Kinderwunsch nach Krebstherapie Kinderwunsch nach Krebstherapie Franz.

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1 Das Leben geht weiter Das Leben geht weiter Französisch Kinderwunsch nach Krebstherapie Kinderwunsch nach Krebstherapie Franz. Cornelia Urech-Ruh, Baden Eine rasche interdisziplinäre Beratung bei Diagnosestellung eines Malignoms ist zwingend und ermöglicht den Betroffenen «informed decision making». Die Fertilitätsprotektion darf die Prognose nicht verschlechtern. Bei benignen Erkrankungen aus dem hämatologischen, rheumatologischen und gynäkologischen Formenkreis gilt es, an die Reduktion der ovariellen Reserve zu denken. Auch bei mittlerem oder kleinem Risiko für eine Schädigung der Ovarien ist mit einer Verkürzung der fertilen Lebensphase von bis zu zehn Jahren zu rechnen. Nach gonadotoxischer Therapie im Kindesalter muss bei der jungen Frau die Fertilitätsreserve überprüft werden. Eine Kryokonservierung von Oozyten zu diesem Zeitpunkt kann eine spätere Erfüllung des Kinderwunsches ermöglichen. Eine rasche interdisziplinäre Beratung bei Diagnosestellung eines Malignoms ist zwingend und ermöglicht den Betroffenen «informed decision making». Die Fertilitätsprotektion darf die Prognose nicht verschlechtern. Bei benignen Erkrankungen aus dem hämatologischen, rheumatologischen und gynäkologischen Formenkreis gilt es, an die Reduktion der ovariellen Reserve zu denken. Auch bei mittlerem oder kleinem Risiko für eine Schädigung der Ovarien ist mit einer Verkürzung der fertilen Lebensphase von bis zu zehn Jahren zu rechnen. Nach gonadotoxischer Therapie im Kindesalter muss bei der jungen Frau die Fertilitätsreserve überprüft werden. Eine Kryokonservierung von Oozyten zu diesem Zeitpunkt kann eine spätere Erfüllung des Kinderwunsches ermöglichen. Französisch. Gemäss dem Deutschen Krebsregister erkranken in Deutschland jährlich 1800 Kinder <15 Jahren und Erwachsene im Alter von Jahren an Krebs, in der Schweiz sind es pro Jahr rund 250 Kinder. Bei einer Überlebensrate von 80% für Kinder und 50% für alle Altersgruppen sind das jährlich Tausende von Überlebenden unter 45. Nehmen wir die benignen Erkrankungen mit gonadotoxischer Therapie dazu, liegt die Gesamtzahl der Betroffenen, deren Fertilität wegen einer Erkrankung und der entsprechenden Therapie reduziert ist, weit höher. Inzwischen liegt auch die Evidenz vor, dass eine Schwangerschaft nach Krebs die Prognose nicht verschlechtert, nicht einmal bei hormonabhängigen Tumoren wie dem Mammakarzinom. Fertilitätsprotektion ist daher kein exotisches Thema, sondern betrifft Onkologen, Gynäkologen und Hausärzte [1]. Im Vordergrund steht die zeitnahe interdisziplinäre Beratung zusammen mit Reproduktionsmedizinern, um den Betroffenen auch in einer lebensbedrohlichen Ausnahmesituation ein «informed decision making» zu ermöglichen. Aus Platzgründen beschränke mich in dieser Arbeit auf die Fertilitätsprotektion bei Frauen. Schädigung der ovariellen Reserve Chirurgie, Chemo- und Radiotherapie sind die Pfeiler der Krebstherapie. Die direkte Schädigung durch den Tumor selbst oder durch chirurgische Massnahmen betrifft Malignome im kleinen Becken, also Kolon-, Ovarial-, Uterus- und Zervixkarzinom. Der gonadotoxische Effekt einer Chemotherapie ist abhängig von Substanz, Dosis und Therapiedauer sowie dem Alter der Patientin und der ovariellen Tab. 1: Toxizitätsrisko verschiedener Krebstherapien für die ovarielle Reserve Radiotherapie im Becken: Alkylantien: Platinanaloga: Taxane: Alkaloide: Anthrazykline: Antimetaboliten: nach [2] 2

2 InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015; Vol. 3, Nr. 12 FORTBILDUNG Reserve (Tab. 1) [2]. Mit einem erhöhten Abort- oder Fehlbildungsrisiko ist in den ersten sechs Monaten nach Abschluss der Chemotherapie zu rechnen. Im Gegensatz zur Chemotherapie betrifft die Radio therapie Ovarien und Uterus [3]. 90% der Patientinnen nach Ganzkörperbestrahlung vor Stammzelltransplantation haben eine Ovaria lin suffizienz, nach direkter Bestrahlung des kleinen Beckens sind es fast 100%. Folgeschäden einer Radiotherapie im Kindesalter am Uterus sind die Fibrosierung des Myometriums und Atrophie des Endometriums mit erhöhtem Risiko für Aborte und Frühgeburtlichkeit. Die Transposition der Ovarien ausserhalb des Bestrahlungsfelds ist nicht unproblematisch. Welche Methode der Fertilitätserhaltung angeboten werden kann, hängt von der onkologischen Diagnose und vom Zeitfenster bis zum geplanten Therapiebeginn ab (Tab. 2). Durch die Vitrifikationstechnik von Oozyten haben sich die Erfolgschancen entscheidend verbessert. Parallel dazu hat Kryokonservierung von Ovargewebe mit Retransplantation das experimentelle Stadium verlassen. Für beide Optionen ist zu bedenken, dass Tumorpatientinnen oft ein höheres Risiko für Thromboembolien, Blutungen oder Infektionen haben. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen. Kryokonservierung von Oozyten oder Zygoten Die Kryokonservierung von Zygoten und Embryonen ist seit Jahren etabliert. Dank der Vitrifikationstechnik überleben inzwischen auch über 90% der Eizellen. Da die Zeit meist drängt, sind Stimulationsprotokolle entwickelt worden, die unabhängig vom Menstruationsbeginn starten mit einem Delay von 2 3 Wochen für die Chemotherapie (Abb. 1). Möglich sind auch zweifache Stimulationen, beginnend in Follikelund Lutealphase. Damit können in vier Wochen doppelt so viele Eizellen gewonnen werden. Dies ist von Bedeutung, da bei Patientinnen unter 36 Jahren ca Eizellen für die spätere Geburt eines Kindes benötigt werden, bei Patientinnen im Alter von mehr als das Doppelte [4]. Die Kombination mit Letrozol senkt den Östrogenspiegel, was wichtig ist für hormonabhängige Tumore und zur Vermeidung eines Überstimulationssyndroms [5]. Prinzipiell rate ich auch in einer Paarbeziehung eher zur Kryokonser- Tab. 2: Optionen der Fertilitätsprotektion bei der Frau Vor Menarche: Kryokonservierung von Ovargewebe Nach Menarche: Kryokonservierung von Oozyten oder Zygoten Kryokonservierung von Ovargewebe GnRh-Analoge Kombination verschiedener Methoden Abb. 1: Stimulationsprotokolle für die Gewinnung von Eizellen A B C D E Conventional Start GnRH agonist Late Follicular Phase Start Luteal Phase Start Tab. 3: Bedingungen für die Kryokonservierung Ovar Alter <37 Jahre (Ausnahmen aus psychologischen Adäquate ovarielle Reserve (Antimüllerhormon und Kryokonservierung von Eizellen nicht möglich (Zeit- Kein Risiko für Ovarmetastasierung Realistische Chance, fünf Jahre zu überleben Präpubertäre Mädchen Spontaneous LH surge hcg or GnRH agonist hcg or GnRH agonist Physisch und psychisch genug gesund für operativen Eingriff Informed Consent von Erwachsenen und Eltern, Informed Assent von Minderjährigen Quelle: [4] 3

3 vierung von Oozyten statt Zygoten, damit die Frau die reproduktive Autonomie behält. Kryokonservierung von Ovargewebe Bereits 2004 publizierte Donnez eine Geburt nach orthotoper Transplantation von Ovargewebe [6]. Inzwischen hat die Methode das experimentelle Stadium verlassen. Laparoskopisch wird knapp die Hälfte eines Ovars entfernt und kryokonserviert. In einer retrospektiven Analyse des FertiPROTEKT-Netzwerks wurden 21 Schwangerschaften nach 95 Transplanta tionen ins Restovar oder in eine peritoneale Tasche im kleinen Becken erfasst [7]. Für die Kryokonservierung von Ovargewebe müssen eine Reihe von Bedingungen erfüllt sein (Tab. 3). GnRh-Analoga als adjuvant fertiprotektive Therapie Die Entwicklung von ovoprotektiven Medikamenten ist ein vordringliches Ziel, um Patientinnen die natürliche Fertilität nach einer zytotoxischen Therapie erhalten zu können. Verschiedene Substanzen sind in Evaluation, bisher haben sich nur GnRh-Analoga etabliert. Als Schutzmechanismen werden die Suppression der Gonadotropine auf präpubertäre Level und eine verminderte utero-ovarielle Perfusion postuliert. Eine grosse, prospektiv randomisierte Studie zeigte, dass das Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz um 50% gesenkt werden kann [8]. Bedenken, dass die Therapie mit GnRh-Analoga die Wirkung der Chemotherapie herabsetzen könnte, wurden ausgeräumt. Die Therapie kann somit grosszügig empfohlen werden, auch in Kombination mit anderen Methoden. Fertilitätsprotektion vor der Menarche Heute überleben in der Schweiz mehr als 80% aller Kinder, die an Krebs erkranken. Zwei von drei leiden unter Spätfolgen, unter anderem an Sterilität. Natürlich ist der Gedanke an den späteren Kinderwunsch eines zehnjährigen Mädchens zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose weit weg; es geht ums Überleben. Gerade deshalb ist die interdisziplinäre Beratung der Eltern und soweit möglich der betroffenen Kinder unabdingbar, damit keine wichtige Entscheidung für «das Leben danach» verpasst wird. Euphorisch wurde kürzlich die erste erfolgreiche Retransplantation nach Ovarfreezing im Kindesalter publiziert [9]. Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist bei Mädchen und ganz jungen Frauen denn auch die einzige Möglichkeit der Fertilitätsprotektion, verbunden mit einem operativen Eingriff mit seltenen Komplikationen wie Infekten und Blutungen. Nur 8% der krebskranken Mädchen haben ein hohes Risiko für eine posttherapeutische Ovarialinsuffizienz und profitieren damit von einer Kryokonservierung von Ovargewebe. Aber auch bei niedrigem oder mittlerem Risiko ist mit einer bis zu zehn Jahren verkürzten fertilen Periode zu rechnen. Dies ist umso wichtiger, weil das Kinderbekommen immer häufiger ins 4. Dezennium verschoben wird. Das Durchschnittsalter der Frau bei Geburt des ersten Kindes liegt in der Schweiz bei 31 Jahren, Tendenz steigend. Als Konsequenz davon müssen alle überlebenden Mädchen im jungen Erwachsenenalter bezüglich ihrer ovariellen Reserve beraten werden. Bestimmt werden das Antimüllerhormon und die Anzahl antraler Follikel. Dies ist auch unter oraler Kontrazeption möglich, die Werte liegen dann ca. 20% tiefer. Ein normaler Spontanzyklus sagt wenig aus über eine verkürzte fertile Lebensphase. Die Kryokonservierung von Eizellen anfangs 20 könnte der jungen Frau dann die Option offen lassen, den Kinderwunsch auf den gewünschten Zeitpunkt nach Ausbildung oder Studium zu verschieben. Fertilitätsprotektion bei nicht onkologischen Patientinnen Bei onkologischen Patientinnen hat sich die Fertilitätsprotektion inzwischen etabliert. Anders sieht es bei benignen Erkrankungen aus, die mit gonadotoxischen Substanzen therapiert werden (Tab. 4). Wichtig auch zu wissen, dass Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes per se mit einer reduzierten ovariellen Reserve einhergehen können [10]. Im Gegensatz zur Akutsituation bei Diagnose eines Malignoms bleibt bei diesen Patientinnen meist genügend Zeit für eine differenzierte Beratung und die Kryokonservierung einer genügenden Anzahl von Oozyten oder Zygoten vor Therapiebeginn. Was bringt die Zukunft? Themen wie die organerhaltende Chirurgie bei epithelialen Ovarialkarzinomen im Frühstadium, serösen Borderline-Tumoren des Ovars oder ovariellen Stammzelltumoren, die Therapie mit lokalem und systemischem Progestin im Frühstadium des Endometriumkarzinoms oder gar die Uterustransplantation nach Zervixkarzinom sind in Diskussion und in Einzelfällen bereits erprobt. Die In-vitro-Maturation (IVM) Tab. 4: Fertilitätsprotektion bei benignen Erkrankungen Knochenmarkstransplantationen Sichelzellanämie Thalassaemia major Aplastische Anämie Autoimmunerkrankungen ohne Ansprechen auf immunosuppressive Therapie Autoimmunerkrankungen, die zytotoxisch therapiert werden müssen Systemischer Lupus erythematodes Rheumatoide Arthritis Morbus Behçet Morbus Wegener Multiple Sklerose Ovarpathologie Endometriose Stadium III-IV Status nach Ovarektomie (z.b. Borderline-Tumor, Endokrine oder genetische Pathologie Turner-Mosaike 4

4 InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015; Vol. 3, Nr. 12 FORTBILDUNG Tab. 5: Beratung: Checkliste des Kinderwunschzentrums Baden Dringlichkeit des Kinderwunsches Partnerschaft, familiäre Situation, soziales Umfeld Anamnese: gynäkologisch und allgemein Antikonzeption Optionen der Fertilitätserhaltung individuell Erfolgschancen, abhängig von Methode und ovarieller Reserve (Alter, Antimüllerhormon, Anzahl antraler Risikoabschätzung, abhängig von Methode (hormonelle Stimulation, Follikelpunktion, laparoskopische Risiko Tumorbefall Ovar Kombination operativer Eingriffe (Tumorchirurgie, Alternativen: Adoption, Eizellspende Psychologische Unterstützung Angebot Informationsmaterial, FertiOnko-Studie von unreifen Gameten ist noch experimentell [11]. Es bleiben zurzeit sehr viele Fragen offen, die durch Studien geklärt werden müssen, um der Patientin einen adäquaten und sicheren Approach bieten zu können. Juristische Aspekte der Fertilitätsprotektion Das Bundesgesetz über die medizinisch assistierte Fortpflanzung erlaubt ausdrücklich eine zeitlich unbeschränkte Lagerung von Keimzellen bei gonadotoxischer Therapie. Bei Malignomen werden die meisten Betroffenen über fertilitätserhaltende Methoden informiert, bei benignen Prozessen vor zytotoxischer Therapie eher selten. Gewonnene Haftpflichtprozesse bei unterlassener (oder nicht dokumentierter) Beratung bezüglich Kryokonservierung von Spermien sind bereits bekannt. Kosten für die Fertilitätsprotektion werden von den Kassen leider nicht übernommen. Das Beratungsgepräch Eine rasche interdisziplinäre Evaluation zwischen Onkologen und Fertilitätsspezialisten ermöglicht eine differenzierte Beratung der Betroffenen [12]. Es geht dabei um Fragen wie Tumortyp und Stadium, geplante Therapie mit Zeitfenster vor Beginn, Risiko für Infertilität nach der onkologischen Therapie, Allgemeinzustand der Patientin, aber auch psychische Belastbarkeit, familiäre Situation und soziales Umfeld. Die reproduktionsmedizinische Therapie darf in keinem Fall die Prognose der Patientin gefährden. Das Gespräch mit der Patientin, evtl. zusammen mit Partner oder Eltern, führen wir nach einer Checkliste (Tab. 5). Die klinische Untersuchung umfasst die Sonographie von Uterus und Ovarien (Pathologie im kleinen Becken, Uterus- und Ovargrösse sowie Anzahl antraler Follikel). Das Antimüllerhormon gilt aktuell als prognostisch wichtigster Parameter bezüglich ovarieller Reserve. Schwerpunkte des Beratungsgesprächs sind nebst den technischen Details einer möglichen Therapie auch die emotionalen Aspekte [12]. Die Patientin und das ganze Umfeld stehen unter dem Schock einer bedrohlichen Diagnose. Begriffe wie Lebensgefahr, Todesangst, Verlust, Schmerz, Leiden, Trauer und Wut stehen im Raum. Mit dem Gespräch über die Fertilitätserhaltung, den späteren Kinderwunsch, können wir einen Kontrapunkt setzen. Wir wollen Raum geben für Hoffnung, Freude und Lebenssinn, für Gedanken an ein Leben nach dem Krebs. Dr. med. Cornelia Urech-Ruh FMH Gynäkologie und Geburtshilfe, spez. Reproduktionsmedizin und gynäkologische Endokrinologie Ärztliche Leitung Kinderwunschzentrum Baden Mellingerstrasse Baden-Dättwil Literatur: 1. von Wolff M, et al.: Fertility-preservation counselling and treatment for medical reasons: data from a multinational network of over 5000 women. Reprod Biomed Online Meirow D, et al.: Toxicity of chemotherapy and radiation on female reprod. Clin Obstet Gynecol 2010; 53: Mahajan N: Fertility preservation in female cancer 4. Cakmak H, et al.: Effective method for emergency fertility preservation: random-start controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2013; 100: Rodriguez-Wallberg KA, et al.: Fertility preservation and pregnancy in women with and without BRCA mutationpositive breast cancer. The Oncologist 2012; 17: Donnez J, et al.: Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 364: of ovarian tissue after cytotoxic treatment in a fertility network tissue activity, pregnancy and delivery rates. Ferti- 8. Moore HC, et al.: Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant Chemotherapy. N Eng J Med 2015; 372: Demeestere I, et al.: Live birth after autograft of ovarian tissue cryopreserved during childhood. Hum Reprod 2015; 9: Oktem O, et al.: Ovarian function and reproductive outcomes of female patients with systemic lupus erythematodes and the strategies to preserve their fertility. Obstet 11. Tomea F, et al.: Special issues in fertility preservation for gynecologic malignancies. Crit Rev Oncol/Hematol

5 12. Baysal Ö, et al.: Decision-making in female fertility preservation is balancing the expected burden of fertility preservation treatment and the wish to conceive. Hum Reprod 2015; 7: