Hodentumoren Highlights and Dark Zones

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1 Hodentumoren Highlights and Dark Zones Prof. Dr. Jörg Beyer Leitender Arzt Klinik für Onkologie Telefon Fax Mail: Hotline

2 Themen: Aktuelle Diskussionen Fokus auf die frühen Stadien I Wenig zu weit fortgeschrittene Stadien Wenig zu den Rezidivpatienten Vortrag gerne per Mail: joerg.beyer@usz.ch

3 Estimated ncidence Rates Testis Cancer ~ 3970 new cases in Germany per year (US: 7500) Rosen A, Jayram G, Drazer M, Eggener SE. Global trends in testicular cancer incidence and mortality. Eur Urol Aug;60(2): Epub 2011 May 17.

4 Testis Cancer Mortality in Europe 2012 Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C, Levi F. Trends in mortality from urologic cancers in Europe, Eur Urol Jul;60(1):1-15. Epub 2011 Apr 5. Standardized mortality rates: GER 0.31 / UK 0.19 / IT 0.24 / FR 0.27 /

5 Fall No 1: Patient 33 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie reines Seminom Durchmesser 4 cm, keine Infiltration Rete testis AFP und HCG normal LDH vor Orchiektomie 480 U/L LDH nach Orchiektomie normalisiert CT Thorax und Abdomen ohne LK Metastasen

6 Initiale Diagnostik + Palpation + Sonographie + Tumormarker AFP, HCG und LDH (keine PLAP) + CT Thorax und Abdomen +/- CT/MRT Kopf (nur bei pulmonalen Metastasen) - PET CT - Lymphographie sorgfältige Aufarbeitung des Resektates

7 Fall No 1: Patient 33 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie reines Seminom Durchmesser 4 cm, keine Infiltration Rete testis AFP und HCG normal LDH vor Orchiektomie 480 U/L LDH nach Orchiektomie normalisiert CT Thorax und Abdomen ohne LK Metastasen

8 Stadieneinteilung nach UICC Stadium III M1a = med. / cerv. Lk. oder pulmonale Met. M1b = extr. pulm. Met. Stadium II N1 = abd. Lk. < 2 cm N2 = abd. Lk. 2-5 cm N3 = abd. Lk. > 5 cm Stadium I nur im Hoden

9 Fall No 1: Patient 33 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie reines Seminom Durchmesser 4 cm, keine Infiltration Rete testis AFP und HCG normal LDH 480 U/L vor Orchiektomie CT Thorax und Abdomen ohne LK Metastasen Seminom im Stadium I Welche Therapie?

10 Eur Urol März 2008

11 Abbildung 2: Strahlenfeld Seminom im Stadium I Bestrahlung beim Seminom Stadium I Dosis 20 Gy

12 Eur Urol März 2008

13 Update ASCO 2008 AUC 7 Lancet 2005; 366:

14 Update ASCO 2008 AUC 7 cave: Unterdosierungen vermeiden Lancet 2005; 366:

15 Eur Urol März 2013

16 Surveillance ist eine Option im Seminom CS I, aber Rezidivrate etwa 15% innerhalb der ersten 2 Jahre Daten kommen vor allem aus Ländern mit gut organisierter Nachsorge an spezialisierten Zentren Publizierten Prognosefaktoren (Warde JCO 2002) nicht bestätigt - Tumorgrösse > 4 cm n.s. - Rete testis Infiltration n.s. - Alter n.s. - HCG Erhöhung n.s. Tandstad 512 Patienten (ASCO 2010) Leung 484 Patienten (ASCO 2010)

17 Eur Urol März 2013

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19 alle Patienten mit weiter fortgeschrittenen Seminomen (Stadium II und Stadium III) bekommen eine primäre Chemotherapie mit drei bis vier Zyklen PEB Alternativ 4 Zyklen PE

20 Kein Bleomycin Alter > 50 Jahre Packyears 20 years DLco < 60% des Normwertes Lungengerüsterkarnkung (z.b. COPD) Schlechte Nierenfunktion GFR < 80 ml/min

21 3 Zyklen PEB (4 Zyklen PE) im Abstand von 21 Tagen

22 Nur beim Seminom mit Resttumor nach Chemotherapie PET - CT

23 Zusammenfassung Therapie beim Seminom Ca. 80% der Patienten im lokal begrenzten Stadium I "Surveillance neuer Standard, alternativ ein Zyklus Carboplatin AUC 7. Adjuvante Strahlentherapie nur in begründeten Ausnahmen Histologie! Ca. 20% der Patienten sind im metastasierten Stadium Standard sind drei (sehr selten vier) Zyklen PEB Vorsicht mit Bleomycin (Lufu, Nierenfunktion, Alter) Keine OP von Tumorresiduen nach Chemotherapie Seltene Indikation für PET-CT

24 Fall No 2: Patient 36 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie, Mischtumor NSGCT, 80% EC. Durchmesser 4 cm, keine vaskuläre Invasion CT Thorax und Abdomen ohne Metastasen AFP U/L, HCG 10 U/L vor Orchiektomie

25 Fall No 2: Patient 36 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie, Mischtumor NSGCT, 80% EC. Durchmesser 4 cm, keine vaskuläre Invasion CT Thorax und Abdomen ohne Metastasen AFP U/L, HCG 10 U/L vor Orchiektomie AFP 560 U/L, HCG normal nach Orchiektomie

26 Fall No 2: Patient 36 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie, Mischtumor NSGCT, 80% EC. Durchmesser 4 cm, keine vaskuläre Invasion CT Thorax und Abdomen ohne Metastasen AFP U/L, HCG 10 U/L vor Orchiektomie AFP 560 U/L, HCG normal nach Orchiektomie AFP 140 U/L, HCG normal nach 14 Tagen AFP 64 U/L, HCG normal nach 21 Tagen AFP und HCG normal 35 Tage nach Orchiektomie

27 Stadieneinteilung nach UICC Stadium III M1a = med. / cerv. Lk. oder pulmonale Met. M1b = extr. pulm. Met. Stadium II N1 = abd. Lk. < 2 cm N2 = abd. Lk. 2-5 cm N3 = abd. Lk. > 5 cm Stadium I nur im Hoden

28 Fall No 2: Patient 36 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie, Mischtumor NSGCT, 80% EC. Durchmesser 4 cm, keine vaskuläre Invasion AFP U/L vor Orchiektomie, HCG 10 U/L CT Thorax und Abdomen ohne Metastasen Markernormalisierung nach Orchiektomie! Nichtseminom Stadium I Welche Therapie?

29 Eur Urol März % Rezidive 48% Rezidive

30 Slide at the courtesy of Prof. Loy, Berlin Vascular invasion - must be stated in the pathology report - needs an experienced pathologist - is helped by anti CD 31 immunohistology - must be obvious in the section

31 Fall No 2: Patient 36 Jahre Hodentumor rechts Z.n. Orchiektomie, Mischtumor NSGCT, 80% EC Durchmesser 4 cm, keine vaskuläre Invasion Markernormalisierung nach Orchiektomie CT Thorax und Abdomen ohne Metastasen Der Patient entscheidet sich für eine Surveillance bei fehlender vaskulärer Invasion. Aber: wie funktioniert Surveillance?

32 Richard Cathomas

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34 Eur Urol März % Rezidive 48% Rezidive

35 One versus Two Adjuvant BEP in NSeminoma CS I? Publications on 1x BEP Gilbert BJU Int 2006 Westermann J Urol 2008 Albers et al. JCO 2008 Patient Risk Relapse DFS OS 22 all 0 100% 100% "modified" BEP 40 all 5 n.s. n.s. "modified" BEP 174 all 2 99,4% 100% 1xBEP superior to RPLND Tandstad et al. JCO low high ,6% 96,5% n.s. n.s. 1xBEP new standard treatment in high-risk

36 Votes Managament of Stage I NSeminoma 28% Surveillance for all patients 30% Surveillance in low risk, 2x BEP in high-risk 36% Surveillance in low risk, 1x BEP in high risk

37 Votes Managament of Stage I NSeminoma 28% Surveillance for all patients 30% Surveillance in low risk, 2x BEP in high-risk 36% Surveillance in low risk, 1x BEP in high risk 6% minority: Nerve-sparing RPLND in all patients

38 Zusammenfassung Therapie beim Nichtseminom Ca. 60% der Patienten im lokal begrenzten Stadium I "Surveillance bei Niedrigrisiko ohne Gefäßinvasion, ein adjuvanter Zyklus PEB bei Hochrisiko mit Gefässinvasion Histologie!

39 alle Patienten mit fortgeschrittenen Nicht-Seminomen bekommen eine primäre Chemotherapie mit drei bis vier Zyklen PEB

40 Fall No 3: Patient 36 Jahre Freitag nach der Arbeit Luftnot Verschattung rechte Lunge, multiple Metastasen

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43 Fall No 3: Patient 36 Jahre Freitag nach der Arbeit Luftnot Verschattung rechte Lunge, multiple Metastasen Thorax CT mit V. a. Bronchialkarzinom Bronchoskopische Histologiegewinnung zeigt ein nicht kleinzelliges Karzinom

44 Fall No 3: Patient 36 Jahre Freitag nach der Arbeit Luftnot Verschattung rechte Lunge, multiple Metastasen Thorax CT mit V.a. Bronchialkarzinom Bronchoskopische Histologiegewinnung zeigt ein nicht kleinzelliges Karzinom Therapiebeginn mit Carboplatin, Gemcitabin und Bevacizumab Ansprechen auf Therapie wird im PET beurteilt

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48 Fall No 3: Patient 36 Jahre Freitag nach der Arbeit Luftnot Verschattung rechte Lunge, multiple Metastasen Thorax CT mit V.a. Bronchialkarzinom Bronchoskopische Histologiegewinnung zeigt ein nicht kleinzelliges Karzinom Therapiebeginn mit Carboplatin, Gemcitabin und Bevacizumab Ansprechen auf Therapie wird im PET beurteilt AFP ng/ml, LDH 834 U/l, HCG normal

49 Prognose für metastasierte Tumorstadien - Nichtseminom - IGCCCG Score, J Clin Oncol 1997

50 alle Patienten mit fortgeschrittenen Nicht-Seminomen bekommen eine primäre Chemotherapie mit drei bis vier Zyklen PEB

51 Fall No 3: Patient 36 Jahre Weit fortgeschritten metastasierte Hodentumoren Welche Probleme? - hohe Inzidenz ZNS Filiae - schlechter AZ, respiratorische Insuffizienz - schlechte Nierenfunktion - Tumorlyse Syndrom - Einblutung/Ruptur von Metastasen - Lungenarterienembolie - Sepis/MODS nach ersten Therapiezyklus

52 Einfluss des Zentrums auf den Therapieerfolg bei Patienten mit "poor prognosis" Hodentumoren Influence of center experience on "failure-free survival" in poor prognosis germ-cell tumor EORTC/MRC trial 5-9 Pat Pat. > 19 Pat. < 5 Pat. Collette et. al J Natl. Cancer Inst p < 0.018

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55 bei den Nichtseminomen Residualtumorresektion nicht vergessen! bei allen Nichtseminomen mit Residuen > 1 cm Kein PET!

56 Zusammenfassung Therapie beim Nichtseminom Ca. 60% der Patienten im lokal begrenzten Stadium I "Surveillance bei Niedrigrisiko ohne Gefäßinvasion, ein adjuvanter Zyklus PEB bei Hochrisiko mit Gefässinvasion Histologie! Ca. 40% der Patienten sind im metastasierten Stadium Standard sind drei bis vier Zyklen PEB je nach Prognosegruppe Resektion von Residuen nach Chemotherapie Keine Indikation für PET-CT

57 Patienten mit Rezidiv oder Progress nach drei oder vier Zyklen PEB

58 Patienten mit Rezidiv oder Progress nach drei oder vier Zyklen PEB rund 280 Patienten/Jahr in Deutschland

59 Patienten mit rezidivierten/refraktären Keimzelltumoren werden geheilt.

60 Patienten mit rezidivierten/refraktären Keimzelltumoren werden geheilt. Wirklich?

61 Survival after conventional-dose first-salvage treatment 1,0 0,9 0,8 73% 0,7 Overall survival probability 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 n=30 30 patients first-salvage treatment with 4 cycles TIP behandelt => 25 (83%) pts. alive => 4 (17%) pts. dead 0,1 0,0 Motzer et al., J Clin Oncol 18: 2413, months after initiationof salvagetreatment

62 Challenge of TIP data very small, single center, phase II trial highly positively selected patient population 50% did not receive modern type first-line treatment mixed bag of seminoma and non-seminoma many mature teratoma probably cured by surgery treated , no long-term follow-up

63 n=43

64 n=43

65 Probability n= Overall Survival All patients Number at risk Very Low Low Intermediate High Very High Years V Low Low Interm. High V High

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67 Probability n= Overall Survival All patients Number at risk Very Low Low Intermediate High Very High Years V Low Low Interm. High V High

68 Patienten mit rezidivierten/refraktären Keimzelltumoren werden geheilt. Na ja, vielleicht doch nicht!

69 Macht Hochdosischemotherapie einen Unterschied? Ja, na klar!

70 High-dose salvage First Year Regimen Patients Treatment author published used included Period Nichols 1991 Carbo, Eto Bhatia Motzer De Giorgi Einhorn Kondagunta Lorch Siegert 1994 Carbo, Eto, Ifo Lotz Margolin Pico 2007 Carbo, Eto, Cyclo Lorch Rodenhuis 1999 Carbo, Eto, Thio Rick /- Cyclo or Ifo Lotz

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73 A randomised trial comparing conventional and high dose therapy in relapsed conventional dose chemotherapy

74 Conventional dose therapy (VIP x4) v.s. high dose (VIP x3 CarboPECx1) in relapsed GCTs Progression rates are higher with CDCT Pico et al 2005

75 Conventional dose therapy (VIP x4) v.s. high dose (VIP x3 CarboPECx1) in relapsed GCTs But not enough to effect overall survival Pico et al 2005

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77 A common sense appproach? First line therapy Conventional dose BEP Second line therapy (especially in those with good risk disease) Conventional dose TIP Third line therapy High dose therapy TICE

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79 Macht Hochdosischemotherapie einen Unterschied? Ja, na klar!

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81 Patienten mit Progress oder Rezidiv nach Chemotherapie Indikation Salvagechirurgie - Progress unter Chemotherapie - Rezidiv nach Hochdosistherapie - Progress reifer Teratome - Alle Spätrezidive > 2 Jahre Ohne Risikofaktoren Konventionell dosierte Therapie Mit Risikofaktoren Hoch dosisierte Therapie Risikofaktoren - extragonadaler Primärtumor - keine CR / PRm- - frühes Rezidiv - extrapulmonale Metastasen - hohe AFP oder HCG Werte - jedes zweite und nachfolgende Rezidiv

82 Zusammenfassung Genaue Festlegung der Histologie Genaue Festlegung des Stadiums Auswahl des korrekten Therapiealgorithmus Histologie! Hohe Heilungsraten auch in den weit metastasierten Stadien Für alle "poor risk" und alle Rezidivpatientsn kontaktieren Sie den spezialisierten Onkologen!

83 Die Experten:

84 Themen: Stadien gerechte Therapie Aktuelle Diskussionen Fokus auf die frühen Stadien I Etwas zu weit fortgeschrittene Stadien Wenig zu den Rezidivpatienten Vortrag gerne per Mail joerg.beyer@usz.ch

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