, Koagulase-negative Staphylokokken) und Vancomycin-resistente Enterokokken zunehmend an Bedeutung [4, 24, 32, 34]. Die Behandlung von Infektionen durch die zumeist multiresistenten Erreger stellt den Arzt vor besondere Herausforderungen. Zur Bewertung der Resistenzsituation grampositiver Erreger im mitteleuropäischen Raum liegen nur relativ wenige Anschriften der Verfasser: 1 Rhône-Poulenc Rorer Arzneimittel GmbH, Nattermannallee 1, 5829 Köln 2 Institut für Pharmakologie der Heinrich-Heine- Universität, Moorenstr. 5, 4225 Düsseldorf 3 Robert Koch-Institut, Bereich Wernigerode, Burgstr. 37, Wernigerode 4 Nationales Referenzzentrum für Streptokokken, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstr. 3, 5257 Aachen Jahrgang Heft 4/1999

2 Tab. 1. Zeitliche Entwicklung der Chemotherapeutika-Resistenz bei S. pneumoniae aus systemischen Infektionen [%] Substanz Grenzwert [mg/l] (n=53) (n=42) (n=328) (n=297) (n=268) (n=142) (n=1.958) Penicillin G*,1 1,6 2,1 2,7 2 6,3 2,8 2,7 intermediär,1 1 1,6 2,1 2,4 2 6,3 2,8 2,7 resistent 2,3,5 Cefotaxim 2 Erythromycin 1 3,6 6,7 4,3 8,8 7,8 11,3 6,3 Clindamycin 1 1,2 2,1 2,1 3,7 4,1 2,8 2,5 Chloramphenicol 8 2 1,4 1,8 4,4 2,2 2,8 2,3 Tetracyclin 8 12,1 13,1 6,4 8,4 7,1 12,7 1,2 n = Anzahl der untersuchten Stämme, *intermediär + resistent überregionale Daten vor. Für die hier vorliegende Darstellung wurden die Daten aus zwei laufenden Langzeitstudien analysiert die dem Zweck dienen, Umfang und Veränderung der Resistenz gegen Chemotherapeutika bei klinisch bedeutsamen Infektionserregern zu erfassen. Bei den beiden Studien handelt es sich zum einen um die Pneumokokken- Resistenzstudie unter der Leitung des Nationalen Referenzzentrums für Streptokokken am Institut für Medizinische Mikrobiologie der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen und zum anderen um die Studie der Arbeitsgemeinschaft Bakterielle Resistenz der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). Methoden Pneumokokken-Resistenzstudie Die Pneumokokken-Resistenzstudie wurde 1992 begonnen. In Zusammenarbeit mit 41 anderen Labors wurden bis einschließlich Streptococcuspneumoniae-Isolate aus systemischen Infektionen untersucht. Die Isolate stammten zu 81,7 % aus Blutkulturen, 12,8 % aus Liquor und 3,4 % aus Pleuraflüssigkeit. Alle Stämme, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden an das Referenzzentrum in Aachen übersandt. Dort wurde die Speziesdiagnose überprüft (Optochin- Empfindlichkeit, Gallelöslichkeit, ggf. Neufeldsche Quellungsreaktion) und die Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) wurden mit der Mikro- Bouillondilutionsmethode entsprechend den Richtlinien des National Committee for Clinical Laboratory Standards bestimmt [25]. Als Testmedium wurde Mueller-Hinton-Bouillon mit 5 % lysiertem Pferdeblut verwendet. Die weiteren Methoden der Studie wurden an anderer Stelle bereits ausführlich beschrieben [27]. PEG-Resistenzstudie Die PEG führt seit 1975 multizentrische Studien in Mitteleuropa durch. An diesen Untersuchungen sind regelmäßig etwa 3 ausgewählte Laboratorien in Deutschland, der Schweiz und Österreich beteiligt. Jedes Labor hat während festgelegter Erhebungsperioden jeweils rund 2 frische klinische Isolate in die jeweilige Untersuchung einbezogen, und zwar Enterobacteriaceae-, Pseudomonas aeruginosa-, Staphylokokken- und Enterokokkenstämme, die vom jeweiligen Untersucher als Infektionserreger angesehen wurden. Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis wurden seit 1975 untersucht. Koagulase-negative Staphylokokken wurden seit 199 und Enterococcus faecium seit 1995 in die Untersuchungen mit einbezogen. Zur Vergleichbarkeit der Studienergebnisse wurden in allen Zentren die gleichen Methoden der Isolierung und Identifizierung sowie Empfindlichkeitsprüfung benutzt. Dabei wurde als Methode der Empfindlichkeitsprüfung zunächst der Agardiffusionstest und seit 1982 die Mikro-Bouillonverdünnungsmethode jeweils nach der DIN-Norm 5894 verwendet [7]. In der letzten Erhebungsperiode 1995 wurde zum Nachweis der Oxacillin-Resistenz bei Staphylokokken zusätzlich der Oxacillin-Screening-Test (Mueller-Hinton-Agar-Platten mit 4 % NaCl und 6 mg/l Oxacillin) nach den Richtlinien der NCCLS verwendet [25]. Zur Qualitätskontrolle wurden Kontrollstämme in die Empfindlichkeitsprüfungen einbezogen. Alle Methoden wurden bereits früher ausführlich beschrieben [17, 18]. Ergebnisse Resistenzentwicklung bei Pneumokokken Von 1992 bis 1997 hat sich die Resistenzlage von Streptococcus pneumoniae gegenüber Penicillin G (Benzylpenicillin) nicht bedeutend geändert. Der Anteil von Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit (MHK,1 mg/l) variierte abgesehen von 1996 nur geringfügig und betrug im Mittel 2,7 % (Tab. 1). Lediglich ein Stamm von den untersuchten Isolaten war Penicillin-resistent (MHK = 2 mg/l). Tabelle 1 zeigt die zeitliche Entwicklung der Resistenzraten. Ein leicht rückläufiger Trend ist beim Tetracyclin festzustellen. Die Resistenzrate betrug im Mittel 1,2 %. Im Gegensatz hierzu sieht man beim Erythromycin eine deutliche Zunahme der Resistenz von 3,6 % auf 11,3 %. PEG-Resistenzstudie Aus der PEG-Resistenzstudie wurden die Daten für Staphylokokken und Enterokokken analysiert. Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus Die Daten zur zeitlichen Entwicklung der Resistenzraten bei S. aureus sind in Ab- ChemotherapieJournal 8. Jahrgang Heft 4/

3 a) Penicillin G b) Erythromycin ,4 7,5 74,9 74,5 72,5 67,5 69, , ,5 25 Jahr 1975 n ,7 21,5 16,7 16,2 15,1 15,6 11,4 8,2 8,5 17,5 Jahr 1975 n c) Gentamicin d) Ciprofloxacin ,7 Jahr 1977 n 367 6, ,9 9,1 8,8 1, , , ,9 13, Jahr 1983 n 272, , , e) Oxacillin ,4 1,9 Jahr 1976 n , ,2 1, , ,6 2, ,7 12, Abb. 1. Zeitliche Entwicklung der Chemotherapeutika-Resistenz bei S. aureus (PEG-Studie) (n=anzahl getesteter Stämme) Jahrgang Heft 4/1999 bildung 1 dargestellt. Bei Penicillin G hatte von 1975 bis Mitte der achtziger Jahre zunächst ein Resistenzrückgang um etwa 1 % stattgefunden. Nach 1984 ist eine Resistenzzunahme zu beobachten. Im letzten Untersuchungsjahr (1995) betrug die Resistenzrate annähernd 8 %. Auch beim Erythromycin kam es zunächst zu einem kontinuierlichen Rückgang. In der letzten Erhebung 1995 war eine deutliche Zunahme der resistenten Stämme auf 17,5 % zu beobachten, womit praktisch das Niveau der 7er Jahre wieder erreicht wurde. Beim Gentamicin ergab sich zunächst ein gleich bleibendes Niveau von 8 bis 1 %. Dann ging auch hier die Häufigkeit Mitte der 8er Jahre auf 5 bis 6 % zurück. Dieser Wert stieg auf zunächst 9,9 % in 199 und dann auf 13,6 % in 1995 an. Interessant ist die Resistenzentwicklung bei Ciprofloxacin, das als Leitsubstanz für die Beobachtung der Resistenzentwicklung bei den Fluorchinolonen ausgewählt wurde. Vor der Einführung des ersten Fluorchinolons (Norfloxacin) im Jahr 1984 wurden erwartungsgemäß keine resistenten S.-aureus-Stämme gefunden. Schon 1986 änderte sich die Situation. Nach der Einführung von Ciprofloxacin und Ofloxacin im Jahre 1987, wahrscheinlich bedingt durch den zunehmenden Verbrauch, stieg die Resistenzrate auf 12,8 %. Als besonders kritisch ist der Anstieg Oxacillin- (Methicillin)- resistenter S. aureus (MRSA) zu bewerten. Bis 199 lag die Zahl der MRSA in jedem Erhebungszeitraum bei weniger als 3 %. Im letzten Untersuchungsjahr (1995) erfolgte aber ein erheblicher Anstieg. Unter Zugrundelegung des von der DIN für Oxacillin festgelegten Grenzwertes von 2 mg/l für die Bewertungsstufe resistent ergab sich eine MRSA- Rate von 12,9 %. Hierbei betrug die Häufigkeit des Auftretens von MRSA mit einer geringgradigen Resistenz (MHK 2 bis 4 mg/l) 5,5 % und die von MRSA mit einer hochgradigen Resistenz (MHK 8 mg/l) 7,4 %. Im Jahr 1995 wurde auch der Oxacillin-Screening-Test eingesetzt. Im Screening-Test, bei dem der Grenzwert bei 6 mg/l liegt, ergab sich eine Häufigkeit von 8 % MRSA (Tab. 2). Die starke Zunahme der Resistenz gegenüber einer Vielzahl von Antibiotika ist im Wesentlichen auf die Parallelresistenz zurückzuführen, d.h. MRSA weisen zumeist Parallelresistenzen gegenüber anderen Wirkstoffen auf. Von den MRSA aus dem Jahr 1995 mit einer MHK von > 6 mg/l waren unter anderem fast 9 % der Stämme gegenüber Ciprofloxacin, mehr als 8 % gegenüber Erythromycin und Gentamicin, etwa 5 % gegenüber Clindamycin und 21 % gegenüber Rifampicin resistent. Alle MRSA waren gegenüber Vancomycin und Teicoplanin empfindlich (Abb. 2). In Deutschland

4 Tab. 2. Häufigkeit Oxacillin-resistenter S. aureus im Untersuchungsjahr 1995 (n=962) Methode Grenzwert/ Resistente MHK-Bereich Stämme [%] [mg/l] Screening-Test* > 6 8, Mikrodilution 2 12,9 davon: Stämme mit niedriggradiger Resistenz 2 4 5,5 Stämme mit hochgradiger Resistenz 8 7,4 *n = 957 gibt es bei den MRSA bestimmte Epidemiestämme, die in unterschiedlicher Häufigkeit zu Ausbrüchen in einzelnen Kliniken geführt haben. Einige dieser Epidemiestämme wie der Norddeutsche Epidemiestamm oder der Berliner Epidemiestamm haben in den letzten Jahren ihren Resistenzphänotyp verändert, indem sie zusätzliche Resistenzeigenschaften erworben haben. Besonders resistent ist der Norddeutsche Epidemiestamm, weil er auch gegenüber Rifampicin und zum Teil auch gegenüber Fusidinsäure resistent ist (Tab. 3) [37]. In Tabelle 4 ist dargestellt, wie häufig resistente S.-aureus-Stämme im ambulanten, stationären und Intensivpflegebereich isoliert wurden. MRSA mit einer MHK von > 6 mg/l im Oxacillin-Screening-Test traten zu 12,8 % auf Intensivstationen, zu 8,6 % auf Normalstationen und zu 1,3 % im ambulanten Bereich auf. Unter Zugrundelegung des Grenzwertes Ciprofloxacin Gentamicin Erythromycin Clindamycin Doxycyclin Co-trimoxazol Rifampicin Fusidinsäure Vancomycin** Teicoplanin 28,6 2,8 1,4 5,6 5,6 89,6 81,8 8, Abb. 2. Häufigkeit von Parallelresistenzen bei 77 Oxacillin-resistenten* S. aureus aus der PEG-Studie von 1995 (*MHK > 6 mg/l im Oxacillin-Screening-Test; ** zwei Stämme wurden als Vancomycin-resistent klassifiziert. Weil eine Nachtestung nicht möglich war, wurde vermutet, dass es sich bei diesen um Isolate einer anderen Staphylokokken-Spezies handelt). von 2 mg/l im Mikrodilutionsverfahren wurden MRSA zu 16,2 % im Intensivpflegebereich, 13 % im stationären Bereich und 9,5 % im ambulanten Bereich isoliert. Während sich die MRSA auf Intensivstationen zumeist als hochgradigresistent gegenüber Oxacillin (MHK 8 mg/l) erwiesen, fanden sich im ambulanten Bereich nahezu ausschließlich Stämme mit einer niedriggradigen Oxacillin- Resistenz (MHK 2 bis 4 mg/l) (Tab. 4). Ciprofloxacin- und Gentamicin-resistente Stämme fanden sich im Untersuchungsgut aus dem Intensivpflegebereich etwa dreimal häufiger als aus Proben von ambulanten Patienten. Erythromycin-resistente S.-aureus-Stämme wurden ebenfalls am häufigsten im Intensivpflegebereich isoliert. Interessant ist, dass dieser Unterschied beim Clindamycin sehr gering ausgeprägt war. Resistenzentwicklung bei Koagulasenegativen Staphylokokken Koagulase-negative Staphylokokken (KNS) wurden erstmals 199 in die Studie eingeschlossen. Aus diesem Grund liegen Daten nur für die Jahre 199 und 1995 vor. Besonders auffällig sind der starke Anstieg der Oxacillin- (Methicillin)-Resistenz von 15,8 % auf 55,9 % und die Zunahme der Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin, Clindamycin, Erythromycin und Gentamicin. Dagegen waren die Resistenzraten bei den KNS gegenüber Teicoplanin und Vancomycin unverändert günstig (Tab. 5). Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus haemolyticus zeigten ein unterschiedliches Resistenzverhalten. Im Untersuchungsjahr 1995 fanden sich bei S. epidermidis 6,2 % Oxacillin- (Methicillin)-resistente Stämme und bei S. haemolyticus 82,7 %. Im Vergleich zum Mikrodilutionsverfahren war der Anteil resistenter Stämme mit dem Oxacillin-Screening-Test bei S. epidermidis deutlich geringer (44,3 %), während bei S. haemolyticus nahezu identische Resistenzraten mit dem Oxacillin-Screening-Test (79,5%) und im Mikrodilutionsverfahren ermittelt wurden. Der Anteil resistenter Stämme bei S. epidermidis war abgesehen von Clindamycin auch bei den anderen Antibiotika geringer als bei S. haemolyticus (Tab. 6). Tabelle 7 zeigt, wie häufig resistente KNS aus dem ambulanten, stationären und Intensivpflegebereich isoliert wurden. Oxacillin- (Methicillin)-resistente Tab. 3. Phänotypische Resistenzmuster bei epidemischen MRSA in Deutschland [mod. nach 37] (PEN=Penicillin, OXA=Oxacillin, GEN=Gentamicin,ERY=Erythromycin, CLI=Clindamycin, TET=Tetracyclin, SXT=Cotrimoxazol, RIF=Rifampicin, FUS=Fusidinsäure, CIP=Ciprofloxacin, ES=Epidemiestamm) Stamm Norddeutscher ES Süddeutscher ES Niedersächsischer ES Sächsischer ES Südostdeutscher/westösterreichischer ES Wiener ES Berliner ES Resistenzmuster PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, TET, SXT, RIF (FUS in 4 v. 16 Ausbrüchen) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, CIP, SXT PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, TET, CIP PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, CIP, SXT PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, TET, CIP, SXT PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, TET, CIP, SXT PEN, OXA, CIP (3 Ausbrüche) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, CIP (6 Ausbrüche) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, CIP (6 Ausbrüche) PEN, OXA, GEN, SXT (9 Ausbrüche) ChemotherapieJournal 8. Jahrgang Heft 4/

5 Tab. 4. Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei S. aureus im Untersuchungsgut unterschiedlicher Probenentnahme [%] Substanz Grenzwert/ Ambulanz Normal- Intensiv- MHK-Bereich station station [mg/l] (n = 158) (n = 654) (n = 148) Oxacillin Screening-Test* > 6 1,3 8,6 12,8 Mikrodilution 2 9, ,2 davon: Stämme mit niedriggradiger Resistenz 2 4 8,2 5,4 3,4 Stämme mit hochgradiger Resistenz 8 1,3 7,6 12,8 Penicillin G,1 79,1 78,1 85,8 Erythromycin 8 15,2 16,7 23,6 Gentamicin 8 7, Ciprofloxacin ,4 2,3 Clindamycin 8 8,2 6,9 9,5 n = Anzahl der untersuchten Stämme *Ambulanz (n = 157), Normalstation (n = 65), Intensivstation (n = 148) Tab. 5. Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei Koagulase-negativen Staphylokokken in den Untersuchungsjahren 199 und 1995 [%] Substanz Grenzwert Jahr [mg/l] (n = 779) (n = 885) Oxacillin* 2 15,8 55,9 Penicillin G,1 63,3 83,7 Erythromycin 8 29,8 54,5 Gentamicin 8 36,2 48,5 Ciprofloxacin 4 19,6 44,5 Clindamycin 8 18,6 28,2 Teicoplanin 16 3,5 1,4 Vancomycin 16 2,2 n = Anzahl der untersuchten Stämme, *Mikrodilution KNS (MRKNS) traten etwa zwei- bis dreimal so häufig im Intensivpflegebereich wie im ambulanten Bereich auf (73,7 % versus 35,2 % im Mikrodilutionsverfahren). Ein ähnlich großer Unterschied kann auch bei Ciprofloxacin, Clindamycin und Gentamicin beobachtet werden. Wie die meisten MRSA wiesen auch die MRKNS häufig Parallelresistenzen gegenüber anderen Wirkstoffen auf. Im Jahr 1995 waren von den MRKNS mit einer Oxacillin-MHK von > 6 mg/l 81 % gegen Gentamicin, 76 % gegen Erythromycin und 7 % gegen Ciprofloxacin resistent (Abb. 3). Nahezu die Hälfte der Stämme war gegen Clindamycin und Co-trimoxazol resistent. Rifampicin-resistente MRKNS traten zu 9 % auf. Hier fanden sich auch zu 3,5 % Teicoplanin-resistente Stämme. Ein Stamm war Vancomycin-resistent. Resistenzentwicklung bei Enterokokken Ein weiteres Problem stellt die Zunahme der Resistenz bei Enterokokken dar. Der Vergleich der Ergebnisse der Studie von 1995 mit den Daten der Studie von 199 ergab, dass die Resistenz gegen Ciprofloxacin bei Enterococcus faecalis von 7,7 % auf fast 3 % zunahm. Die Resistenz gegen Co-trimoxazol, Doxycyclin und Erythromycin nahm ebenfalls um mehrere Prozentpunkte zu. Dagegen war die Resistenzsituation bei E. faecalis gegenüber Ampicillin unverändert günstig (Tab. 8). Die Resistenzhäufigkeit bei E. faecium ist im Vergleich zu E. faecalis generell alarmierend hoch. In der Studie von 1995 wurden für Ampicillin, Ciprofloxacin und Imipenem Resistenzraten von 48,7 %, 73,1 % und 75,6 % ermittelt. Lediglich der Anteil von Stämmen mit hochgradiger Gentamicin-Resistenz (MHK > 5 mg/l) war bei E. faecium (9 %) geringer als bei E. faecalis (17,2%) (Tab. 9). Während sich bei E. faecalis keine resistenten Stämme gegenb Vancomycin und Teicoplanin fanden, waren 3 von 78 E. faecium (3,8 %) resistent gegen die beiden Glykopeptidantibiotika. Diskussion und Schlussfolgerungen Die Daten der Pneumokokken-Resistenzstudie zeigen, dass sich der Anteil der Stämme mit einer verminderten Penicillin-Empfindlichkeit während des untersuchten Zeitraumes von 1992 bis 1997 nur geringfügig verändert hatte. Im Mittel betrug die Prävalenzrate weniger als 3 %. Es wurde nur ein Penicillin-resistenter Stamm isoliert und keiner der bisher fast 2. untersuchten Stämme war gegen Cefotaxim resistent. Beim Tetracyclin ist eher eine rückläufige Tendenz der Resistenzhäufigkeit zu beobachten, während die Resistenz gegenüber Erythromycin innerhalb des untersuchten Zeitraumes deutlich zunahm. Die Zunahme der Erythromycin-Resistenz bzw. Abnahme der Tetracyclin-Resistenz korreliert sehr gut mit dem Verbrauch an Chemotherapeutika in der Praxis. Während bei den Tetracyclinen ein Rückgang der Zahl der verkauften Packungen um etwa 2 % zu verzeichnen ist, nahm der Makrolidverbrauch im Beobachtungszeitraum um mehr als 5 % zu (Abb. 4). Die Resistenzhäufigkeit bei Pneumokokken gegenüber Penicillin liegt auch in Österreich und in der Schweiz auf einem noch günstigen Niveau. Die Ausbreitung der Penicillin-Resistenz in der Schweiz Jahrgang Heft 4/1999

6 Tab. 6. Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei S. epidermidis und S. haemolyticus im Untersuchungsjahr 1995 [%] Substanz Grenzwert/ S. epidermidis S. haemolyticus MHK-Bereich (n = 561) (n = 127) [mg/l] Oxacillin Screening-Test* > 6 44,3 79,5 Mikrodilution 2 6,2 82,7 davon: Stämme mit niedriggradiger Resistenz ,6 7,9 Stämme mit hochgradiger Resistenz > 8 45,6 74,8 Penicillin G, ,7 Erythromycin 8 55,3 71,7 Gentamicin 8 52,6 67,7 Ciprofloxacin 4 46,7 64,6 Clindamycin 8 34,8 18,9 n = Anzahl der untersuchten Stämme, *S. epidermidis (n = 539), S. haemolyticus (n = 122) Tab. 7. Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei Koagulase-negativen Staphylokokken im Untersuchungsgut unterschiedlicher Probenentnahmen [%] Substanz Grenzwert/ Ambulanz Normal- Intensiv- MHK-Bereich station station [mg/l] (n = 71) (n = 543) (n = 266) Oxacillin Screening-Test* > 6 2,3 38,1 63,3 Mikrodilution 2 35,2 49,7 73,7 davon: Stämme mit niedriggradiger Resistenz 2 4 9,9 11,2 13,5 Stämme mit hochgradiger Resistenz > 8 25,4 38,5 6,2 Penicillin G,1 67,6 82,7 89,8 Erythromycin 8 42, Gentamicin 8 32,4 41,1 66,9 Ciprofloxacin 4 35,2 4,1 56 Clindamycin 8 16,9 22,1 43,2 n=anzahl der untersuchten Stämme *Ambulanz (n = 64), Normalstation (n = 52), Intensivstation (n = 251) wurde in einer Studie von Wüst et al. in den Jahren 1993 bis 94 untersucht [39]. Von 351 Pneumokokken-Isolaten von invasiven Infektionen waren 1,1 % Penicillin-resistent und weitere 6 % zeigten eine verminderte Penicillin-Empfindlichkeit (MHK,1 bis 1 mg/l). Georgopoulos und Mitarbeiter untersuchten die Verbreitung antibiotikaresistenter Pneumokokken in Gentamicin Erythromycin Ciprofloxacin Co-trimoxazol Clindamycin Fusidinsäure Doxycyclin Rifampicin Teicoplanin 81 75,9 69,8 47,9 42,5 24,9 23,8 8,9 3,5 Vancomycin, Abb. 3. Häufigkeit von Parallelresistenzen bei 374 Oxacillin-resistenten* Koagulasenegativen Staphylokokken aus der PEG- Studie 1995 (*MHK > 6 mg/l im Oxacillin- Screening-Test) Österreich [11]. Sie konnten in dem Zeitraum von Dezember 1994 bis Januar 1996 bei 68 von (4,9 %) Pneumokokken-Isolaten eine verminderte Penicillin-Empfindlichkeit (davon 2,9 % resistente Stämme) nachweisen. Jebelean und Mitarbeiter berichteten kürzlich über die Entwicklung der Antibiotika-Resistenz bei Pneumokokken in Oberösterreich und fanden bei Erythromycin eine deutliche Resistenzzunahme von 2 % (1991 bis 96) auf 1 % (1997 bis 98), während sich die Resistenzhäufigkeit bei Penicillin ebenso deutlich von 15 % auf 1 % verringerte [14]. Die Analyse der Daten aus der PEG- Studie ergab, dass die Resistenzlage bei S. aureus zunächst (im Zeitraum von 1975 bis 1984) im Wesentlichen unverändert war. Die Resistenz gegen Erythromycin war während dieses Zeitraumes sogar stark rückläufig. 199 und besonders 1995 ist dann eine erhebliche Zunahme resistenter S.-aureus-Stämme festzustellen. Bei den KNS und E. faecalis nahm die Resistenz ebenfalls z. T. deutlich zu. Festzustellen ist auch eine Zunahme multiresistenter Staphylokokken. Dies verdeutlicht der gleichzeitige Anstieg der Resistenz gegenüber Oxacillin, Gentamicin und Ciprofloxacin. S. aureus mit verminderter Empfindlichkeit gegen Glykopeptide (GISA) sind in Deutschland offenbar selten. Unter den vom Nationalen Referenzzentrum für Staphylokokken am Bereich Wernigerode im Jahr 1998 untersuchten S.-aureus- Stämmen aus 168 bakteriologisch-diagnostischen Einrichtungen in Deutschland (1 693 MRSA-Isolate) wurden GISA lediglich in drei Krankenhäusern einer Stadt in Nordrhein-Westfalen und in einem Krankenhaus in Berlin gefunden. Es handelte sich um GISA mit hetero-resistenzphänotyp. In einem der Krankenhäuser der Stadt in Nordrhein- Westfalen betraf dies einen Ausbruch auf einer chirurgischen Intensivstation [29]. Zwei der betroffenen Patienten hatten eine Septikämie nach Wundinfektion. In beiden Fällen war die Therapie mit Gly- ChemotherapieJournal 8. Jahrgang Heft 4/

7 Tab. 8. Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei Enterococccus faecalis in den Untersuchungsjahren 199 und 1995 [%] Makrolide Tetracycline Substanz Grenzwert Jahr [mg/l] (n = 698) (n = 76) Ampicillin 16,6,5 Ciprofloxacin 4 7,7 28,9 Co-trimoxazol 128 9,7 13 Doxycyclin ,4 Erythromycin 8 26,1 34,1 n = Anzahl der untersuchten Stämme Tab. 9. Häufigkeit der Chemotherapeutika-Resistenz bei E. faecalis und E. faecium im Untersuchungsjahr 1995 [%] Substanz Grenzwert E. faecalis E. faecium [mg/l] (n = 76) (n = 78) Ampicillin 16,5 48,7 Ciprofloxacin 4 28,9 73,1 Erythromycin 8 34,1 59 Gentamicin* 5 17,2 9 Imipenem > 8 5,1 75,6 Teicoplanin 16 3,8 Vancomycin 16 3,8 n = Anzahl der untersuchten Stämme, *hochresistente Stämme mit einer MHK >5 mg/l kopeptid-antibiotika aber erfolgreich. Die hier aufgetretenen GISA waren MRSA und zeigten Fragmentmuster der genomischen DNS, die sie der klonalen Gruppe des Norddeutschen Epidemiestammes zuweisen. Bei ihnen wurde das für den GISA-Phänotyp charakteristische und wahrscheinlich auch als Mechanismus zugrunde liegende erhöhte quantitative Niveau der nicht amidierten Glutaminsäure in Peptidoglykan nachgewiesen [1]. In dem Berliner Krankenhaus wurde ein Einzelisolat eines GISA mit gleichem Makrorestriktionsmuster der DNS isoliert; Beziehungen zu den Krankenhäusern der Stadt in Nordrhein-Westfalen konnten nicht ermittelt werden. Für die Labordiagnostik ist es wichtig zu wissen, dass MRSA mit verminderter Vancomycin-Empfindlichkeit bei der Anwendung der Agar-Diffusionstests unerkannt bleiben. Die DIN-Norm 5894 empfiehlt allerdings auch nicht den Agar- Diffusionstest für Glykopeptide. Laboratorien, die in Anlehnung an die Empfehlungen der NCCLS den Agar-Diffusionstest verwenden, sollten für das rechtzeitige Erkennen von MRSA mit verminderter Empfindlichkeit gegen Glykopeptide zusätzlich den folgenden Screening-Test einsetzen: aus einer Kultur in Nährbouillon werden etwa 1 x 1 7 cfu als spot auf eine Tryptic-Soy-Agar-Platte (Oxoid) aufgesetzt, die 4 mg/l Vancomycin enthält. Das Ablesen erfolgt nach 18 bis 24 h bei einer Inkubationstemperatur von 37 C. Mehr als fünf Einzelkolonien im Spot zeigen den GISA-Phänotyp an. Der im Zusammenhang mit dem medizinischen Fortschritt erfolgte vermehrte Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika zur Behandlung von Infektionen bei Patienten mit abgeschwächter Immunabwehr hat die Bedeutung von E. faecium als Infektionserreger in den letzten Jahren mehr in den Vordergrund treten lassen [22]. Es handelt sich bei E. faecium um eine Spezies, deren Stämme nicht nur über eine natürliche Resistenz gegen eine Reihe von Chemotherapeutika verfügen, Abb. 4. Antibiotika-Verbrauch in der Praxis: Entwicklung der verkauften Packungen in Deutschland (in Millionen), 1992 bis 1997 [Institut für Medizinische Statistik] u.a. Cephalosporine und Aminoglykoside (niedriggradige Resistenz), sondern es wurden zudem für Ampicillin, Ciprofloxacin und Imipenem hohe Resistenzraten ermittelt. Klinisch bedeutsam sind vor allem Auftreten und Verbreitung multiresistenter Enterokokken (hauptsächlich E. faecium) mit einer Resistenz gegenüber Vancomycin und Teicoplanin [32]. Über Glykopeptid-Resistenz bei Enterokokken wurde erstmals Ende der 8er Jahre berichtet [2, 21, 33]. Während sich in dem Untersuchungszeitraum im Jahre 1995 bei den 75 untersuchten E. faecalis keine Glykopeptid-resistenten Stämme fanden, waren bei E. faecium 3 der 78 Stämme (3,8 %) resistent gegen Vancomycin und Teicoplanin. Diese Daten stimmen mit einer 1994 in zwölf Laboratorien in Deutschland durchgeführten Studie überein, in der sich unter 159 E.- faecium-stämmen drei Stämme mit einer Vancomycin-Resistenz (davon zwei Isolate mit einer Teicoplanin-Resistenz) befanden und in der sich unter E.-faecalis-Stämmen kein Glykopeptid-resistenter Stamm befand [35]. Eine neuere Studie, die 1997 unter der Mitarbeit von 22 Laboratorien in Nordrhein-Westfalen an 73 Enterokokkenstämmen durchgeführt wurde, ergab eine Prävalenzrate von 1,5 % Glykopeptid-resistenten Enterokokken [28]. Unter den 648 E.-faecalis-Stämmen fanden sich drei Stämme mit einer Resistenz gegen Vancomycin und Teicoplanin. Von den 72 E.-faecium- Stämmen waren acht Isolate gegen Vancomycin und sieben Isolate gegen Teicoplanin resistent. In den anderen europäischen Ländern liegt die Zahl mit 1 bis 4 % Glykopeptidresistenten Enterokokken in etwa in der gleichen Größenordnung wie in Deutschland [6]. Im Gegensatz hierzu hat die Prävalenz der Vancomycin-Resistenz in den USA zwischen 1989 und 1997 so Jahrgang Heft 4/1999

8 , 1,5 1,, Abb. 5. Antibiotika-Verbrauch in der Klinik: Entwicklung der Zähleinheiten* in Westdeutschland (in Millionen), 1986 bis 1997 [Institut für Medizinische Statistik] (*Eine Zähleinheit entspricht z. B. einer Infusionsflasche bzw. einer Tablette). wohl auf Intensivstationen (von,4 % auf 23,2 %) als auch auf Normalstationen (von,3 % auf 15,4 %) stark zugenommen [23]. Dabei bestehen zwischen E. faecalis mit 3 % und E. faecium mit etwa 5 % erhebliche Unterschiede [36]. Daten aus dem Robert-Koch-Institut unterstreichen die Bedeutung Glykopeptid-resistenter Enterokokken [15]. Im Jahre 1996 erhielt das RKI Kenntnis von vier Ausbrüchen von Krankenhausinfektionen mit Glykopeptid-resistenten Enterokokken. Insgesamt waren dem Institut bis zum September Glykopeptid-resistente Enterokokken aus 21 Krankenhäusern übersandt worden. In der Mehrzahl handelte es sich dabei um E. faecium. Von den 95 Isolaten waren 91,6 % vom so genannten vana-genotyp, d.h. es handelte sich um Stämme, die gegenüber Vancomycin und Teicoplanin resistent waren. Unter den dabei erhaltenen 78 E.-faecium-Stämmen vom vana- Genotyp wirkte bei 48 Isolaten (61,5 %) die bewährte Kombination aus Ampicillin und einem Aminoglykosid nicht, da bei diesen Stämmen eine gleichzeitige Resistenz gegen Ampicillin und/oder Hochresistenz gegen Gentamicin bzw. Streptomycin vorlag. Das Auftreten von Glykopeptid-resistenten Enterokokken auch außerhalb von Krankenhäusern stand dabei wahrscheinlich im engen Zusammenhang mit dem Einsatz des Glykopeptid-Antibiotikums Avoparcin als so genannter Leistungsförderer in der Tiermast. Über die Nahrungskette, insbesondere Fleischprodukte, können Glykopeptid-resistente Enterokokken von Tieren auf Menschen übertragen werden [38]. Inzwischen ist ein Verbot der Avoparcin-Anwendung in der kommerziellen Tiermast in Deutschland ausgesprochen worden. Neben den genannten Bakterienarten gehört Streptococcus pyogenes zu den wichtigsten grampositiven Infektionserregern. Mittel der Wahl zur Behandlung von S.-pyogenes-Infektionen ist Penicillin, gegen das eine Resistenz erfreulicherweise bisher noch nicht beobachtet worden ist [13]. Dagegen wurde in den letzten Jahren aus vielen Ländern über eine Zunahme der Makrolid-Resistenz berichtet [5, 9, 3]. In Nordostdeutschland beträgt die Makrolid-Resistenzrate nach einer kürzlich veröffentlichten Studie 1 % [8]. Zurzeit kann die allgemeine Resistenzsituation bei grampositiven Kokken im mitteleuropäischen Raum im Vergleich zu anderen Ländern wie den USA noch als relativ günstig angesehen werden. Die Rate der Penicillin-Resistenz bei den Pneumokokken gehört zu den niedrigsten in der Welt [1]. Diese Tatsache soll aber nicht zu einer Fehleinschätzung der Gesamtphänomens Resistenz führen, da sich die Gegebenheiten möglicherweise in der Zukunft weiter verschlechtern können. Die deutliche Zunahme von MRSA sowie das Auftreten von Vancomycin-resistenten Enterokokken und Vancomycin-intermediären S. aureus stellen auch hier bereits ein ernst zu nehmendes Problem dar. Ein Blick auf den Chemotherapeutika- Verbrauch in den deutschen Kliniken im Zeitraum von 1986 bis 1997 zeigt, dass der Anstieg der Resistenz bei Staphylokokken und Enterokokken mit der Zunahme des Antibiotikaverbrauchs einhergeht: Breitspektrumpenicilline Cephalosporine Chinolone Aminoglykoside Carbapeneme Glykopeptide Breitspektrumpenicilline + 28 % Cephalosporine + 71 % Chinolone % Aminoglykoside + 2 % Carbapeneme % Mit der Zunahme Oxacillin-(Methicillin)-resistenter Staphylokokken hat auch der Verbrauch an Glykopeptid- Antibiotika in den letzten Jahren erheblich zugenommen ( %) (Abb. 5) Aufgrund des wachsenden Anteils von Risikopatienten wie älteren immungeschwächten Patienten oder Patienten mit z. B. aggressiver Chemotherapie sollte in Zukunft die Zahl von Infektionen steigen und damit auch der Verbrauch von antibakteriellen Wirkstoffen weiter zunehmen. Das führt zwangsläufig zu einem erhöhten Selektionsdruck und damit zu einer weiteren Zunahme resistenter Stämme, die sich zudem rascher ChemotherapieJournal 8. Jahrgang Heft 4/

9 verbreiten könnten. Es kann daher angenommen werden, dass in den nächsten Jahren verstärkt auch solche Erreger auftreten werden, die gegen alle auf dem Markt befindlichen Antibiotika unempfindlich sind. Es ist bekannt, dass die Resistenzentwicklung ein multifaktorielles Problem darstellt, dessen detaillierte Aspekte hier nicht im Einzelnen diskutiert werden können. Es ist aber unstrittig, dass zwischen dem Umfang des Einsatzes von Chemotherapeutika und der Resistenzhäufigkeit ein gewisser Zusammenhang besteht [2, 3, 19, 26, 31]. Ein solcher Zusammenhang erscheint plausibel, da mit steigenden Verbrauchszahlen an Chemotherapeutika ein höherer Selektionsdruck auf die Erreger ausgeübt wird. Es wurde bereits erwähnt, dass in Deutschland der Verbrauch an Antibiotika in den letzten Jahren z. T. erheblich angestiegen ist. Es ist daher zu vermuten, dass die zunehmede Zahl resistenter Stämme mit der häufigeren Anwendung von Antibiotika zusammenhängt. Ermutigend in diesem Zusammenhang ist die Beobachtung, dass Beschränkungen im Verbrauch von Antibiotika wieder zu einer Reduktion der Antibiotika-Resistenz führen können. Gute Beispiele hiefür sind die Reduktion der Penicillin-Resistenz bei S. pneumoniae in Island [19] und Reduktion der Makrolid- Resistenz bei S. pyogenes in Finnland [31]. Beide Länder verfügen über ein gut funktionierendes Überwachungssystem und Statistiken über den Einsatz bzw. Verkauf von Antibiotika. Das Vorhandensein von Überwachungssystemen und Statistiken ist von entscheidender Bedeutung, da diese wertvolle Informationen über den Zusammenhang zwischen dem Umfang des Einsatzes von Chemotherapeutika und Resistenzmustern bakterieller Krankheitserreger ergeben können. In Deutschland besteht bislang kein derartiges Überwachungs- und Berichtssystem; auch ist die Einführung solcher Systeme kurzfristig nicht zu erwarten. Das 1996 erfolgte Verbot des Avoparcin-Einsatzes als Leistungsförderer in der Tiermast zeigte ebenfalls bereits positive Auswirkungen. So ging der Nachweis von Glykopeptid-resistenten Enterokokken im Stuhl gesunder nichthospitalisierter Probanden aus Sachsen- Anhalt von 12 % im Jahr 1994 auf 3,3 % im Jahr 1997 zurück [16]. Vom 1. Januar 1999 an sind in der Europäischen Union vier weitere Antibiotika als Zusatz zum Jahrgang Heft 4/1999 Tierfutter wegen der Gefahr für die menschliche Gesundheit verboten worden. Das Verbot betrifft Bacitracin-Zink, Spiramycin, Virginiamycin und Tylosinphosphat. Neben dem Antibiotika-Verbrauch sind noch eine Vielzahl anderer Faktoren am Resistenzgeschehen beteiligt, wie die molekularen Mechanismen der Entstehung und Verbreitung von Resistenzgenen sowie die ökologischen und epidemiologischen Gegebenheiten. Im klinischen Bereich spielen die absoluten Verbrauchszahlen möglicherweise eine geringere Rolle als die Einhaltung allgemeiner Hygienemaßnahmen und infektionskontrollierender Maßnahmen zur Vermeidung der Erregerübertragung von Patient zu Patient. Wichtige chemotherapeutische Maßnahmen zur Vermeidung der Ausbreitung resistenter Bakterienstämme sind neue Strategien in der Behandlung mit etablierten Substanzen und der gezielte Einsatz neuer Wirkstoffe, insbesondere solcher, die zur Behandlung von Infektionen durch multiresistente Erreger geeignet sind. Neue Chemotherapeutika sind zwar im Einzelfall für die Therapie sinnvoll, sie können aber bei einseitigem Einsatz keine generelle Lösung, bestenfalls eine Verschiebung des Resistenzproblems bewirken. Wichtigste Maßnahme ist daher die Durchführung einer rationalen Chemotherapie, d. h. die gezielte, möglichst frühzeitige Behandlung des Patienten mit richtiger Dosierung und ausreichend langer Therapiedauer. Danksagung Die Autoren danken den Kollegen in den beteiligten Laboratorien für ihre Mitarbeit an den beiden Studien. Literatur 1. Appelbaum PC. Epidemiology and in vitro susceptibility of drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1996;15: Ballow CH, Schentag JJ. Trends in antibiotic utilization and bacterial resistance. Diagn Microbiol Infect Dis 1992;15:37S-42S. 3. Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens: an analysis and commentary on a collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996;38(Suppl A): Baquero F. Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics. J Antimicrob Chemother 1997;39(Suppl A): Borzani M, De Luca M, Varotto F. A survey of susceptibility to erythromycin amongst Streptococcus pyogenes isolates in Italy. J Antimicrob Chemother 1997;4: Brown DFJ, Couverlin P, and the European Glycopeptide Resistance Group. 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